專利名稱：一種吲達帕胺微球緩釋膠囊制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別是涉及吲達帕胺緩釋膠囊，其內(nèi)容物主要由具PH 依賴性梯度釋放的吲達帕胺定位微球組合而成，口服后藥物在全胃腸釋放與吸收，達到緩釋效果，并提高難溶性藥物的生物利用度。高血壓是世界最常見的心血管疾病，也是最大的流行病之一，常引起心、腦、腎等臟器的并發(fā)癥，嚴重危害著人類的健康。我國高血壓普遍存在著患病率高、死亡率高、殘疾率高的“三高”和知曉率低、治療率低、控制率低的“三低”特點，其中治療率和控制率據(jù)2004 年調(diào)查結(jié)果僅為24. 7%和6. 1%。我國成為世界上高血壓疾病危害最嚴重的國家之一，積極開發(fā)安全有效的治療高血壓的藥物制劑已成為醫(yī)藥科研的重要課題。卩引達帕胺的英文名是Indapamide;化學(xué)式C16H16C1N3 O3S,結(jié)構(gòu)式
吲達帕胺(Indapamide IDP)的分子量為365. 83，結(jié)構(gòu)式為
吲噠帕胺為類白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，無味，幾乎不溶于水和稀鹽酸，溶解于乙醇，易溶于丙酮。吲達帕胺是具有利尿作用和鈣離子拮抗作用的新型降壓藥。吲達帕胺作用于血管平滑肌，舒張小動脈，可降低外周血管阻力及其對升壓物質(zhì)的反應(yīng)性，并有利尿作用，應(yīng)用于原發(fā)性高血壓，既又不引起體位性低血壓、潮紅和心動過速，也不引起血脂改變，對伴有浮腫傾向者更適宜，對腎臟也有保護作用。由于吲達帕胺具有降壓效果好，作用時間長，副作用小，可長期使用等優(yōu)點，尤其在降壓的同時，對血糖、血脂、血尿酸及血電解質(zhì)均無明顯影響，是目前臨床抗各種類型高血壓的首選藥，具有廣闊的市場前景和極高的醫(yī)療價值。目前，臨床使用的有吲達帕胺普通片和緩釋片為美國專利US5334392。吲噠帕胺普通片劑每日劑量2. 5mg,用藥后產(chǎn)生血藥濃度峰值，致使鉀外流，易導(dǎo)致低血鉀癥。每日
I.5mg的吲噠帕胺緩釋片減少了服用劑量，且能使血藥濃度平穩(wěn)，克服低血鉀癥等副作用。 專利02129461. 5和03104699. I通過微丸技術(shù)制備了吲達帕胺緩釋膠囊而達到平穩(wěn)的血藥濃度。但吲噠帕胺難溶于水，緩釋使達峰時間延后，峰濃度降低，需解決可能帶來生物利用度低的問題。臨床需要一種既能平穩(wěn)血藥濃度，生物利用度高，且制備工藝簡單的吲達帕胺緩釋制劑。本發(fā)明的目的是提供一種制備工藝簡單，生物利用度高的吲達帕胺緩釋膠囊，通
背景技術(shù)：
發(fā)明內(nèi)容過選用不同的高分子材料，制備具PH依賴性梯度釋放的吲達帕胺定位釋放微球，再制成全胃腸吸收的吲達帕胺緩釋膠囊，同時微球中藥物高度分散，能促進難溶性藥物的有效吸收。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種吲達帕胺微球緩釋膠囊制備方法，按照以下步驟進行
第一步，分別制備胃溶微球，腸溶微球和結(jié)腸溶微球
