專利名稱：一種糖肽類抗真菌化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化合物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種糖肽類抗真菌化合物及其制備方法與應(yīng)用。
背景技術(shù)：
近年來，由于癌癥放療、化療和器官移植及介入治療患者人數(shù)的增加，臨床上廣譜抗生素、皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的廣泛使用，以及艾滋病的流行，使臨床深部真菌感染病例急劇增加，全世界每年診斷出的全身性真菌感染病人近三十萬例，在艾滋病患者中，有60%的直接死亡原因是系統(tǒng)性真菌感染(Markus, R. Mucosal and systemic fungalinfections in patients with AIDS: Prophylaxis and treatment. Drugs，2004，64， 1163-1180.)。真菌病嚴(yán)重威脅人類的生命健康。治療深部真菌感染的藥物中，氮唑類化合物應(yīng)用最為廣泛，目前臨床上最常見的氟康唑和伊曲康唑就是氮唑類抗真菌藥物。但氟康唑日漸嚴(yán)重的耐藥性問題嚴(yán)重限制了它的應(yīng)用。其它抗真菌藥物，如多烯類抗生素、烯丙胺類、嗎啉類以及氟嘧啶類等，多存在毒、副作用大(如兩性霉素B)、抗菌譜窄、易復(fù)發(fā)(如5-氟胞喃P定)等諸多不足(Owens, J. Antifungal drugs: A helping hand. Nat. Rev.Drug. Discov. 2005，I, 884-885.)。研制高效、廣譜、低毒抗深部真菌感染藥物已成為一個(gè)緊迫的世界性課題，日益引起國內(nèi)外的重視。上世紀(jì)70年代，科學(xué)家從煙曲霉菌中提取出一類能夠抑制多種真菌生長繁殖的
環(huán)妝類化合物-棘球白素(Echinocandins)(Denning, ff. D. Echinocandin antifungal
drugs. Lancet, 2003, 362，1142-1151.)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),該類化合物的作用機(jī)制為通過抑制真菌細(xì)胞膜中的盧-1，3_D-葡聚糖合成酶(Wiederhold，N. P.; Lewis, R. E.The echinocandin antifungals: an overview of the pharmacology, spectrum andclinical efficacy. Expert. Opin. Investig. Drugs. 2003, 12, 1313-1333.),使得真菌細(xì)胞壁的主要成分-I, 3-D-葡聚糖的合成受阻，并最終導(dǎo)致真菌的細(xì)胞骨架無法形成而死亡(見圖I )，該類抗真菌化合物與兩性霉素B和氮唑類抗真菌藥藥物無交叉耐藥性，由于哺乳類動(dòng)物細(xì)胞不含細(xì)胞壁，不產(chǎn)生盧-1，3-D-葡聚糖合成酶，所以此類藥物選擇性高、作用強(qiáng)大、毒性較低，加上使用方便、耐受性好，具有廣闊的應(yīng)用前景，目前對此類化合物的研究已成為當(dāng)今尋找新型抗真菌藥物的熱點(diǎn)和新方向。目前，已經(jīng)有三個(gè)棘球白素類抗真菌藥物上市，分別是卡泊芬凈(Caspofungin,商品名科賽斯，Cancidas)、米卡芬凈和阿尼芬凈，該類藥物在臨床上主要用于治療難治的侵入性曲霉菌病和念珠菌病(Yalaz, M. ; Akisu, M. ; Hilmioglu, S. ; Calkavur,S. ; Cakmak, B. ; Kultursay, N. Successful caspofungin treatment of multidrugresistant Candida parapsilosis septicaemia in an extremely low birth weightneonate. Mycoses. 2006, 49，242-245.)。其中，卡泊芬凈是由默克公司于2001年推出的，是第一個(gè)上市的棘白菌素類藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下圖所示
權(quán)利要求
1.一種糖肽類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的糖肽類抗真菌化合物結(jié)構(gòu)通式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的糖肽類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的n等于3。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的糖肽類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的R為葡萄糖或麥芽糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的糖肽類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽類是鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽或甲磺酸鹽。
5.一種藥物組合物，其特征在于，它含有權(quán)利要求1-4任一所述的糖肽類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，并含有常規(guī)藥用載體。
6.—種如權(quán)利要求1-4任一所述的糖肽類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟 a)制備關(guān)鍵中間體糖基活化酷以糖基為起始原料，與醋Ife納在醋IfeHf中回流反應(yīng)得到全乙酰保護(hù)的糖基；然后在三甲基疊氮硅烷和三氟化硼乙醚存在的條件下發(fā)生取代反應(yīng)，將I-位的乙酰氧基變?yōu)榀B氮基；疊氮基通過10% Pd-C催化氫化生成氨基后在4-(N，N-二甲氨基)吡啶存在的條件下與相應(yīng)的酸酐縮合成酰胺；裸露出來的羧基在與N，N- 二環(huán)己基碳二亞胺存在的條件下與N-羥基丁二酰亞胺發(fā)生酯縮合生成相應(yīng)的糖基活化酷； b)制備目標(biāo)化合物Caspofungin糖基衍生物步驟a)制備的關(guān)鍵中間體糖基活化酯與Caspofungin醋酸鹽在三乙胺堿性條件下發(fā)生縮合生成全乙酰保護(hù)的Caspofungin糖基化合物，然后在甲醇鈉/甲醇溶液中脫去乙?；Ｗo(hù)即得目標(biāo)化合物Caspofungin糖基衍生物。
7.如權(quán)利要求1-4任一所述的糖肽類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療真菌感染藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種糖肽類抗真菌化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法和用途，以及含有該活性成分的藥物組合物，所述糖肽類抗真菌化合物的結(jié)構(gòu)通式如下其中，n等于1，2或3；R為單糖或二糖，所述的單糖為葡萄糖、半乳糖、木糖、鼠李糖、甘露糖、核糖、氨基葡萄糖或乙酰氨基葡萄糖；所述的二糖為麥芽糖或乳糖。本發(fā)明化合物與現(xiàn)有臨床應(yīng)用的抗真菌藥物相比，具有高效、低毒、抗菌譜廣等優(yōu)點(diǎn)，因此可用于制備抗真菌藥物；本發(fā)明的制備方法成功地在Caspofungin的伯氨基上引入了不同的糖基，且工藝簡單、產(chǎn)率高。
文檔編號(hào)A61P31/10GK102766198SQ20121013531
公開日2012年11月7日 申請日期2012年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月4日
發(fā)明者吳秋業(yè), 崔洪, 李任武, 李文娟, 田云桃, 胡宏崗, 郭俊香, 郭忠武, 黃生軍 申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)