專利名稱：環(huán)孢素a固體自微乳微粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種藥物制劑的制備方法，確切地說它是一種環(huán)孢素A固體自微乳微粒及其制備方法。具體的說是一種在液相中一步制得環(huán)孢素A固體自微乳微粒。
背景技術(shù)：
環(huán)孢素A是一種強效的免疫抑制劑，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于肝、腎、肺、骨髓、胰等器官移植病人抗排斥反應(yīng)以及自身免疫疾病如銀屑病、類風濕關(guān)節(jié)炎等疾病的治療。環(huán)孢素A 具有較大分子量(1202. 6)，強親脂性(IgP = 2. 92)和低水溶性(37°C，I. 73μ g/ml)，且高度依賴膽汁吸收，并具有廣泛的胃腸道代謝作用，因而口服吸收差，生物利用度低，個體差異大，限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。目前上市的劑型為軟膠囊、口服液和注射劑，藥物在體內(nèi)遇水發(fā)生自乳化形成微乳，改善了藥物的生物利用度低及病人的個體差異大的問題。 市售制劑新山地明(Neoral) 口服遇胃腸液后能夠自動乳化成30nm左右的微乳，改善了 CyA 口服生物利用度低，藥動學變異性大的缺點，但是自微乳中含有大量的增溶劑Cremophor EL能引起一系列生物學及生理學副作用，如腎毒性、過敏反應(yīng)、高血脂、紅血球聚集等，且根據(jù)血藥濃度監(jiān)測證實容易出現(xiàn)服藥后短期藥物濃度高而后期藥物濃度低的問題。由于自微乳中含有的油相及表面活性劑粘度大，噴霧干燥收率低；冷凍干燥法則對儀器設(shè)備有一定的要求，成本高，生產(chǎn)復(fù)雜；普通載體吸附法一般需要加入大量載體賦形劑，制得的固體粉末載藥量較低且粘性較大，難以處理等。本課題組擬探索球晶造粒技術(shù)制備固體自微乳的新途徑，目前文獻與專利中均未見有涉及球晶造粒技術(shù)制備固體自微乳的報道。將環(huán)孢素A制成固體自微乳制劑將可以使藥物平穩(wěn)緩慢的釋放，避免服藥后血藥濃度過高而引起嚴重的肝腎毒性，也可避免液態(tài)醇對軟膠囊殼的影響，改善口服生物利用度，提高療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有制劑的不足，將環(huán)孢素A制成固體自微乳制劑將可以使藥物平穩(wěn)緩慢的釋放，避免服藥后血藥濃度過高而引起嚴重的肝腎毒性，也可避免液態(tài)醇對軟膠囊殼的影響，改善口服生物利用度，提高療效，固化自微乳方便貯存及攜帶。本發(fā)明的目的是根據(jù)以下方案實現(xiàn)的環(huán)孢素A固體自微乳的制備利用球晶造粒技術(shù)，將高分子阻滯劑、致孔劑溶解在溶劑中形成高分子材料的均勻混懸溶液，在攪拌的條件下，加入適量含有一定表面活性劑的不良溶劑等水性溶液中，經(jīng)適當時間攪拌，補充適量水，繼續(xù)攪拌適量時間，良溶劑與架橋劑在水中相互擴散，乳滴固化，形成固體微球，常溫下干燥，收集，聯(lián)合分散載體對環(huán)孢素 A自微乳進行固化，從而制備出環(huán)孢素A固體自微乳微粒。其中環(huán)孢素A固體自微乳，其特征是利用球晶造粒技術(shù)，將環(huán)孢素A自微乳加入
3到高分子材料、分散載體、致孔劑溶解在溶劑中形成高分子材料的均勻混懸溶液，加入到含有表面活性劑的不良溶劑中，在液相中一步制得環(huán)孢素A固體自微乳微粒。制備環(huán)孢素A固體自微乳微粒需要三個溶劑系統(tǒng)與表面活性劑所組成.架橋劑二氯甲烷、氯仿；良溶劑乙醇、丙酮等單獨或混合溶劑；不良溶劑水及其水性介質(zhì)。表面活性劑十二烷基硫酸鈉、聚乙烯醇、泊洛沙姆、吐溫-80等。環(huán)孢素A固體自微乳中高分子材料選擇纖維素衍生物類選自羥丙甲纖維素鈦酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素 (10-40cp)中的一種或幾種，優(yōu)選乙基纖維素(10-40Cp);丙烯酸樹脂類或纖維素衍生物類，其中丙烯酸樹脂類選自丙烯酸樹脂、Eudragit RL>Eudragit RS>Eudragit E>Eudragit L、Eudragit S 中的一種或幾種，優(yōu)選丙烯酸樹脂Eudragit E100>EudragitRS 100>Eudragit RL100 ;致孔劑選用PEG4000、聚乙烯比咯烷酮、HPMC K4M、乳糖、甘露醇粉中的一種或幾種； 分散載體選用微粉硅膠、滑石粉、碳酸鈣、磷酸鈣、硬脂酸鎂的一種或幾種。