制備胃溶微球?qū)⑦胚_帕胺、聚丙烯酸樹脂Eudragit E-100和第一有機溶劑按照重量份比為1:4-12:3-10配制溶液A，所述第一有機溶劑由丙酮和二氯甲烷組成，所述丙酮和二氯甲烷重量份比為1:1-3，然后在20°C 30°C，500rpnT800rpm的攪拌條件下，將所述溶液A 注入30m廣80ml的十二烷基硫酸鈉水溶液中，攪拌10_20min后補加30m廣80ml的十二烷基硫酸鈉水溶液，繼續(xù)攪拌待球形顆粒完全固化后，過濾，干燥，收集胃溶微球；
制備腸溶微球?qū)⑦胚_帕胺、羥丙甲纖維素酞酸酯HP-55和第二有機溶劑按照重量份比為1:3-10:3-9配制溶液B，所述第二有機溶劑由無水乙醇和二氯甲烷組成，所述無水乙醇和二氯甲烷重量份比1:1-3，然后在20°C 30°C，300rpnT600rpm的攪拌條件下，將所述溶液B注入30ml 60ml的十二燒基硫酸鈉水溶液中，攪拌10_20min后補加30ml 60ml的十二烷基硫酸鈉水溶液，繼續(xù)攪拌待球形顆粒完全固化后，過濾，干燥，收集腸溶微球；
制備結(jié)腸溶微球?qū)⑦胚_帕胺、羥丙甲基纖維素琥珀酸酯HAS和第二有機溶劑按照重量份比為1:2-6:3-8配制溶液C，所述第二有機溶劑由無水乙醇和二氯甲烷組成，所述無水乙醇和二氯甲烷重量份比1:1-3，然后在20°C 30°C，300rpnT600rpm的攪拌條件下，將所述溶液C注入30m廣60ml的十二烷基硫酸鈉水溶液中，攪拌10_20min后補加30m廣60ml的十二烷基硫酸鈉水溶液，繼續(xù)攪拌待球形顆粒完全固化后，過濾，干燥，收集結(jié)腸溶微球； 所述十二烷基硫酸鈉水溶液重量百分比濃度為O. 01%-0. 1% ；
第二步，將上述制備的胃溶微球，腸溶微球和結(jié)腸溶微球按照重量份配比為胃溶微球 f 4份，腸溶微球5、份，結(jié)腸溶微球O. 5 2份分別稱取，混合均勻后裝入空膠囊；單粒吲達帕胺微球緩釋膠囊中吲達帕胺的總含量為廣I. 5 mg ；
第三步，用輔料填充至膠囊殼滿，制得吲達帕胺微球緩釋膠囊。所述吲達帕胺、聚丙烯酸樹脂Eudragit E-100和第一有機溶劑按照重量份比為 1:5-8:3-10配制溶液A ;
所述吲達帕胺、羥丙甲纖維素酞酸酯HP-55和第二有機溶劑按照重量份比為 1:4-6:3-9配制溶液B ;
所述吲達帕胺、羥丙甲基纖維素琥珀酸酯HAS和第二有機溶劑按照重量份比為 1:3-4:3-8配制溶液C。所述輔料的原料重量份配比為微晶纖維素3(Γ50份、乳糖25 45份、微粉硅膠 Γ3份、滑石粉f 3份；所述輔料為微晶纖維素、乳糖、微粉硅膠和滑石粉中的一種或幾種組合。胃腸道吸收是口服藥物發(fā)揮藥效的重要前提。首先，胃腸道各區(qū)段pH有顯著差異，人空腹時胃液PH為f 3，飲食后pH增至3 5，小腸液pH為6 7，大腸pH為7 8。胃腸液的PH變化對藥物的溶解吸收影響很大，也為口服給藥制劑的合理設(shè)計提供了思路。依據(jù)胃腸液的PH變化，可以設(shè)計pH依賴性制劑以提高藥物的生物利用度。根據(jù)大鼠在體胃、腸的吸收動力學(xué)研究，吲達帕胺在胃部2h吸收百分率為9. 8% ；在全腸道均有較好吸收，6h內(nèi)平均吸收率為73. 3 %，且不同腸段之間的吸收程度無明顯差別；在結(jié)腸的吸收速率常數(shù)大約是小腸段的30% ;表明吲達帕胺在全胃腸道均有吸收，為制劑維持療效達24 h的口服給藥系統(tǒng)提供了科學(xué)的依據(jù)。