專利名稱：一氧化氮供體型谷胱甘肽類化合物、其制備方法及醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一類O2-磺?；一嫉j二醇鹽修飾的谷胱甘肽類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)藥用途，特別是在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤是一種常見的重大疾病，嚴(yán)重威脅人類的身體健康和生命安全。臨床上雖有多種抗腫瘤藥物，但由于腫瘤病理因素的復(fù)雜性、腫瘤的耐藥性及抗腫瘤藥物的毒副作用等原因，現(xiàn)有的藥物仍然不能滿足臨床需要。因此，尋找療效突出、靶向性作用強和毒副作用低的新型抗腫瘤藥物具有重要意義。谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)是一個同源二聚體酶的超基因家族，屬II相代謝酶系，廣泛分布于各種生物體內(nèi)。人胞質(zhì)GST具有基因多態(tài)性，它們根據(jù)基因結(jié)構(gòu)的不同又具體分為A，M，P，T，S，K，Z和0等類別。細(xì)胞內(nèi)的GST和谷胱甘肽(glutathione,GSH)系統(tǒng)是藥物解毒作用的關(guān)鍵。GST能催化還原型GSH親核進攻帶有親電的C、N或者S原子的非極性分子，形成一種水溶性更高、更易排泄的復(fù)合物，使底物利于從膽汁中或經(jīng)腎臟排泄。在GST各個亞型種，GST-P與腫瘤的關(guān)系極為密切。在許多腫瘤組織中，90%以上有活性的GSTs為GST-P。此外，GST-P與腫瘤的耐藥性關(guān)系非常密切(腫瘤防治雜志，2005，12，95-98)。因此，以GST-P為靶點的抗腫瘤藥物研究具有良好的應(yīng)用前景。一氧化氮(NO)作為信使物質(zhì)或效應(yīng)分子在體內(nèi)發(fā)揮極其重要的生理功能，NO生成不足或NO信號傳導(dǎo)異常與多種疾病的形成和發(fā)展密切相關(guān)。其中NO在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和死亡中的作用已成為腫瘤生物學(xué)研究的熱點之一。大量的研究表明，持續(xù)低濃度的NO可以促進腫瘤細(xì)胞的生長，而高濃度的NO則產(chǎn)生抗腫瘤作用(Free Radic. Biol. Med.，2004，37, 745-752)。NO供體偶氮鐵二醇鹽(diazen-l-ium-l, 2-diolate,其中與氮鐵離子相連的0稱之為O1，與烯鍵氮原子相連的0為O2)能在生理條件下快速釋放高濃度NO ( 一分子偶氮鎗二醇鹽可釋放兩分子NO，其半衰期為數(shù)秒到數(shù)小時不等)，因此在抗腫瘤方面具有潛在
應(yīng)用價值，但需要解決的關(guān)鍵問題是如何控制偶氮鎗二醇鹽在腫瘤部位靶向性釋放NO。
權(quán)利要求
1.通式I所示的O2-磺?；郴嫉jニ醇鹽修飾的谷胱甘肽類化合物或其旋光異構(gòu)體、對映體、非對映體、外消旋體或外消旋混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式I化合物，其特征在于 R1和R2各自獨立地代表氫原子、C1-C10直鏈或支鏈烷基、(C1-C10直鏈或支鏈亞烷基)-Q，其中Q代表羥基或鹵素； 或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成含或不含選自0或N的第二個雜原子的5-7個原子的飽和雜環(huán)基團，所述的雜環(huán)基團未被取代或被取代基一次取代，所述的取代基選自C1-C8直鏈或支鏈烷基、(C1-C8直鏈或支鏈亞烷基)-Y、鹵素、羧基、甲氧羰基、こ氧羰基、或叔丁氧羰基，其中Y代表羥基或鹵素； R3 > R4和R5各自獨立地代表氫原子； R6代表氫原子或苯基； R7和R8各自獨立地代表氫原子； 式I中手性中心*2為S構(gòu)型，手性中心*3為R構(gòu)型，手性中心*4為S構(gòu)型或R構(gòu)型。