環(huán)孢素A固體自微乳，其特征在于該組合物含環(huán)孢素A自微乳原料的重量組成環(huán)孢素A :5% 20%，聚氧乙烯氫化蓖麻油30% 70%，辛酸癸酸三甘油酯10% 30%，丙二醇10% 30%，乙醇5% 15%。環(huán)孢素A固體自微乳，其特征在于環(huán)孢素A固體自微乳原料的重量組成為環(huán)孢素A :0. 25 I. 5，聚氧乙烯氫化蓖麻油4，辛酸癸酸三甘油酯2，丙二醇2，乙醇1，二氯甲烷 4. O,乙基纖維素(10-40cp)0. 5g，PEG4000 O. 05g，微粉硅膠 O. 5g。環(huán)孢素A固體自微乳原料的重量組成為環(huán)孢素A :1，聚氧乙烯氫化蓖麻油 4，辛酸癸酸三甘油酯2，丙二醇2，乙醇1，二氯甲烷4.0，乙基纖維素(IOcp)O. 5g， PEG40000. 05g，微粉硅膠 O. 5g。球晶造粒技術(shù)制備環(huán)孢素A固體自微乳，其固化溫度為25°C 50°C,轉(zhuǎn)速為 400 600rpm。環(huán)孢素A在固體自微乳中的質(zhì)量分數(shù)為O. 05 O. 25。微球制備過程中加入致孔劑的目的致孔劑的加入，使制備的微球帶孔，從而更好、 更多的吸附環(huán)孢素A自微乳，在保證提高載藥量的同時，使制得的微球具有可直壓的特性。吸附過程中加入微粉硅膠的目的環(huán)孢素A自微乳中的油相辛酸癸酸三甘油酯及表面活性劑聚氧乙烯氫化篦麻油的粘性很大，且在高溫下容易發(fā)生熔融，加入載體材料使得藥物更好的被多孔微球吸附，有效地改善固體流動性，可用于直接填充或壓片。制備的環(huán)孢素A固體自微乳在37°C的水溶液中能夠形成微乳，呈現(xiàn)出藍色乳光。本發(fā)明的優(yōu)點是可在液相中一步制得環(huán)孢素A固化自微乳。該制劑進入胃腸道后藥物可緩慢平穩(wěn)的釋放，降低口服液及軟膠囊等速釋制劑產(chǎn)生的嚴重的肝腎毒性。同時也避免軟膠囊中醇類液體對囊殼的影響，且載藥量大大增加，固體自微乳，因其流動性較好， 可直接裝入膠囊或直接壓片，生產(chǎn)成本低，重現(xiàn)性好，收率高。


圖I置于透射電鏡下觀察環(huán)孢素A固體自微乳微粒外觀、形態(tài)并拍攝照片圖2激光粒度分析儀測定環(huán)孢素A固體自微乳微粒粒徑及粒徑分布
具體實施例方式實施例I處方
環(huán)孢素AI. Og辛酸癸酸三甘油酯2. Og聚氧乙烯氫化篦麻油4. Og乙醇I. Oml丙二醇2. Og丙酮2. Oml二氯甲烷4. Oral乙基纖維素(IOcp)O. 5gPEG4000O. 05g微粉桂膠O. 05gO. 08%SDS水溶液125ml制備工藝環(huán)孢素A自微乳的制備根據(jù)處方稱取環(huán)孢素Al. 0g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入處方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氫化篦麻油及丙二醇，攪拌均勻即得環(huán)孢素A 自微乳。環(huán)孢素A固體自微乳的制備稱取O. 5乙基纖維素、O. 05g PEG4000于小燒杯中， 加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混懸，加入環(huán)孢素A自微乳于小燒杯中，加入適量的微粉硅膠，緩慢注入到含有O. 08% SDS水溶液的不良溶劑中，溫度控制為25°C，轉(zhuǎn)速為400rpm，連續(xù)攪拌Ih后補加適量蒸餾水，繼續(xù)攪拌lOmin，直至完全固化。至聚集體顆粒不發(fā)生粘黏，于篩子上自然干燥12h，過篩稱重，粒徑集中在100 400 μ m。將制得的環(huán)孢素A固體自微乳溶于一定量的37°C的蒸餾水中，攪拌一段時間后， 溶液澄清透明，并有明顯的藍色乳光。按釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XD 第一法)，以900ml蒸懼水為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速為50rpm,依法操作。釋放度的范圍為2h釋放標示量的20% 50%, 6h內(nèi)釋放標示量的50% 75%, 12h內(nèi)釋放標示量的90%以上。實施例處方環(huán)孢素AO. 50g辛酸癸酸三甘油酯2. Og聚氧乙烯氫化篦麻油4. Og乙醇I. Oml丙二醇2. Og丙酮2. Oml氯仿4. Oml乙基纖維素(20cp)O. 5gPEG4000.O. 05g微粉硅膠O. 