專利名稱：雜芳基化合物和其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
背景技術(shù)：
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是脂質(zhì)激酶家族，其使肌醇環(huán)3'位置的磷脂酰肌醇磷酸化。PI3K包含數(shù)個類別的基因，包括IA類、IB類、II類和III類，并且這些類別中的一些類別含有數(shù)個同工型(綜述于恩格爾曼(Engelman)等人，自然綜述遺傳學(xué)(Nature ReviewGenetics) 7:606-619(2006)中)。PI3K充當(dāng)雜二聚體，其包含催化域和調(diào)節(jié)域，由此增加了這一家族的復(fù)雜性。PI3K家族與稱為磷脂酰肌醇3-激酶樣激酶(PIKK)的脂質(zhì)和絲氨酸/蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶的較大群組結(jié)構(gòu)上相關(guān)，后者還包括DNA-PK、ATM、ATR、mTOR、TRRAP和SMGl。PI3K在經(jīng)受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的各種促有絲分裂信號的下游被活化，并且隨后刺激多種生物結(jié)果；包括增加細(xì)胞存活率、細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞生長、細(xì)胞代謝、細(xì)胞遷移和血管新生(綜述于坎特利(Cantley)，科學(xué)(Science) 296:1655-57 (2002)；軒尼詩(Hennessy)等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)(Nature Reviews Drug Discovery)4:988-1004(2005);恩格爾曼等人，自然綜述遺傳學(xué)7:606-619 (2006)中)。因此，PI3K過度活化與許多過度增殖性、炎性或心血管病癥(包括癌癥、炎癥和心血管疾病)相關(guān)。有許多基因畸變會引起構(gòu)成性PI3K信號傳導(dǎo)；包括以下各者的活化性突變:PI3K本身(軒尼詩等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)4:988-1004(2005);綜述于巴德(Bader)等人，自然綜述癌癥(Nature Reviews Cancer) 5:921-9 (2005)中)、RAS (綜述于道恩沃德(Downward)自然綜述癌癥3:11-22(2003)中)和上游受體酪氨酸激酶(綜述于茲維克(Zwick)等人，分子醫(yī)學(xué)趨勢(Trends in Molecular Medicine) 8:17-23 (2002)中)，以及腫瘤抑制因子PTEN的失活突變(綜述于卡利(Cully)等人，自然綜述癌癥6 =184-92(2006)中)。這些基因類別中每一種的突變已被證明會致癌并且常見于多種癌癥中。本發(fā)明中所界定的分子抑制PI3K的活性，并且因此可用于治療增殖性、炎性或心血管病癥。PI3K通路突變與本發(fā)明中所界定的分子可能具有治療益處的增殖性病癥有關(guān)的病例包括來自不同譜系的良性和惡性腫瘤和癌癥，包括(但不限于)來源于以下的良性和惡性腫瘤和癌癥:結(jié)腸(塞繆爾斯(Samuels)等人，科學(xué)304:554(2004);綜述于卡拉卡什(Karakas)等人，英國癌癥雜志(British Journal of Cancer) 94:455-59 (2006)中)、肝(綜述于卡拉卡什等人，英國癌癥雜志94 =455-59(2006)中)、腸道(綜述于軒尼詩等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)4:988-1004(2005)中)、胃(塞繆爾斯等人，科學(xué)304:554 (2004);綜述于卡拉卡什等人，英國癌癥雜志94:455-59(2006)中)、食道(菲利普斯(Phillips)等人，國際癌癥雜志(International Journal of Cancer) 118:2644-6 (2006));胰臟(綜述于道恩沃德自然綜述癌癥3 =11-22(2003)中)；皮膚(綜述于軒尼詩等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)4:988-1004(2005)中)、前列腺(綜述于軒尼詩等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)4 =988-1004(2005)中)、肺(塞繆爾斯等人，科學(xué)304 =554 (2004);綜述于卡拉卡什等人，英國癌癥雜志94:455-59(2006)中)、乳房(塞繆爾斯等人，科學(xué)304:554(2004);伊薩科夫(Isakoff)等人，癌癥研究(Can Res)65:10992-1000(2005);綜述于卡拉卡什等人，英國癌癥雜志94:455-59(2006)中)、子宮內(nèi)膜(歐達(dá)(Oda)等人，癌癥研究65 =10669-73(2005);綜述于軒尼詩等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)4:988-1004(2005)中)、子宮頸(綜述于軒尼詩等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)4:988-1004(2005)中);卵巢(沙耶斯提(Shayesteh)等人，自然遺傳學(xué)(NatureGenetics) 21:99-102(1999);綜述于卡拉卡什等人，英國癌癥雜志94:455-59 (2006)中)、辜丸(莫爾(Moul)等人，基因染色體癌癥(Genes Chromosomes Cancer) 5:109-18 (1992)；迪維佐(Di Vizio)等人，致癌基因(0ncogene)24:1882-94(2005))、血液細(xì)胞(綜述于卡拉卡什等人，英國癌癥雜志94:455-59(2006);軒尼詩等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)4:988-1004(2005)中)、胰臟(綜述于道恩沃德自然綜述癌癥3:11-22 (2003)中)、甲狀腺(綜述于道恩沃德自然綜述癌癥3:11-22(2003)中；綜述于軒尼詩等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)4:988-1004(2005)中)；腦(塞繆爾斯等人，科學(xué)304:554 (2004);綜述于卡拉卡什等人，英國癌癥雜志94:455-59(2006)中)、膀胱(洛佩斯-諾爾斯(Lopez-Knowles)等人，癌癥研究(Cancer Research)66:7401-7404(2006);軒尼詩等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)4:988-1004(2005));腎(綜述于道恩沃德自然綜述癌癥3 =11-22(2003)中)和頭頸部(綜述于恩格爾曼等人，自然綜述遺傳學(xué)7 =606-619(2006)中)。