用于治療耐多種藥物的瘧疾的組合物和方法
【專(zhuān)利摘要】提供了一種用于治療個(gè)體的瘧疾感染的方法，具體是瘧原蟲(chóng)的耐藥性物種，該方法包括向需要如此治療的該個(gè)體給予一種組合物，該組合物包括一種提取物，該提取物包含一個(gè)有效量的一種或多種抗瘧疾的二萜或三萜化合物。為了從容易獲得的商品中以一種廉價(jià)的方式治療和預(yù)防瘧疾的目的，包含抗瘧疾化合物的有力的并且有效的提取物可以衍生自羅漢果和甜菊葉（包括其組合）。在一個(gè)實(shí)施例中，該組合物以一種固體的或液體的可攝取形式口服給予。
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于治療耐多種藥物的瘧疾的組合物和方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]描述了一種用于治療個(gè)體的瘧疾感染的方法。具體地，披露了一種用于治療一個(gè)被瘧原蟲(chóng)的耐瘧疾藥物的物種感染的個(gè)體的方法，該方法包括向需要如此治療的個(gè)體給予一種組合物，該組合物包含一種或多種二萜或三萜化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)衍生自羅漢果(Siraitia grosvenorii, Luo Han Guo)的果實(shí)和舌甘菊(Stevia, Stevia rebaudiana)的葉子(包括其組合)的有力的并且有效的化合物包含有效量的二萜或三萜化合物，并且對(duì)這些進(jìn)行了描述。在一個(gè)實(shí)施例中，發(fā)明組合物以一種固體或液體的可攝取形式口服給予。背景[0002]瘧疾是一種毀滅性傳染病，并且在全世界每年出現(xiàn)3.5-5億病例。作為亞洲、非洲、中東、以及中美洲和南美洲的主要衛(wèi)生問(wèn)題，約41%的世界人口生活在瘧疾傳播地區(qū)。并且仍更加悲慘的，是在發(fā)展中國(guó)家，瘧疾導(dǎo)致全部?jī)和劳龅?1%。例如，世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)道在2008年，瘧疾導(dǎo)致近一百萬(wàn)的死亡，其中大多數(shù)是非洲兒童。在非洲，每45秒鐘就有一個(gè)兒童死于瘧疾，并且該疾病占全部?jī)和谒劳龅?0%。
[0003]抗瘧疾治療(主要是藥物療法)是已知的。作為治療劑，奎寧(或奎寧類(lèi))是熟知的，例如氯喹、甲氟喹。也已經(jīng)開(kāi)發(fā)了其他的藥物組合。目前最好的可獲得治療(特別是針對(duì)惡性痕原蟲(chóng)(P.falciparum)痕疾)是以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療(“ACT”)。青蒿素衍生自一種植物青蒿(Artemisia annua),屬于菊科。
[0004]不幸地，在對(duì)抗瘧疾的斗爭(zhēng)中出現(xiàn)了兩個(gè)基本問(wèn)題，即耐藥性以及藥物和醫(yī)學(xué)治療的高成本。對(duì)于避免瘧原蟲(chóng)的耐藥性的發(fā)展并且大幅度降低與治療瘧疾相關(guān)聯(lián)的成本的替代療法存在迫切需要。提供以不同形式可給予的容易獲得的、容易進(jìn)入的抗瘧疾組合物對(duì)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)⑹且粋€(gè)貢獻(xiàn)。
[0005]根據(jù)WHO數(shù)據(jù)，如氯喹和磺胺多辛(sulfacoxine)-乙胺嘧唳(SP)以前已經(jīng)發(fā)生過(guò)的，如果對(duì)青蒿素的耐受性發(fā)展并且蔓延到其他大的地理區(qū)域，那么公共衛(wèi)生后果會(huì)是可怕的，因?yàn)榭赡茉诓痪玫膶?lái)將沒(méi)有可獲得的替代抗瘧疾藥品。
[0006]此外，假設(shè)同樣濃度的來(lái)自羅漢果的提取物(包含本發(fā)明的組合物)和青蒿素衍生物一樣有效，那么羅漢提取物的成本將僅是每次用于治愈瘧疾的青蒿素治療的成本的一部分。以甜菊葉為基礎(chǔ)的提取物可以同樣這么說(shuō)。即使抗瘧疾治療需要實(shí)質(zhì)上更大量的衍生自羅漢和/或甜菊的活性成分，與目前推向市場(chǎng)的療法相比，成本節(jié)約也將是巨大的。