5gO. 08%SDS水溶液125ml制備工藝環(huán)孢素A自微乳的制備根根據(jù)處方稱取環(huán)孢素AO. 50g,溶于I. Oml乙醇中，再依次加入處方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氫化篦麻油及丙二醇，攪拌均勻即得環(huán)孢素A 自微乳。環(huán)孢素A固體自微乳的制備稱取O. 5g乙基纖維素、O. 05gPEG4000于小燒杯中， 加入丙酮2ml和氯仿4ml，使之完全溶解或混懸，加入上述環(huán)孢素A自微乳于小燒杯中，加入適量的微粉硅膠，緩慢注入到含有O. 08% SDS水溶液的不良溶劑中，溫度控制為25°C，轉(zhuǎn)速為400rpm，連續(xù)攪拌Ih后補加適量蒸餾水，繼續(xù)攪拌lOmin，至聚集體顆粒不發(fā)生粘黏，于篩子上自然干燥12h，過篩稱重，粒徑集中在100 400 μ m。將制得的環(huán)孢素A固體自微乳溶于一定量的37°C的蒸餾水中，攪拌一段時間后， 溶液澄清透明，并有明顯的藍色乳光。按釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XD 第一法)，以900ml蒸懼水為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速為50rpm,依法操作。釋放度的范圍為2h釋放標示量的20% 50%, 6h內(nèi)釋放標示量的50% 75%, 12h內(nèi)釋放標示量的90%以上。實施例處方環(huán)孢素AO. 25g辛酸癸酸三甘油酯2. Og聚氧乙烯氫化篦麻油4. Og乙醇1.0ml丙二醇2. Og丙酮2. Oml二氯甲院4. Oml乙基纖維素(40cp)O. 5gPEG4000O. 05g微粉硅膠0. 5g1%PVA水溶液125ml制備工藝環(huán)孢素A自微乳的制備根據(jù)處方稱取環(huán)孢素A0.25g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入處方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氫化篦麻油及丙二醇，攪拌均勻即得環(huán)孢素A 自微乳。環(huán)孢素A固體自微乳的制備稱取O. 5mg乙基纖維素、O. 05gPEG4000于小燒杯中， 加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混懸，加入上述環(huán)孢素A自微乳I. Og于小燒杯中，加入適量的微粉硅膠，緩慢注入到含有1% PVA水溶液的不良溶劑中，溫度控制為 25°C,轉(zhuǎn)速為400rpm,連續(xù)攪拌Ih后補加適量蒸懼水,繼續(xù)攪拌IOmin,至聚集體顆粒不發(fā)生粘黏，于篩子上自然干燥12h，過篩稱重，粒徑集中在100 400 μ m。將制得的環(huán)孢素A固體微乳緩釋制劑溶于一定量的37°C的蒸餾水中，攪拌一段時間后，溶液澄清透明，并有明顯的藍色乳光。按釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XD第一法)，以900ml蒸餾水為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50rpm，依法操作。釋放度的范圍為2h 釋放標示量的20% 50%,6h內(nèi)釋放標示量的50% 75%, 12h內(nèi)釋放標示量的90%以上。實施例處方
環(huán)孢素A1.25g辛酸癸酸三甘油酯I. Og聚氧乙烯氫化篦麻油4. Og乙醇I. Oml丙二醇2. Og丙酮2. Oml氯仿4. OmlEudragit RS100I. OgPEG4000O. Ig微粉硅膠O. 5gO. 08%SDS水溶液200ml制備工藝環(huán)孢素A自微乳的制備根據(jù)處方稱取環(huán)孢素A1.25g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入處方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氫化篦麻油及丙二醇，攪拌均勻即得環(huán)孢素A 自微乳。環(huán)孢素A固體自微乳的制備稱取I. Og Eudragit RS100、0. lgPEG4000于小燒杯中，加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混懸，加入環(huán)孢素A自微乳于小燒杯中， 加入適量的微粉硅膠，緩慢注入到含有O. 