本發(fā)明依據(jù)吲噠帕胺的體內(nèi)作用特點，選取具有pH依賴性的三種高分子材料 Eudragit E-100為胃溶性載體材料、羥丙甲纖維素酞酸酯HP-55為腸溶性載體材料、羥丙甲基纖維素琥珀酸酯HAS為結(jié)腸溶性載體材料，分別與藥物形成吲達帕胺胃溶微球、腸溶微球和結(jié)腸溶微球。本發(fā)明制備胃溶微球，吲達帕胺與Eudragit E-100的重量比為I : 4 12，在此范圍內(nèi)微球在模擬胃液中2h平均累積釋藥量可達82. 39T99. 6%。試驗中發(fā)現(xiàn)，當藥物與載體材料的重量比低于I : I時，由于載體材料量的不足，使藥物包封不完全，體系中有藥物結(jié)晶析出。隨著載體材料的增加，微球成型較好，但載藥量會逐漸降低，藥物的釋放速率也明顯減緩，可能由于E-100黏性較大，當其比例增加后，對藥物釋放的阻滯性也會增加。綜上所述，優(yōu)選的是藥物與Eudragit E-100的重量比為I : 5 8時，藥物累積釋放度在2h時達到90. 29T99. 1%，胃中釋藥較完全，符合要求。制備腸溶微球，吲達帕胺與羥丙甲纖維素酞酸酯HP-55的重量比為I : 3 10，在此范圍內(nèi)微球在PH6. 8的磷酸鹽緩沖液中6h平均累積釋藥量可達85. 79T99. 4% ;而在模擬胃液中2h幾乎無藥物釋放。試驗中發(fā)現(xiàn)，隨著載體材料量的增加，微球收率增加，但載藥量逐漸降低，藥物的釋放速率也明顯減緩。綜合考慮微球的載藥量以及藥物的釋放速率，優(yōu)選藥物與羥丙甲纖維素酞酸酯HP-55的重量比為I : 4飛，藥物的累積釋放度在6h時達到92. 7% 99. 4%。制備結(jié)腸溶微球，吲達帕胺與羥丙甲基纖維素琥珀酸酯HAS的重量比為I : 2飛， 在此范圍內(nèi)微球在PH7. 8的磷酸鹽緩沖液中6h平均累積釋藥量可達81. 39T90. 7% ;而在 PH6. 8的磷酸鹽緩沖液中4h有少量藥物釋放；在模擬胃液中2h幾乎無藥物釋放。進一步優(yōu)選藥物與HAS的重量比為I : 3 4時，所得微球圓整，均勻性好，藥物的累積釋放度在4h 時達到85. 1% 94. 6%o本發(fā)明的吲達帕胺微球制備方法為(I)胃溶微球?qū)⑦胚_帕胺和Eudragit E-100溶于丙酮和二氯甲烷的混合溶劑中，在一定的溫度和攪拌條件下將此液注入含一定量的乳化劑_十~■燒基硫Ife納水溶液中，一定時間后補加水溶液，待球形顆粒完全固化后， 過濾，干燥，收集藥物微球。(2)腸溶微球?qū)⑦胚_帕胺和羥丙甲纖維素酞酸酯HP-55溶于無水乙醇和二氯甲烷的混合溶劑中。在一定的溫度和攪拌條件下，將此液注入含有一定量的乳化劑-十二燒基硫酸鈉的水溶液中，一定時間后，補加水溶液，繼續(xù)攪拌至球形顆粒完全固化后，過濾、干燥，收集藥物微球。(3)結(jié)腸溶微球?qū)⑦胚_帕胺和羥丙甲基纖維素琥珀酸酯HAS溶于無水乙醇和二氯甲烷的混合溶劑中，在一定的溫度和攪拌條件下將此液注入裝有含一定量的乳化劑-十二烷基硫酸鈉的水溶液中，一定時間后補加水溶液，繼續(xù)攪拌至球形顆粒完全固化后，過濾，干燥，收集藥物微球。本發(fā)明的三種吲達帕胺微球采用一步法造粒，即將三種不同的高分子材料引人球晶造粒過程中，在溶液中一步完成藥物與載體材料溶解、析出、聚集成球形顆粒制備以吲達帕胺微球，大大簡化了傳統(tǒng)制粒工藝，操作方法簡便，成本降低，且球晶顆粒制劑更優(yōu)于藥物原粉制劑。本發(fā)明制得的微球外觀圓整(圖1)，不僅改善了藥物的流動性，如三種微球的休止角〃均小于30°，顯示良好的流動性，給制劑的生產(chǎn)帶來很大的便利，而且體外釋藥結(jié)果顯示良好