[0007]某些二萜或三萜糖苷作為甜味劑是已知的，但是還沒(méi)有使用此類(lèi)化合物用于治療人類(lèi)受試者的瘧疾的報(bào)道。
[0008]提供一種通過(guò)向需要如此治療的人類(lèi)患者給予包含一種或多種二萜或三萜化合物的組合物來(lái)治療瘧疾的方法對(duì)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)⑹橇硪粋€(gè)貢獻(xiàn)。提供一種通過(guò)向需要如此治療的人類(lèi)患者給予處于提取物形式的有效量的本發(fā)明的組合物來(lái)治療耐藥性瘧疾的方法對(duì)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)⑹橇硪粋€(gè)貢獻(xiàn)，該組合物包含一種或多種二萜或三萜化合物。
發(fā)明概述
[0009]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)衍生自羅漢果(Siraitia grosvenorii, Luo Han Guo)的果實(shí)和甜菊(Stevia, Stevia rebaudiana)的葉子(包括其組合)的有力的并且有效的活性化合物包含有效量的一種或多種二萜或三萜。這些有力的化合物(包括羅漢果甙)可以從羅漢果中提取。在一個(gè)實(shí)施例中，假設(shè)同樣濃度的來(lái)自羅漢的提取物和青蒿素衍生物通常是一樣有效的，那么羅漢提取物的成本將僅是每次用于治愈瘧疾的治療的成本的一部分。其他有力的化合物(包括萊苞迪苷A)可以從甜菊葉中提取。
[0010]提供了一種用于治療個(gè)體的瘧疾感染的方法，該方法包括向需要如此治療的該個(gè)體給予一個(gè)治療有效量的組合物，該組合物包括一種甜菊葉提取物和一種可接受的載體，該甜菊葉提取物包含甜菊糖苷。
[0011]在另一個(gè)實(shí)施例中，羅漢果提取物可以被包括在一種組合物中用于瘧疾的治療。另外，提供了一種用于治療個(gè)體的瘧疾感染的方法，該方法包括向需要如此治療的該個(gè)體給予一個(gè)治療有效量的組合物，該組合物包括一種羅漢果提取物和一種可接受的載體。
[0012]在一個(gè)替代實(shí)施例中，提供了一種用于治療個(gè)體的瘧疾感染的方法，該方法包括向需要如此治療的該個(gè)體給予一個(gè)治療有效量的組合物，該組合物包括二萜或三萜中至少一個(gè)，以及一種可接受的載體。
[0013]在一個(gè)替代實(shí)施例中，提供了一種用于治療個(gè)體的瘧疾感染的方法，該方法包括向需要如此治療的該個(gè)體給予一個(gè)治療有效量的組合物，該組合物包括萊苞迪苷A、一種羅漢果提取物、以及一種可接受的載體。
[0014]仍在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種用于治療個(gè)體的瘧疾感染的方法，該方法包括向需要如此治療的該個(gè)體給予一個(gè)治療有效量的組合物，該組合物包括與選自下組的一種或多種抗瘧疾化合物處于組合形式的二萜或三萜中的至少一個(gè)，該組由以下各項(xiàng)組成:甲氟喹、斬乏群、青蒿琥酯、蒿甲醚、氯喹、苯芴醇、伯氨喹、磺胺多辛、磺胺林、乙胺喃唆、多西環(huán)素、四環(huán)素、阿奇毒素、氯胍、環(huán)氯胍、氨苯砜、青蒿素以及阿托伐醌(atovoquone)，但是優(yōu)選是青蒿素。
[0015]仍在另一個(gè)實(shí)施例中，提供了一種抗瘧疾組合物，該抗瘧疾組合物包括一個(gè)治療有效量的萊苞迪苷A、一個(gè)治療有效量的羅漢果提取物、以及一種可接受的載體。該抗瘧疾組合物可以進(jìn)一步包括一個(gè)治療有效量的選自下組的化合物，該組由以下各項(xiàng)組成:甲氟喹、鹵泛群、青蒿琥酯、蒿甲醚、氯喹、苯芴醇、伯氨喹、磺胺多辛、磺胺林、乙胺嘧唆、多西環(huán)素、四環(huán)素、阿奇毒素、氯胍、環(huán)氯胍、氨苯砜、青蒿素、阿托伐醌(atovoquone)、及其組合。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明