08% SDS水溶液的不良溶劑中，溫度控制為25°C， 轉(zhuǎn)速為400rpm,連續(xù)攪拌Ih后補加適量蒸懼水，繼續(xù)攪拌IOmin,至聚集體顆粒不發(fā)生粘黏，于篩子上自然干燥12h，過篩稱重，粒徑集中在100 400 μ m。將制得的環(huán)孢素A固體自微乳溶于一定量的37°C的蒸餾水中，攪拌一段時間后， 溶液澄清透明，并有明顯的藍色乳光。按釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XD 第一法)，以900ml蒸懼水為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速為50rpm,依法操作。釋放度的范圍為2h釋放標示量的20% 50%,6h內(nèi)釋放標示量的50% 75%, 12h內(nèi)釋放標示量的90%以上。實施例處方
環(huán)孢素AI. 5g
辛酸癸酸三甘油酯2. Og聚氧乙烯氫化篦麻油4. Og乙醇1.0ml丙二醇2. Og丙酮2. Oml二氯甲烷4. OmlEudragit RLlOOO. 5gHPMC K4MO. 05g微粉硅膠O. 5gO. 08%SDS水溶液125ml制備工藝環(huán)孢素A自微乳的制備根據(jù)處方稱取環(huán)孢素Al. 0g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入處方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氫化篦麻油及丙二醇，攪拌均勻即得環(huán)孢素A 自微乳。環(huán)孢素A固體自微乳的制備稱取O. 5g Eudragit RL100、0. 05g HPMC K4M于小燒杯中，加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混懸，加入上述環(huán)孢素A自微乳于小燒杯中，加入適量的微粉硅膠，緩慢注入到含有O. 08% SDS水溶液的不良溶劑中，溫度控制為 25°C,轉(zhuǎn)速為400rpm,連續(xù)攪拌Ih后補加適量蒸懼水,繼續(xù)攪拌IOmin,至聚集體顆粒不發(fā)生粘黏，于篩子上自然干燥12h，過篩稱重，粒徑集中在100 400 μ m。將制得的環(huán)孢素A固體自微乳溶于一定量的37°C的蒸餾水中，攪拌一段時間后， 溶液澄清透明，并有明顯的藍色乳光。按釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XD 第一法)，以900ml蒸懼水為釋放介質(zhì),轉(zhuǎn)速為50rpm,依法操作。釋放度的范圍為2h釋放標示量的20% 50%, 6h內(nèi)釋放標示量的50% 75%, 12h內(nèi)釋放標示量的90%以上。實施例處方
環(huán)孢素A2. Og
辛酸癸酸三甘油酯2. Og
聚氧乙烯氫化篦麻油 4. Og 乙醇I. Oral
丙二醇2. Og
丙酮2. Oml
二氯甲烷4. OralEudragit RS100I. Ig
HPMC K4MO. 05g
微粉硅膠0.5g
O.08%SDS 水溶液125ml制備工藝環(huán)孢素A自微乳的制備根據(jù)處方稱取環(huán)孢素A 2.0g，溶于1.0ml乙醇中，再依次加入處方量的辛酸癸酸三甘油酯、聚氧乙烯氫化篦麻油及丙二醇，攪拌均勻即得環(huán)孢素A 自微乳。環(huán)孢素A固體自微乳的制備稱取I. Ig Eudragit RS100、0. 05g HPMC K4M于小燒杯中，加入丙酮2ml和二氯甲烷4ml，使之完全溶解或混懸，上述環(huán)孢素A自微乳于小燒杯中，加入適量的微粉硅膠，緩慢注入到含有O. 08% SDS水溶液的不良溶劑中，溫度控制為 25°C,轉(zhuǎn)速為400rpm,連續(xù)攪拌Ih后補加適量蒸懼水,繼續(xù)攪拌IOmin,至聚集體顆粒不發(fā)生粘黏，于篩子上自然干燥12h，過篩稱重，粒徑集中在100 400 μ m。將制得的環(huán)孢素A固體微乳緩釋制劑溶于一定量的37°C的蒸餾水中，攪拌一段時間后，溶液澄清透明，并有明顯的藍色乳光。按釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XD第一法)，以900ml蒸餾水為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50rpm，依法操作。釋放度的范圍為2h 釋放標示量的20% 50%,6h內(nèi)釋放標示量的50% 75%, 12h內(nèi)釋放標示量的90%以上。