(1)制得的微球具有較強的PH依賴性梯度釋放特性。胃溶微球在pHl.2介質(zhì)中2h基本釋藥完全；腸溶微球在pH6. 8介質(zhì)中和結(jié)腸溶微球在pH 7. 8介質(zhì)中釋藥完全,而兩者在 pHl. 2介質(zhì)中均無藥物釋放；
(2)藥物制成微球后在體內(nèi)能按一定規(guī)律釋放藥物，才能達到預(yù)期用藥目的。研究微球釋藥特性的目的，則是為預(yù)測微球在體內(nèi)的釋藥行為提供一定的理論依據(jù)。本發(fā)明的三種微球進行釋放動力學(xué)模擬試驗，結(jié)果表明吲達帕胺E-100胃溶微球在人工胃液中的釋放過程符合Higuchi模型，釋放機理為藥物擴散和骨架溶蝕共同作用；噴達帕胺HP-55腸溶微球在pH6. 8介質(zhì)中的釋放過程符合Hixson-Crowel溶蝕方程,釋放機理為骨架溶蝕起主要作用；11引達帕胺HAS結(jié)腸溶微球在pH7. 8介質(zhì)中的釋放過程符合First-order模型,釋放機理為骨架溶解和解吸附為主的一級釋放；
(3)本發(fā)明的吲達帕胺微球緩釋膠囊，是將上述三種含吲達帕胺的微球按照每天的藥物劑量比例裝入膠囊。由于選用的微球載體材料，如Eudragit E-100為陽離子型的甲基丙烯酸酯的共聚物，在胃液中溶解；羥丙甲纖維素酞酸酯HP-55不溶于胃液，可在小腸上部快速溶解；羥丙甲基纖維素琥珀酸酯HAS是在微堿性條件下較快溶解，所以本膠囊口服后，在胃腸道不同的PH條件下，依高分子的性質(zhì)使微球中的藥物平穩(wěn)且持續(xù)釋放。本發(fā)明的吲達帕胺微球緩釋膠囊，還含有其它輔料，如微晶纖維素、乳糖、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。本發(fā)明的吲達帕胺微球緩釋膠囊為具有pH依賴性的吲達帕胺緩釋制劑，顯示出良好的緩釋效果，不僅能降低普通制劑易導(dǎo)致的低血鉀癥等副作用，同時可以維持24小時有效血藥濃度，使藥物在全胃腸呈梯度釋放，充分吸收，以最小藥量達到最大藥效，提高口服藥物的生物利用度。本發(fā)明研究的吲達帕胺微球緩釋膠囊在體外的釋放行為已達到了設(shè)計要求，為考察本制劑在體內(nèi)的血藥濃度-時間變化規(guī)律，進一步驗證、反饋藥物制劑的設(shè)計及制劑學(xué)的研究結(jié)果，本發(fā)明以健康犬為試驗對象，以鈉催離制劑為參比制劑，考察了自制吲達帕胺微球緩釋膠囊在犬體內(nèi)的釋藥行為，與參比制劑相比，相對生物利用度為111. 14±5. 14%， 見圖2。


圖I為吲達帕胺三種微球的電鏡掃描圖。圖2為吲達帕胺微球緩釋膠囊犬體內(nèi)血藥濃度經(jīng)時曲線。
具體實施例方式實施例I
吲達帕胺E-100微球的制備
吲達帕胺O. 04g
Eudragit E-100O. 28g