[0016]圖1描繪了一條劑量反應(yīng)曲線(xiàn)(生長(zhǎng)百分比對(duì)活性成分濃度)，該劑量反應(yīng)曲線(xiàn)描述了羅漢果提取物(即乙酸乙酯、EtOAc餾分:“化合物A”)的一個(gè)實(shí)施例，該羅漢果提取物用于在體外治療惡性痕原蟲(chóng)(P.falciparum) 7G8 (—種耐藥性試驗(yàn)株系,獲得自MalariaResearch and Reference Reagent Resource Center (MR4), Manassas, Virginia, USA (--疾研究和參考試劑資源中心(MR4)，馬納薩斯，弗吉尼亞州，美國(guó)))，使用氯喹(“CQ”)作為陽(yáng)性對(duì)照。
[0017]圖2描繪了一條劑量反應(yīng)曲線(xiàn)(生長(zhǎng)抑制百分比對(duì)藥物濃度)，該劑量反應(yīng)曲線(xiàn)描述了 CQ對(duì)在一個(gè)實(shí)施例中作為藥物敏感性試驗(yàn)株系的惡性瘧原蟲(chóng)(P.falciparum)克隆3D7的作用。
[0018] 圖3描繪了一條劑量反應(yīng)曲線(xiàn)(生長(zhǎng)抑制百分比對(duì)藥物濃度)，該劑量反應(yīng)曲線(xiàn)描述了 CQ對(duì)在一個(gè)實(shí)施例中作為耐藥性試驗(yàn)株系的耐多種藥物的惡性瘧原蟲(chóng)(P.falciparum)克隆 Dd2 的作用。
詳細(xì)說(shuō)明
[0019]在此披露的有力的并且有效的二萜或三萜可以被包含在一種組合物用于瘧疾感染的安全治療。這些有力的并且有效的二萜和/或三萜活性化合物(包括羅漢果甙)可以從羅漢果中提取。這些有力的并且有效的二萜和/或三萜活性化合物(包括萊苞迪苷A)可以從甜菊葉中提取?？商娲鼗蝾~外地，此類(lèi)二萜和/或三萜化合物(包括羅漢果甙和/或萊苞迪苷A)可以從任何適合的天然源或植物源中提取或分離。
[0020]在一個(gè)替代實(shí)施例中，用于瘧疾感染的治療的包含一種或多種二萜或三萜化合物的組合物可以進(jìn)一步包括一種倍半萜內(nèi)酯，例如青蒿素。
[0021]優(yōu)選地，該組合物包含被認(rèn)為對(duì)人類(lèi)消費(fèi)和使用安全并且有效的成分。
[0022]如在此使用，術(shù)語(yǔ)“有效量”是指根據(jù)本發(fā)明的化合物在其給予或使用的背景內(nèi)有效的量或濃度，該有效量可以是抑制的、預(yù)防的和/或治療的。通常，優(yōu)選的是將該組合物以一種口服可給予形式來(lái)給予，但是可以經(jīng)由腸胃外的、靜脈內(nèi)的、肌內(nèi)的、經(jīng)皮的、口腔的、皮下的、栓劑或其他途徑來(lái)給予某些配制品。
[0023]瘧疾感染是由瘧原蟲(chóng)寄生蟲(chóng)導(dǎo)致的。這些寄生蟲(chóng)是通過(guò)被稱(chēng)為“瘧疾傳染媒介”的感染的痕蚊(Anopheles mosquitoe)傳播至人的。
[0024]存在四種類(lèi)型的人類(lèi)痕疾:惡性痕原蟲(chóng)(Plasmodium falciparum)、間日痕原蟲(chóng)(Plasmodium vivax)、卵形痕原蟲(chóng)(Plasmodium ovale)、以及三日痕原蟲(chóng)(Plasmodiummalariae)。根據(jù)WHO,近年還出現(xiàn)了一些帶有諾氏痕原蟲(chóng)(Plasmodium knowlesi)的人類(lèi)瘧疾病例一一種影響猴的瘧疾，這種瘧疾出現(xiàn)在東南亞的某些森林地區(qū)。
