專利名稱：茄尼磷酰胺衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及茄尼磷酰胺衍生物及其制備方法與作為抗癌藥的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
氮芥是一種無結(jié)構(gòu)專一性的抗腫瘤基團(tuán)，無論是游離的還是與各種載體相連，都具有抗腫瘤作用。由于目前使用的多種氮芥類抗腫瘤藥物仍存在毒性大、選擇性差等缺點(diǎn)，高效低毒的新型氮芥類抗腫瘤藥物一直是國(guó)際上的一個(gè)研究熱點(diǎn)；而尋找氮芥的各類新型載體，以改善其在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)是發(fā)現(xiàn)新型氮芥藥物一個(gè)重要的途徑(Parker L L, Lacy S M, Farrugla L J, et al. J Med Chem, 2004,47 5 683 ；Jain Μ,Kwon C-H. J Med Chem, 2003,46 5 428)。近幾年，國(guó)際上每年都有大量文獻(xiàn)報(bào)道新型氮芥衍生物的合成及生理活性研究，多數(shù)是以留體、糖、氨基酸、核酸堿基、雜環(huán)、多胺等具有生理活性的物質(zhì)為載體，以改善該類藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。近期研究發(fā)現(xiàn)，茄呢基胺類衍生物具有抗癌、保肝等多種生理活性。茄尼基哌嗪具有良好的抗腫瘤藥物增效作用，可以克服某些癌細(xì)胞的多藥抗性。本發(fā)明人以茄呢基長(zhǎng)鏈為載體，氮芥為藥效基團(tuán)，合成了茄尼磷酰胺衍生物，該類化合物具有較高的抗癌活性和較低的毒性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種茄尼磷酰胺衍生物，其具有良好的抗癌活性，并且毒性較低。本發(fā)明的另一目的在于提供上述茄尼磷酰胺衍生物的制備方法。本發(fā)明的再一目的在于提供上述茄尼磷酰胺衍生物的用途。以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。
本發(fā)明提供以下通式(I)的茄尼磷酰胺衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽。結(jié)構(gòu)見圖1，式中，R為4-輕基節(jié)基、4-甲氧基節(jié)基、4-乙酸氧基節(jié)基、3，4- _■輕基節(jié)基、3，4, 5- 二輕基節(jié)基、3，4- _■甲氧基節(jié)基、3，4, 5- 二甲氧基節(jié)基、3，4- _■輕基苯基稀丙基、3_甲氧基-4-輕基苯基烯丙基、3，4- 二甲氧基苯基烯丙基、3，4- 二乙酰氧基苯基烯丙基和3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基烯丙基；Υ為ΝΗ、哌嗪基團(tuán)。本發(fā)明通式(I)化合物包括其立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。本發(fā)明還提供了上述通式(I)化合物的制備方法，合成路線見圖2和圖3，
本發(fā)明的茄尼磷酰胺衍生物有顯著的抗癌作用和較低毒性。通過以下實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，但應(yīng)注意本發(fā)明的范圍并不受這些實(shí)施例的任何限制。


下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說明
圖I是茄尼胺氮芥磷酸酯衍生物通式(I)的圖；圖2是茄尼磷酰胺衍生物合成路線I的 圖3是茄尼磷酰胺衍生物合成路線2的 圖4是化合物(I)的結(jié)構(gòu) 圖5是化合物(2)的結(jié)構(gòu) 圖6是化合物(3)的結(jié)構(gòu) 圖7是化合物(4)的結(jié)構(gòu) 圖8是化合物(5)的結(jié)構(gòu) 圖9是化合物(6)的結(jié)構(gòu)圖；