微粉娃膠適量按上述處方，取主藥吲達帕胺和Eudragit E-100溶解于丙酮和二氯甲烷混合溶劑 5. 2ml中，再加入少量微粉硅膠，振蕩形成分散均勻的有機液；在241和600rpm攪拌條件下將此有機液注入十二烷基硫酸鈉水溶液52ml中，繼續(xù)攪拌，補加同量的水溶液；繼續(xù)攪拌至球形顆粒固化，過濾，干燥，收集胃溶微球。吲達帕胺HP-55微球的制備
吲達帕胺0. 04g
羥丙甲纖維素酞酸酯HP-550. 20g
按上述處方，將主藥吲達帕胺和HP-55溶解于無水乙醇和二氯甲烷混合溶劑4. Oml中， 形成有機液；在25°C和500rpm攪拌條件下將此有機液注入十二烷基硫酸鈉水溶液42ml 中，繼續(xù)攪拌，再補加同量水溶液；繼續(xù)攪拌至球形顆粒固化，過濾，干燥，收集腸溶微球。吲達帕胺HAS微球的制備
吲達帕胺0. 04g
羥丙甲纖維素琥珀酸酯HAS0. 16g
按上述處方，將主藥吲達帕胺和載體HAS溶解于無水乙醇和二氯甲烷混合溶劑3. 6ml 中，形成有機液；在25°C和400rpm攪拌條件下將此有機液注入十二烷基硫酸鈉溶液32ml 中，繼續(xù)攪拌，再補加同量水溶液；繼續(xù)攪拌至球形顆粒固化，過濾，干燥，收集結(jié)腸溶微球。實施例2 吲達帕胺緩釋膠囊
胃溶微球I. 9g
腸溶微球IOg
結(jié)腸溶微球I. Ig
微晶纖維素25g
乳糖20g
滑石粉2g
按上述處方組成，取胃溶微球I. 9g、腸溶微球IOg和結(jié)腸溶微球I. Ig用等量遞加法混合均勻；將微晶纖維素、乳糖和滑石粉過80目篩混合均勻；將微球與輔料分別裝入空膠囊， 制成1000粒,每粒膠囊重60mg,每粒膠囊中含n引達帕胺為I. 5mgo實施例3 吲達帕胺緩釋膠囊
胃溶微球2. 5g
腸溶微球9. 3g
結(jié)腸溶微球I. 2g
微晶纖維素27g
乳糖18g
微粉娃膠2g
按上述處方組成，取胃溶微球2. 5g、腸溶微球9. 3g和結(jié)腸溶微球I. 2g用等量遞加法混合均勻；將微晶纖維素、乳糖和微粉硅膠過80目篩混合均勻；將微球與輔料分別裝入空膠囊，制成1000粒,每粒膠囊重60mg,每粒膠囊中含H引達帕胺為I. 5mgo實施例4吲達帕胺緩釋膠囊
胃溶微球2. 4g
腸溶微球15g
結(jié)腸溶微球I. Og
微晶纖維素24. 6g
乳糖15g
微粉娃膠2g
按上述處方組成，取胃溶微球2. 4g、腸溶微球15g和結(jié)腸溶微球Ig用等量遞加法混合均勻；將微晶纖維素、乳糖和微粉硅膠過80目篩混合均勻；將微球與輔料分別裝入空膠囊， 制成1000粒,每粒膠囊重60mg,每粒膠囊中含n引達帕胺為I. 5mgo
表I實施例2一吲達帕肢微球緩釋膠囊的體外累積釋放度
權(quán)利要求
1.一種吲達帕胺微球緩釋膠囊制備方法，其特征在于按照以下步驟進行第一步，分別制備胃溶微球，腸溶微球和結(jié)腸溶微球制備胃溶微球?qū)⑦胚_帕胺、聚丙烯酸樹脂Eudragit E-100和第一有機溶劑按照重量份比為1:4-12:3-10配制溶液A，所述第一有機溶劑由丙酮和二氯甲烷組成，所述丙酮和二氯甲烷重量份比為1:1-3，然后在20°C 30°C，500rpnT800rpm的攪拌條件下，將所述溶液A 注入30m廣80ml的十二烷基硫酸鈉水溶液中，攪拌10_20min后補加30m廣80ml的十二烷基硫酸鈉水溶液，繼續(xù)攪拌待球形顆粒完全固化后，過濾，干燥，收集胃溶微球；制備腸溶微球?qū)⑦胚_帕胺、羥丙甲纖維素酞酸酯HP-55和第二有機溶劑按照重量份比為1:3-10:3-9配制溶液B，所述第二有機溶劑由無水乙醇和二氯甲烷組成，所述無水乙醇和二氯甲烷重量份比1:1-3，然后在20°C 