權(quán)利要求
1.權(quán)利要求I環(huán)孢素A固體自微乳，其特征是利用球晶造粒技術(shù)，將環(huán)孢素A自微乳加入到高分子材料、分散載體、致孔劑溶解在溶劑中形成高分子材料的均勻混懸溶液，加入到含有表面活性劑的不良溶劑中，在液相中一步制得環(huán)孢素A固體自微乳微粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的環(huán)孢素A固體自微乳，其特征在于該組合物含環(huán)孢素A自微乳原料的重量組成環(huán)孢素A :5 % 20 %，聚氧乙烯氫化蓖麻油30% 70%，辛酸癸酸三甘油酯10% 30%，丙二醇10% 30%，乙醇5% 15%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1，2所述的一種環(huán)孢素A固體自微乳，其特征在于高分子材料選擇纖維素衍生物類選自羥丙甲纖維素鈦酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素(10-40Cp)中的一種或幾種，優(yōu)選乙基纖維素(10-40Cp);丙烯酸樹脂類或纖維素衍生物類，其中丙烯酸樹脂類選自丙烯酸樹脂、 Eudragit RL、EudragitRS、Eudragit E> Eudragit L> Eudragit S 中的一種或幾種，優(yōu)選丙烯酸樹脂 Eudragit E100、Eudragit RS100、Eudragit RL100 ;致孔劑選用 PEG4000、聚乙烯比咯烷酮、HPMC K4M、乳糖、甘露醇粉中的一種或幾種；分散載體選用微粉硅膠、滑石粉、碳酸鈣、磷酸鈣、硬脂酸鎂的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的環(huán)孢素A固體自微乳，其特征在于環(huán)孢素A固體自微乳原料的重量組成為環(huán)孢素A :0. 25 I. 5，聚氧乙烯氫化蓖麻油4. 0，辛酸癸酸三甘油酯 2.0，丙二醇2. O,乙醇:1. 0，二氯甲烷 4.0，乙基纖維素(10-40cp)(或 Eudragit RS100、 RS100)0. 5 I. lg, PEG4000 O. 05，微粉硅膠 O. 5。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的環(huán)孢素A固體自微乳，其特征在于環(huán)孢素A固體自微乳原料的重量組成為環(huán)孢素A :1. 0，聚氧乙烯氫化蓖麻油4. 0，辛酸癸酸三甘油酯2. 0，丙二醇 2.0，乙醇1. 0，二氯甲烷 4.0，乙基纖維素(IOcp)O. 5g, PEG4000 O. 05g，微粉硅膠 O. 5g。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于環(huán)孢素A在固體自微乳中的質(zhì)量分數(shù)為O. 05 O. 25。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的固化方法，其特征在于球晶造粒技術(shù)制備環(huán)孢素A固體自微乳，其固化溫度為25°C 50°C，轉(zhuǎn)速為400 600rpm。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說它是一種環(huán)孢素A固體自微乳微粒及其制備方法。其特征是利用球晶造粒技術(shù)，將環(huán)孢素A自微乳加入到高分子材料、分散載體、致孔劑溶解在溶劑中形成高分子材料的均勻混懸溶液，加入到含有表面活性劑的不良溶劑中，在液相中一步制得環(huán)孢素A固體自微乳微粒。環(huán)孢素A固體自微乳重量組成為環(huán)孢素A0.25～1.5，聚氧乙烯氫化蓖麻油4.0，辛酸癸酸三甘油酯2.0，丙二醇2.0，乙醇1.0，二氯甲烷4.0，乙基纖維素(或Eudragit RS100、RS100)0.5～1.1g，PEG4000 0.05，微粉硅膠0.5。
文檔編號A61K47/38GK102600076SQ20121007875
公開日2012年7月25日 申請日期2012年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月15日
發(fā)明者孫備, 白中穩(wěn), 胡容峰, 高松 申請人:胡容峰