本發(fā)明中所界定的分子可能具有治療益處的伴有異常PI3K通路信號傳導(dǎo)的病癥的其它類別包括炎性和心血管疾病，包括(但不限于)變態(tài)反應(yīng)/過敏反應(yīng)(綜述于隆美爾(Rommel)等人，自然綜述免疫學(xué)(Nature Reviews Immunology) 7:191-201 (2007)中)、急性和慢性炎癥(綜述于拉克爾(Ruckle)等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)5:903-12(2006)中；綜述于隆美爾等人，自然綜述免疫學(xué)7 =191-201 (2007)中)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(綜述于隆美爾等人，自然綜述免 疫學(xué)7:191-201(2007)中)；自體免疫病癥(綜述于拉克爾等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)5:903-12 (2006)中)、血栓形成(杰克森(Jackson)等人，自然醫(yī)學(xué)(NatureMedicine) 11 =507-14(2005);綜述于拉克爾等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)5:903-12 (2006)中)、高血壓(綜述于拉克爾等人，自然綜述藥物發(fā)現(xiàn)5:903-12(2006)中)、心肥大(綜述于普勞德(Proud)等人，心血管研究(Cardiovascular Research)63:403-13 (2004)中)和心力衰竭(綜述于莫卡努(Mocanu)等人,英國藥理學(xué)雜志(British Journal ofPharmacology)150:833-8(2007)中)。空泡分選蛋白34(VPS34)是唯一的III類PI3K家族成員。VPS34在包括空泡、內(nèi)涵體、多囊體、溶酶體和自噬體在內(nèi)的多種細(xì)胞內(nèi)囊泡的形成和轉(zhuǎn)運中起作用(綜述于巴克爾(Backer)生物化學(xué)雜志(Biochem J) 2008 ;嚴(yán)(Yan)和巴克爾生物化學(xué)雜志2007中)。VPS34通過使形成PtdIns3P的PtdIns磷酸化來進(jìn)行這些活動，從而引起促進(jìn)囊泡形成、伸長和移動的多種含有FYVE和PX域的效應(yīng)蛋白的募集和定位。在細(xì)胞層面上，VPS34的抑制導(dǎo)致蛋白質(zhì)分選和自噬存在缺陷。從廣義上界定，自噬是一種受調(diào)控過程，細(xì)胞借此通過將被靶向用于降解的亞細(xì)胞組分封閉在雙膜囊泡中而使所述亞細(xì)胞組分異化，所述雙膜囊泡然后與溶酶體融合。自曬已被最佳地表征為在營養(yǎng)物缺乏的時候發(fā)生，但也在正常細(xì)胞和組織穩(wěn)態(tài)和功能(包括多種組織類型的發(fā)育、免疫反應(yīng)、神經(jīng)元聚集體的清除和腫瘤抑制)中起作用。除了在囊泡形成和移動中起作用之外，VPS34還參與數(shù)種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(綜述于巴克爾生物化學(xué)雜志2008)。鑒于VPS34在包括自噬的許多關(guān)鍵細(xì)胞過程中起重要作用，VPS34的抑制劑可在許多疾病中具有治療應(yīng)用，所述疾病包括(但不限于)癌癥、肌肉病癥、神經(jīng)退行性疾病、炎性疾病、傳染病和其它與年齡有關(guān)的疾病(綜述于新谷(Shintani)和克林斯基(Klionshy)科學(xué)2004 ;康多(Kondo)等人自然綜述癌癥(Nat Rev Cancer) 2005 ；德爾加多(Delgato)等人免疫學(xué)研究(Immunol Rev) 2009中)。顯然，提供具有良好治療性質(zhì)，尤其用于治療增殖性、炎性或心血管病癥的新穎PI3K抑制劑將有益處。

發(fā)明內(nèi)容
1.本發(fā)明化合物的一般描述:本發(fā)明提供了作為PI3K抑制劑并且因此適用于治療增殖性、炎性或心血管病癥的化合物。本發(fā)明化合物由式1-A或1-B表示:
權(quán)利要求
1.一種式1-A或1-B化合物，
2.—種式I1-A或I1-B化合物，°
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中HY是選自:
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中HY是選自:
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中G1為N。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中G1為CR1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中A環(huán)為苯基；R2每次出現(xiàn)時獨立地為鹵素、C1^3 烷基、-CN、C1^3 鹵烷基、-OCV3 烷基、-OCu 鹵烷基、-NHC(O)Ch 烷基、-NHC(O)NHCh 烷基、-NHS (O) 2(V3 烷基或-C (O) H ;且 η 為 O 到 3。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中A環(huán)為苯基，R2為鹵素且η為I或2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R12為0Η。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式IV:
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中G2為S。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中HY是選自:
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中HY是選自:.N.,N.,O,
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中G1為N。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中G1為CR1。
16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R2每次出現(xiàn)時獨立地為鹵素、Cu烷基、-CN、C1^3 鹵烷基、-OCV3 烷基、-OC1I 鹵烷基、-NHC(O)C1I 烷基、-NHC(O)NHC1I 烷基、-NHS(O)2CV3烷基或-C(O)H ;且11為O到3。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中R2為鹵素且η為I或2。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式V:
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中G2為S。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中HY是選自:
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中HY是選自:
22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中G1為N。
23.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中G1為CR1。
24.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中A環(huán)為苯基；R2每次出現(xiàn)時獨立地為鹵素、C1^3 烷基、-CN、C1^3 鹵烷基、-OCV3 烷基、-OCu 鹵烷基、-NHC(O)Ch 烷基、-NHC(O)NHCh 烷基、-NHS (O) 2(V3 烷基或-C (O) H ;且 η 為 O 到 3。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物,其中A環(huán)為苯基，R2為鹵素且η為I或2。
26.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R12為0Η。
27.一種式V1-A或V1-B化合物，
28.一種式VI1-A或VI1-B化合物，
29.根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的化合物，其中HY是選自:
30.根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的化合物，其中HY是選自:
31.根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的化合物，其中G1為N。
32.根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的化合物，其中G1為CR1。
33.根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的化合物，其中A環(huán)為苯基；R2每次出現(xiàn)時獨立地為鹵素、CV3 烷基、-CN、CV3 鹵烷基、-OCV3 烷基、-OCp3 鹵烷基、-NHC(O)Cp3 烷基、-NHC(O)NHCV3烷基、-NHS (O) 2(V3烷基或-C (O) H ;且η為O到3。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中A環(huán)為苯基，R2為鹵素且η為I或2。
35.根據(jù)權(quán)利要求27或28所述的化合物，其中R12為0Η。
36.根據(jù)權(quán)利要求1或27所述的化合物，其中所述化合物是選自表I中所列的化合物。
37.一種具有結(jié)構(gòu)VII1-A或VII1-B的化合物，
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中G1為CR1或N，且G2為S。
39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中G1為CR1或N，且G2為Se。
40.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中G1為CR1或N，且G2為O。
41.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中G1為CR1或N，且G2為NR3。
42.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中G1為CR1且G2為S。
43.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中G1為N且G2為S。
44.根據(jù)權(quán)利要求37到43中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中當(dāng)G1為CR1時，R1為氫、CN、任選被取代的Cu脂肪族基或C3_6脂環(huán)族基或任選被取代的炔烴。
45.根據(jù)權(quán)利要求37到43中任一權(quán)利要求所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)VII1-A。
46.根據(jù)權(quán)利要求37到43中任一權(quán)利要求所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)VII1-A-1或VII1-B-1`
47.根據(jù)權(quán)利要求37到43中任一權(quán)利要求所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)VII1-A-1i或