[0025]萜類(lèi)包括廣泛類(lèi)別的天然植物材料。單萜包括兩個(gè)異戊二烯單位并且具有通式C10H160盡管大多數(shù)生物活性種類(lèi)包括一個(gè)或多個(gè)可以是稠合的或橋聯(lián)的環(huán)，但是萜類(lèi)可以是非環(huán)狀的或環(huán)狀的。倍半萜擁有三個(gè)異戊二烯單位并且包括青蒿素及其衍生物，青蒿素是一種已知類(lèi)別的過(guò)氧基橋聯(lián)內(nèi)酯。由四個(gè)異戊二烯單位組成的二萜涵蓋一個(gè)更廣泛組的生物上重要的化合物，這包括甜菊醇、毛喉素、等。最后，由六個(gè)異戊二烯單位組成的三萜表示一個(gè)甚至更廣泛組的化合物，這些化合物通常具有C3tl的碳骨架或核心結(jié)構(gòu)。角鯊烯以及其他生物留體產(chǎn)生自這個(gè)類(lèi)別，葫蘆烷相關(guān)的化合物也產(chǎn)生自這個(gè)類(lèi)別。三萜包括許多的并且廣泛地分布于自然中、主要出現(xiàn)在植物中的一類(lèi)化合物。葫蘆烷是在許多植物中發(fā)現(xiàn)的三萜，并且這些化合物中的一些(例如葫蘆素、羅漢果甙?-v1、苦瓜蛋白(momordicin)、等)是重要的植物化學(xué)成分。
[0026]考慮作為對(duì)目前抗瘧疾組合物有用的二萜和三萜及其衍生物(包括糖苷衍生物)包括，但不局限于:萊苞迪苷A、萊苞迪苷B、萊苞迪苷C、萊苞迪苷D、萊苞迪苷E、萊苞迪苷F、杜克甙A、杜克甙B、甜茶素、斯替維苷、甜菊雙糖甙、羅漢果甙I1、羅漢果甙II1、羅漢果甙IV、羅漢果甙V、賽門(mén)苷1、光果木鱉皂苷I (grosmomoside I)、及其組合。此外，視情況，還考慮了使用這些成分的鹽、溶劑化物以及前藥。
[0027]甜 菊糖苷被包含在來(lái)自南美藥草甜菊(Stevia rebaudiana)的葉子的純化提取物中。目前，甜菊在全世界的許多地方被栽培并且在食物中使用。萊苞迪苷A (經(jīng)常被稱(chēng)為“rebianna”或“Reb A”)和斯替維苷是這些提取物的主要組分，并且兩者都是二萜。Reb A被命名為(14 α ) -13- [ (2-0- β -D-吡喃葡萄糖基_3_0- β -D-吡喃葡萄糖基-β -D-吡喃葡萄糖基)氧基]貝殼杉(kaur)-16-烯-19-羧酸β-D-吡喃葡萄糖基酯。Reb A的結(jié)構(gòu)被描繪于具有化學(xué)式(I)的化合物中:
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療個(gè)體的瘧疾感染的方法，該方法包括向需要如此治療的該個(gè)體給予一個(gè)有效量的組合物，該組合物包括一種甜菊葉提取物和一種可接受的載體，該甜菊葉提取物包含甜菊糖苷。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該組合物進(jìn)一步包括一種羅漢果提取物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中該組合物進(jìn)一步包括一種選自下組的化合物，該組由以下各項(xiàng)組成:青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯以及二氫青蒿素。
4.一種用于治療個(gè)體的瘧疾感染的方法，該方法包括向需要如此治療的該個(gè)體給予一個(gè)有效量的組合物，該組合物包括一種羅漢果提取物和一種可接受的載體。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中該組合物進(jìn)一步包括一種選自下組的化合物，該組由以下各項(xiàng)組成:青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯以及二氫青蒿素。
6.一種用于治療個(gè)體的瘧疾感染的方法，該方法包括向需要如此治療的該個(gè)體給予一個(gè)有效量的組合物，該組合物包括二職或三職或其衍生物中至少之一，以及一種可接受的載體。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中該二萜或三萜是一種糖苷衍生物。