圖10是茄尼磷酰胺衍生物對(duì)小鼠肝癌22 (H22)的抑制作用圖。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例I
[(3，4-二甲氧基)芐基]-N -茄尼基-N’，N’ -雙(2-氯乙基)二胺基磷酸酯(I)的制備(I)的結(jié)構(gòu)見圖4，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)器中加入二氯甲烷20mL、3，4-二甲氧基芐醇I. 68g(IOmmol)，冷卻至(TC，加入 PCl3L 49g(llmmol)和 Et3Nl. Olg(IOmmol)，攬祥反應(yīng) 20分鐘，然后加入茄尼胺6. 3g (IOmmol)，保溫反應(yīng)60分鐘，再加入氮芥鹽酸鹽I. 77g (IOmmol)和Et3N I. 51 g(15mmol)，繼續(xù)保溫反應(yīng)60分鐘，自然升至室溫，反應(yīng)30分鐘。然后再冷卻至-20 °C,加入5. 2mol/L的過氧叔丁醇的癸燒溶液I. 9mL (IOmmol),反應(yīng)I. 5小時(shí)，過濾，濾餅用適量水洗滌，干燥，硅膠層析柱純化，得[(3，4-二甲氧基)芐基]-N -茄尼基-N’，N’ -雙(2-氯乙基)二胺基磷酸酯(I) ; 1H-NMR (400MHz，DMS0-d6) : δ (ppm)
I.28-1. 73 (m, 30H, CH3), 1.96-2.08 (m, 32H, CH2), 2.85-3. 36 (m, 7H, NCH2, ΝΗ)，3. 53-3. 57 (m, 4H, CH2Cl), 3. 77 (s, 6Η, OCH3), 5. 09-5. 18 (m, 9Η, C=CH), 5. 25 (S，2Η, CH2), 6.61-6.66 (m, 3Η, Ar-H). Anal Calcd for C58H93Cl2N2O4P : C，70. 78; H,9. 52; N, 2.85. Found: 70. 70; H, 9. 53; N, 2.85。實(shí)施例2
[(3，4，5-三甲氧基)芐基]-N -茄尼基-N’，N’-雙(2-氯乙基)二胺基磷酸酯(2)的制備
(2)的結(jié)構(gòu)見圖5，將實(shí)施例I中的3，4-二甲氧基芐醇用3，4，5-三甲氧基芐醇替代，其它不變，制備[(3，4，5-三甲氧基)芐基]-N -茄尼基-N’，N’-雙(2-氯乙基)二胺基磷酸酯⑵；1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) : δ (ppm) 1. 26-1. 75 (m, 30Η, CH3), I. 96-2. 08(m, 32Η, CH2), 2.85—3.38 (m, 7Η, NCH2, ΝΗ)，3.51—3.59 (m, 4Η, CH2Cl), 3. 75 (S，9Η, OCH3), 5. 10-5. 20 (m, 9Η, C=CH), 5. 28 (s,2H, CH2), 6. 11-6. 56 (m, 2Η, Ar-H).Anal Calcd for C59H95Cl2N2O5P : C，69.87; H, 9.44 N, 2. 76. Found: 69. 75; H, 9.43;N, 2. 76。實(shí)施例3
[[(3-甲氧基-4-羥基)苯基]丙烯基]-N -茄尼基-N’，N’ -雙(2-氯乙基)二胺基磷酸酯(3)的制備
(3)的結(jié)構(gòu)見圖6，將實(shí)施例I中的3，4-二甲氧基芐醇用用3，4-二甲氧基苯基炳烯醇替代，其它不變，制備[(3-甲氧基-4-羥基)苯基]丙烯基]-N -茄尼基-N’，N’_雙(2-氯乙基)二胺基磷酸酯(3) !1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) : δ (ppm) 1. 25-1. 76 (m,30H, CH3), 1.96-2.08 (m, 32H, CH2), 2.85-3. 38 (m, 7H, NCH2, ΝΗ)，3. 52-3. 58 (m,4Η, CH2Cl), 3. 68 (s, 3Η, OCH3), 3. 74 (s, 3Η, OCH3), 5. 03-5. 20 (m, 9Η, C=CH), 5. 27(s,2H, CH2), 6. 58-6. 69 (m, 3Η, Ar-H). Anal Calcd for C58H93Cl2N2O4P : C，70. 80; H,9.46 N, 2.85. Found: 70. 73; H, 9.44; N, 2.86。實(shí)施例4