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式I化合物，其特征在于 R1和R2各自獨立地代表C1-Cltl直鏈或支鏈烷基、(C1-C10直鏈或支鏈亞烷基)-Q，其中Q代表羥基或鹵素； 或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成含或不含N的第二個雜原子的5-7個原子的飽和雜環(huán)基團，所述的雜環(huán)基團未被取代或被取代基一次取代，所述的取代基選自(C1-C8直鏈或支鏈亞烷基)-Y、羧基、甲氧羰基或こ氧羰基，其中Y代表羥基； R3>R4和R5各自獨立地代表氫原子； R6代表氫原子或苯基； R7和R8各自獨立地代表氫原子； 式I中手性中心*2為S構(gòu)型，手性中心*3為R構(gòu)型，手性中心*4為S構(gòu)型或R構(gòu)型。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的通式I化合物選自 Y-(S)-谷氨?；?a - (R)-胺基-0 - {[2-(卩比咯燒偶氮鐵ニ醇鹽H32-基)こ基]磺?；鶀丙?；拾彼?； Y_ (S)-谷氨?；?a - (R)-胺基-- {[2- [ (2- (S)-輕甲基)卩比咯燒偶氮鐵ニ醇鹽-O2-基]こ基]磺?；鶀丙?；拾彼?； Y-(S)-谷氨?；?a - (R)-胺基-_{[2_[ ニ(2_氯こ基)胺偶氮鐵ニ醇鹽H32-基]こ基]磺?；鶀丙酰基甘氨酸； Y_ (S)-谷氨酸基-a - (R)-胺基-0 - {[2- [ (N-こ氧擬基)哌嗪偶氮鐵ニ醇鹽_02_基]こ基]磺?；鶀丙?；拾彼?； Y-(S)-谷氨?；?a - (R)-胺基-0 - {[2- [ (4-輕基)哌卩定偶氮鐵ニ醇鹽-O2-基]乙基]磺酰基}丙?；拾彼?； Y-(S)-谷氨酰基-a-(R)-胺基-@-{[2-[(N-甲基-2-羥基)こ胺偶氮鎗ニ醇鹽-O2-基]こ基]磺?；鶀丙?；拾彼幔? Y-(S)-谷氨?；?a - (R)-胺基-_{[2_[ ニ(2_氯こ基)胺偶氮鐵ニ醇鹽H32-基]こ基]磺?；鶀丙?；?(R)-苯基甘氨酸。
5.權(quán)利要求I所述的通式I化合物的制備方法，其特征在于 在堿性條件下，02-(2_鹵代)烷基偶氮鎗ニ醇鹽(II)和谷胱甘肽及其類似物(III)反應(yīng)得到硫醚化合物(IV)，IV經(jīng)氧化劑氧化制得通式I化合物；合成路線如下
6.權(quán)利要求5所述的方法，由II和III制備IV的特征在于，堿性條件為反應(yīng)體系pH10-11 ;采用水和乙醇混合溶劑。
7.權(quán)利要求5所述的方法，由IV制備通式I化合物的特征在于，氧化劑選自雙氧水；采用水和乙酸混合溶劑；反應(yīng)溫度為回流溫度。
8.—種藥物組合物，其含有治療有效量的權(quán)利要求I所述的通式I化合物或其旋光異構(gòu)體、對映體、非對映體、外消旋體或外消旋混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽及可藥用的載體。
9.權(quán)利要求1-4中任意一項的化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
10.權(quán)利要求9的用途，其特征在于所述的腫瘤為卵巢癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌和白血病。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及通式I所示的O2-磺酰基乙基偶氮鎓二醇鹽修飾的谷胱甘肽類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物及其醫(yī)藥用途，特別是在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。藥理實驗結(jié)果表明，該類化合物具有良好的抗腫瘤活性，臨床上可用于制備抗腫瘤藥物。
文檔編號A61P35/02GK102627685SQ20121008056
公開日2012年8月8日 申請日期2012年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月26日
發(fā)明者張奕華, 彭司勛, 愛德華·克瑙斯, 賴宜生, 黃張建 申請人:中國藥科大學(xué)