30°C，300rpnT600rpm的攪拌條件下，將所述溶液B注入30ml 60ml的十二燒基硫酸鈉水溶液中，攪拌10_20min后補加30ml 60ml的十二烷基硫酸鈉水溶液，繼續(xù)攪拌待球形顆粒完全固化后，過濾，干燥，收集腸溶微球；制備結(jié)腸溶微球?qū)⑦胚_帕胺、羥丙甲基纖維素琥珀酸酯HAS和第二有機溶劑按照重量份比為1:2-6:3-8配制溶液C，所述第二有機溶劑由無水乙醇和二氯甲烷組成，所述無水乙醇和二氯甲烷重量份比1:1-3，然后在20°C 30°C，300rpnT600rpm的攪拌條件下，將所述溶液C注入30m廣60ml的十二烷基硫酸鈉水溶液中，攪拌10_20min后補加30m廣60ml的十二烷基硫酸鈉水溶液，繼續(xù)攪拌待球形顆粒完全固化后，過濾，干燥，收集結(jié)腸溶微球；所述十二烷基硫酸鈉水溶液重量百分比濃度為O. 01%-0. 1% ；第二步，將上述制備的胃溶微球，腸溶微球和結(jié)腸溶微球按照重量份配比為胃溶微球廣4份，腸溶微球5、份，結(jié)腸溶微球O. 5 2份分別稱取，混合均勻后裝入空膠囊；單粒吲達帕胺微球緩釋膠囊中吲達帕胺的總含量為廣I. 5 mg ；第三步，用輔料填充至膠囊殼滿，制得吲達帕胺微球緩釋膠囊。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種吲達帕胺微球緩釋膠囊制備方法，其特征在于所述吲達帕胺、聚丙烯酸樹脂Eudragit E-100和第一有機溶劑按照重量份比為1:5-8:3-10配制溶液A ；所述吲達帕胺、羥丙甲纖維素酞酸酯HP-55和第二有機溶劑按照重量份比為 1:4-6:3-9配制溶液B ;所述吲達帕胺、羥丙甲基纖維素琥珀酸酯HAS和第二有機溶劑按照重量份比為 1:3-4:3-8配制溶液C。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種吲達帕胺微球緩釋膠囊制備方法，其特征在于所述輔料的原料重量份配比為微晶纖維素3(Γ50份、乳糖25 45份、微粉硅膠f 3份、滑石粉 Γ3份；所述輔料為微晶纖維素、乳糖、微粉硅膠和滑石粉中的一種或幾種組合。
全文摘要
一種吲達帕胺微球緩釋膠囊制備方法。本發(fā)明涉及吲達帕胺微球緩釋膠囊，特別是其內(nèi)容物由吲達帕胺和具pH依賴性的高分子材料制成胃腸道梯度釋放藥物的微球組合而成；高分子材料包括聚丙烯酸樹脂E-100、羥丙甲纖維素酞酸酯HP-55和羥丙甲基纖維素琥珀酸酯HAS，分別與吲達帕胺制成胃溶微球、腸溶微球和結(jié)腸溶微球，將三種微球按重量份組合成微粒分散型膠囊；該膠囊服用后，藥物在全胃腸依pH梯度釋放，呈現(xiàn)平穩(wěn)的血藥濃度，達到緩釋效果，同時微球中藥物高度分散，溶出吸收完全，提高了口服藥物的生物利用度；藥物微球的制備工藝和設(shè)備簡單，有望實現(xiàn)工業(yè)化。
文檔編號A61P9/12GK102579407SQ201210089708
公開日2012年7月18日 申請日期2012年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月30日
發(fā)明者丁紅, 謝茵, 趙志娟, 趙智卉, 郭海麗, 閆志飛 申請人:山西醫(yī)科大學(xué)