[[(3，4-二乙酸氧基)苯基]丙烯基]-N -爺尼基-N’，N’ -雙(2-氯乙基)二胺基憐Ife酷(4)的制備
(4)的結(jié)構(gòu)見圖7，將實(shí)施例I中的3，4-二甲氧基芐醇用3，4-二乙酰氧基苯基丙烯醇替代，其它不變，制備[[(3，4-二乙酰氧基)苯基]丙烯基]-N -茄尼基-N’，N’ -雙(2-氯乙基)二胺基磷酸酯(4) ; 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) : δ (ppm) 1. 25-1. 76 (m,30H, CH3), 1.95-2. 10 (m, 38H, CH2, CH3)，2.85-3. 38 (m, 7H, NCH2, NH), 3. 53-3. 58(m, 4H, CH2Cl), 3. 74 (s, 3H, OCH3), 5.03-5. 20 (m, 9H, C=CH), 5. 26 (s,2H, CH2), 6.85-6.99 (m, 3H, Ar-H). Anal Calcd for C60H93Cl2N2O6P : C, 69. 27; H, 9.01; N,2.69. Found: 69.22; H，9.02; N，2.69。實(shí)施例5
[(3，4-二甲氧基)芐基]-茄尼哌嗪基-N，N-雙(2-氯乙基)二胺基磷酸酯(5)的制
備
(5)的結(jié)構(gòu)見圖8，將實(shí)施例I中的茄尼胺用茄尼基哌嗪替代，其它不變，制備[(3，4-二甲氧基)芐基]-茄尼哌嗪基-N，N-雙(2-氯乙基)二胺基磷酸酯(5) ^H-NMR (400MHz，DMS0-d6) : δ (ppm) 1. 26-1. 76 (m, 30H, CH3), I. 95-2. 10 (m, 38H, CH2, CH3)，2.45-2.86 (m, 12H, NCH2), 3.05-3. 55 (m, 6H, CH2Cl, NCH2), 3. 75 (s, 6Η, OCH3),5. 03-5. 20 (m, 9Η, C=CH), 5. 30 (s,2H, CH2), 6. 55-6. 69 (m, 3Η, Ar-H). Anal Calcdfor C62H100Cl2N3O4P : C，70.69; H, 9. 57; N, 3.99. Found: 70.61; H, 9. 56; N, 3.98。實(shí)施例6
[[(3，4-二甲氧基)苯基]丙烯基]-茄尼哌嗪基-N，N-雙(2-氯乙基)二胺基磷酸酯
(6)的制備
(6)的結(jié)構(gòu)見圖9，將實(shí)施例5的3，4-二甲氧基芐醇用(3，4-二甲氧基)苯基丙烯醇替代，其它不變，制備[[(3，4-二甲氧基)苯基]丙烯基]-茄尼哌嗪基-N，N-雙(2-氯乙基)二胺基磷酸酯(6) ; 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) : δ (ppm) 1. 25-1. 78 (m, 30H, CH3),I. 95-2. 12 (m, 38H, CH2, CH3)，2. 45-2. 86 (m, 12H, NCH2), 3. 05-3. 55 (m, 6H, CH2Cl,NCH2)，3. 75 (s, 6H, OCH3)，4. 73 (m, 2H, CH2)，5. 03-5. 20 (m, 9H, C=CH)，5. 83-6. 79 (m, 5H, Ar-H, CH=CH). Anal Calcd for C64H102Cl2N3O4P : C, 71. 21; H, 9. 52; N, 3.89.Found: 71.29; H，9.53; N，3.98。實(shí)施例7
本發(fā)明典型的化合物的抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)及結(jié)果
一、材料與方法
1.動(dòng)物ICR種小鼠，雌雄各半，體重18-22g，由河北省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