48.根據(jù)權(quán)利要求37到43中任一權(quán)利要求所述的化合物，其具有結(jié)構(gòu)VII1-A-1ii或VII1-B-1ii
49.根據(jù)權(quán)利要求37到48中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中HY是選自:
50.根據(jù)權(quán)利要求37到48中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中HY是選自:
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其中HY是選自任選被取代的N-嗎啉基(morpholino) (iv)或二氫卩比喃(X)。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，其中HY是選自任選被取代的N-嗎啉基(iv)。
53.根據(jù)權(quán)利要求37到48中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中A環(huán)為任選被取代的苯基、萘基、喹啉、異喹啉或苯并咪唑環(huán)。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中A環(huán)任選地經(jīng)R2取代且R2每次出現(xiàn)時獨立地為鹵素、C^3烷基、-CN、C1^3鹵烷基、-OC^烷基、-OCV3鹵烷基、-NHC (O) C1^3烷基、-NHC (O)NHCV3 烷基、-NHS (O)2(V3 烷基或-C(O)H ;且 η 為 O 到 3。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物，其中A環(huán)為苯基；R2每次出現(xiàn)時獨立地為鹵素、C1^3 烷基、-CN、C1^3 鹵烷基、-OCV3 烷基、-OCu 鹵烷基、-NHC(O)Ch 烷基、-NHC(O)NHCh 烷基、-NHS (O) 2(V3 烷基或-C (O) H ;且 η 為 O 到 3。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中A環(huán)為苯基，R2為鹵素且η為I或2。
57.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中R4a為任選被取代的脂肪族基。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中所述任選被取代的脂肪族基為-(C (R4d) 2) yR'其中R4d為氫或任選被取代的Cu脂肪族基,R4e為氫、任選被取代的5元雜芳基、COOR4f或CONR4f，其中R4f為氫或任選被取代的Cu脂肪族基。
59.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中R5每次出現(xiàn)時獨立地為氫、鹵基或選自以下的任選被取代的基團(tuán) Α_6 脂肪族基、-C (O) N(R15b) 2、-C (O) OR15b,-CH2N(R15b)2,-CH2OR15b,-CH2SR15e、3-10元脂環(huán)族基、6-10元芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-10元雜芳基。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的化合物，其中R15b為任選被取代的脂肪族基且所述任選被取代的脂肪族基任選地進(jìn)一步被以下取代:輕基、C^6燒氧基、氣基或Cu _■燒基氣基。
61.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1、2、10、18、27、28、29或37中任一權(quán)利要求所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載劑。
62.一種治療患者的增殖性病癥的方法，所述方法包含向所述患者投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、2、10、18、27、28、29或37所述的化合物。
63.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述增殖性病癥為乳癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、肺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、子宮頸癌、胰臟癌、食道癌、前列腺癌、腦癌或卵巢癌。
64.一種治療患者的炎性或心血管病癥的方法，所述方法包含向所述患者投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、2、10、18、27、28、29或37中任一權(quán)利要求所述的化合物。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述炎性或心血管病癥是選自變態(tài)反應(yīng)/過敏反應(yīng)、急性和慢性炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自體免疫性病癥、血栓形成、高血壓、心肥大和心力衰竭。
66.一種抑制患者的PI3K或mTor活性的方法，所述方法包含投與包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、2、10、18、27、28、29或37中任一權(quán)利要求所述的化合物的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式I-A或I-B化合物，其中HY、G1、G2、R2、R12、W1、W2、n和A環(huán)是如說明書中所述。所述化合物是PI3K和/或mTor的抑制劑，并且因此適用于治療增殖性、炎性或心血管病癥。
文檔編號A61K31/35GK103237450SQ201180058634
公開日2013年8月7日 申請日期2011年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月13日
發(fā)明者布萊恩·S·佛茲, 廣瀨雅朗, 李洪明, 托德·B·希爾司, 石展, 利奧·R·高崗, 斯捷潘·維斯科奇爾, 徐天林 申請人:米倫紐姆醫(yī)藥公司