8.如權(quán)利要求7所述的方法， 其中該二萜或三萜糖苷選自下組，該組有以下各項(xiàng)組成:萊苞迪苷A、萊苞迪苷B、萊苞迪苷C、萊苞迪苷D、萊苞迪苷E、萊苞迪苷F、杜克甙A、杜克甙B、甜茶素、斯替維苷、甜菊雙糖甙、羅漢果甙I1、羅漢果甙II1、羅漢果甙IV、羅漢果甙V、賽門(mén)苷1、光果木鳘阜苷I (grosmomoside I)、及其組合。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中該二萜糖苷衍生物是萊苞迪苷A。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中針對(duì)一個(gè)總劑量的萊苞迪苷A的該有效量在約IOmg至約500mg的范圍內(nèi)。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其中該三萜糖苷衍生物是羅漢果甙V。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中針對(duì)一個(gè)總劑量的羅漢果甙V的該有效量在約IOmg至約500mg的范圍內(nèi)。
13.如權(quán)利要求1或6所述的方法，其中該瘧疾感染是耐藥性的。
14.一種用于治療個(gè)體的瘧疾感染的方法，該方法包括向需要如此治療的該個(gè)體給予一個(gè)有效量的組合物，該組合物包括萊苞迪苷A、一種羅漢果提取物和一種可接受的載體。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中針對(duì)一個(gè)總劑量的萊苞迪苷A的該有效量在約IOmg至約500mg的范圍內(nèi)，并且該羅漢果提取物的該有效量在約IOmg至約500mg的范圍內(nèi)。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該瘧疾感染是耐藥性的。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該組合物的給予途徑選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成:口服、舌下、口腔、鼻內(nèi)、腸胃外、靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、經(jīng)皮、以及皮下。
18.一種用于治療個(gè)體的瘧疾感染的方法，該方法包括向需要如此治療的該個(gè)體給予一個(gè)治療有效量的組合物，該組合物包括與選自下組的一種或多種化合物處于組合形式的二萜或三萜中至少之一，該組由以下各項(xiàng)組成:甲氟喹、鹵泛群、青蒿琥酯、蒿甲醚、氯喹、苯芴醇、伯氨喹、磺胺多辛、磺胺林、乙胺嘧唆、多西環(huán)素、四環(huán)素、阿奇毒素、氯胍、環(huán)氯胍、氨苯砜、青蒿素以及阿托伐醌(atovoquone )，優(yōu)選是青蒿素。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中該一種或多種化合物包括青蒿素。
20.一種抗瘧疾組合物，該組合物包括一個(gè)治療有效量的萊苞迪苷A、一個(gè)治療有效量的羅漢果提取物、以及一種可接受的載體，其中該萊苞迪苷A以按重量計(jì)該總組合物的約1%至99%之間的范圍內(nèi)存在，并且該羅漢果提取物以按重量計(jì)該總組合物的約1%至99%之間的范圍內(nèi)存在。
21.如權(quán)利要求20所述的抗瘧疾組合物，該抗瘧疾組合物進(jìn)一步包括一個(gè)治療有效量的選自下組的化合物，該組由以下各項(xiàng)組成:甲氟喹、鹵泛群、青蒿琥酯、蒿甲醚、氯喹、苯芴醇、伯氨喹、磺胺多辛、磺胺林、乙胺嘧唆、多西環(huán)素、四環(huán)素、阿奇毒素、氯胍、環(huán)氯胍、氨苯砜、青蒿素、阿托伐醌(atovoquone)、及其組合。
22.如權(quán)利要求21所述的抗瘧疾組合物，其中該化合物是青蒿素并且該可接受的載體是一種藥學(xué)上可接受的載體。
23.如權(quán)利要求21所述的抗瘧疾組合物，該抗瘧疾組合物被配制用于口服、腸胃外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、經(jīng)皮、口腔、皮下、或栓劑給予。
【文檔編號(hào)】A61K31/505GK103930120SQ201180070955
【公開(kāi)日】2014年7月16日 申請(qǐng)日期:2011年9月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月18日
【發(fā)明者】加思·塞爾溫·史密斯, 張立新, 代煥琴 申請(qǐng)人:菲布利斯生物科技有限公司, 加思·塞爾溫·史密斯, 張立新, 代煥琴