2.腫瘤細(xì)胞株肝癌22 (H22),由河北省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供；
3.藥品環(huán)磷酰胺，由上海華聯(lián)制藥有限公司提供；
4.接種方法無菌抽取接種H22瘤種8天的小鼠的腹水，以生理鹽水稀釋10倍，O.02%伊紅(臺(tái)盼藍(lán))染色，滴加到細(xì)胞計(jì)數(shù)板上計(jì)數(shù)后，調(diào)細(xì)胞濃度至2. 5*107個(gè)/mL,于小鼠后肢腋窩下接種，每只O. 2mL；
5.給藥方法按體重隨機(jī)分組，將小鼠分成腫瘤陰性對(duì)照組，環(huán)磷酰胺陽性對(duì)照組20mg/Kg. d，茄尼胺氮芥磷酸酯衍生物20mg/Kg. d，每組各10只，除環(huán)磷酰胺組外，其余每組在接種前一個(gè)星期開始經(jīng)口灌胃給藥，陰性對(duì)照組給予一定劑量的生理鹽水。接種后次日各組均給藥，連續(xù)9天，第10天處死小鼠后摘瘤稱重，計(jì)算抑制率；
二、結(jié)果
茄尼磷酰胺衍生物對(duì)小鼠肝癌22 (H22)有明顯抑制作用，觀察給藥前后小鼠的體重變化，毒性明顯低于環(huán)磷酰胺，結(jié)果見圖10。
權(quán)利要求
1.ー類茄尼磷酰胺衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽(I)，包括其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其特征是它具有如下通式
2.根據(jù)權(quán)利I所述的式(I)的茄尼磷酰胺衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，其特征在于所述式(I)化合物的具體實(shí)例包括 [(3，4-ニ甲氧基)芐基]-N -茄尼基-N’，N’ -雙(2-氯こ基)ニ胺基磷酸酯(I); [(3，4，5-三甲氧基)芐基]-N -茄尼基-N’，N’-雙(2-氯こ基)ニ胺基磷酸酯(2); [[(3-甲氧基-4-羥基)苯基]丙烯基]-N -茄尼基-N’，N’-雙(2-氯こ基)ニ胺基磷酸酯⑶； [[(3，4-ニこ酸氧基)苯基]丙烯基]-N -爺尼基-N’，N’ -雙(2-氯こ基)ニ胺基磷酸酯⑷； [(3，4-ニ甲氧基)芐基]-茄尼哌嗪基-N，N-雙(2-氯こ基)ニ胺基磷酸酯(5)； [[(3，4-ニ甲氧基)苯基]丙烯基]-茄尼哌嗪基-N’，N’ -雙(2-氯こ基)ニ胺基磷酸酯(6)。
3.式(I)的化合物的制備方法，該方法包括以下步驟
4.根據(jù)權(quán)利I所述的式(I)的茄尼磷酰胺衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一類茄尼磷酰胺衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽(I)，包括其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。式中，R為4-羥基芐基、4-甲氧基芐基、4-乙酰氧基芐基、3,4-二羥基芐基、3,4,5-三羥基芐基、3,4-二甲氧基芐基、3,4,5-三甲氧基芐基、3,4-二羥基苯基烯丙基、3-甲氧基-4-羥基苯基烯丙基、3,4-二甲氧基苯基烯丙基、3,4-二乙酰氧基苯基烯丙基和3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基烯丙基；Y為NH、哌嗪基團(tuán)。本發(fā)明還涉及該類化合物的制備方法及在腫瘤治療中的用途。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102659837SQ20121009861
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2012年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月6日
發(fā)明者何敬宇, 劉斯婕, 史蘭香, 張寶華 申請(qǐng)人:石家莊學(xué)院