一種原位凝膠注射植入劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明主要提供了一種原位凝膠注射植入劑。該植入劑主要由藥物、以丙交酯、己內(nèi)酯、三亞甲基碳酸酯為單體的均聚物或共聚物、可與水互溶的有機(jī)溶劑等組成。此藥物傳遞系統(tǒng)可注射進(jìn)入皮下、肌肉或病變部位，隨后由于溶劑交換形成固體，即原位控釋植入劑。通過(guò)調(diào)節(jié)聚合物各單體的比例、分子量，以及處方組成等，藥物可緩釋一個(gè)月至一年。
【專利說(shuō)明】一種原位凝膠注射植入劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于緩控釋醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體的說(shuō)是制備一種以丙交酯、己內(nèi)酯、三亞甲基碳酸酯為單體的均聚物或共聚物為基質(zhì)的原位凝膠注射植入劑。
【背景技術(shù)】
[0002]化學(xué)合成生物降解聚合物常見的有脂肪族聚酯、聚氰基、丙烯酸酯、聚原酸酯、聚e-己內(nèi)酯、聚脲烷、聚氨基酸等。這類聚合物中應(yīng)用最廣泛的是a-聚酯類，如聚丙交酯(PLA)、乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)和丙交酯-己內(nèi)酯共聚物(P(CL/DL-LA))等等。它們有很好的生物相容性，植入人體內(nèi)后可經(jīng)生物降解成乳酸單體，經(jīng)三羧酸循環(huán)后最終成為CO2和H2O,經(jīng)肺、腎、皮膚排泄。所以根據(jù)治療需要，選擇不同規(guī)格的聚合物制成產(chǎn)品，在體內(nèi)降解速度是可控的，使用后對(duì)機(jī)體也是安全的。生物降解聚合物制品已有不少進(jìn)入醫(yī)藥市場(chǎng)，如制備成外科縫線、矯形外科固定裝置、微球或埋植型緩控釋制劑。
[0003]在臨床使用的藥物中，有一類藥物需要長(zhǎng)期(幾個(gè)月甚至數(shù)年)穩(wěn)定地給藥，例如抗癌藥物、戒毒藥物、心血管藥物、避孕藥物以及疫苗等。對(duì)這類藥物，當(dāng)采用常規(guī)給藥系統(tǒng)時(shí)存在著許多亟待解決的 問(wèn)題:患者需要頻繁服藥或者接受注射，中斷用藥將造成病情反復(fù)，給患者帶來(lái)很大的不便；受胃腸環(huán)境、肝臟“首過(guò)效應(yīng)”等影響，藥物的生物利用度低，個(gè)體差異大；不能長(zhǎng)期保持穩(wěn)定的血藥濃度，降低了藥物的治療效果，增加了副作用；對(duì)于一些多肽、基因類藥物，由于小腸的吸收阻力，常規(guī)的口服制劑無(wú)法實(shí)現(xiàn)給藥。比如說(shuō)，避孕藥物多為激素藥物，長(zhǎng)期短時(shí)間間隔服藥容易漏服，從而導(dǎo)致避孕失敗。因此，制備成緩釋制劑具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，如Norplant?植入劑。但是，現(xiàn)有植入劑需要在局部麻醉下進(jìn)行外科切口后埋植，如果植入劑為生物不可降解型還需要類似的程序進(jìn)行清除。這給使用帶來(lái)了極大的不便。
[0004]原位凝膠植入劑是近年來(lái)緩控型注射劑領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，它是將藥物和聚合物溶于適宜的溶劑中，局部皮下注射，在給藥部位，聚合物在生理?xiàng)l件下凝固而形成半固體或固體藥物貯庫(kù)。原位凝膠克服了普通乳劑、脂質(zhì)體、微球和膠束的缺點(diǎn)，具有可用于病變部位的局部給藥、延長(zhǎng)釋藥周期、降低給藥劑量和藥物不良反應(yīng)、避免植入劑開刀植入時(shí)的痛苦、制備工藝相對(duì)簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)。a-聚酯類共聚物原位凝膠的制備過(guò)程是:將聚合物和藥物溶于(藥物也可分散于)可與水互溶的有機(jī)溶劑中，注入體內(nèi)，溶劑擴(kuò)散進(jìn)入生理液體，聚合物失去溶解介質(zhì)后沉積，在注射部位包埋藥物形成半固態(tài)植入物。已獲準(zhǔn)用于制備注射型原位凝膠植入劑的溶劑包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)、三乙酸甘油酯、苯甲酸芐酯、甘油糖醛以及甘油縮甲醛。溶劑種類及聚合物的濃度和分子質(zhì)量是影響藥物釋放的決定性因素。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]由于原位凝膠植入劑的特殊優(yōu)點(diǎn)，目前已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注，研究的焦點(diǎn)集中在PLAjP PLGA聚合物上。已上市的商品有Atriclox?，該制劑含有10%的鹽酸多西環(huán)素，植入劑的基質(zhì)由PLA組成。臨用前，將藥物凝膠經(jīng)針頭注入患者的牙周袋內(nèi)，藥物可在局部緩釋I周。
[0006]美國(guó)Durect公司也成功研制了以PLGA為骨架的可注射細(xì)棒埋植劑，除成功用于亮丙瑞林、高舍瑞林等黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物注射埋植劑外，還可作為許多親水、疏水性藥物的緩釋注射劑。該劑型可有效減少注射后藥物的突釋效應(yīng)，而且可在體內(nèi)按零級(jí)模式釋藥達(dá)6個(gè)月。
[0007]聚丙交酯(PLA)具有良好的生物相容性和生物降解性，降解產(chǎn)物能參與人體的新陳代謝，且其性能可在大范圍內(nèi)通過(guò)與其他單體共聚得到調(diào)節(jié)，已成為當(dāng)前生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中最受重視的材料之一。PLA降解速度很快，本體侵蝕后，強(qiáng)度很快下降，不適合長(zhǎng)效藥物釋放、外科手術(shù)線及組織工程方面的應(yīng)用。在力學(xué)性能方面，PLA具有較高的拉伸強(qiáng)度、壓縮模量，但質(zhì)硬、韌性較差，缺乏柔性和彈性，極易彎曲變形，因而限制了其應(yīng)用。
[0008]聚e -己內(nèi)酯(PCL)是一種結(jié)晶度為45%左右，具有良好生物相容性的半結(jié)晶聚合物。PCL重復(fù)的結(jié)構(gòu)單元上有五個(gè)非極性的亞甲基和一個(gè)極性的酯基，具有水解不穩(wěn)定性的酯基的存在，可以引起PCL的生物降解，然而，由于PCL具有較高的結(jié)晶度，非極性亞甲基的存在又使得PCL親水性較差，所以其生物降解性非常緩慢。PCL的一個(gè)重要特效是對(duì)小分子藥物具有極好的通透性，優(yōu)于其他聚酯，因此PCL可用作藥物釋放載體。
[0009]聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)是一種無(wú)毒的、具有良好生物相容性的、無(wú)序或具有少許結(jié)晶的生物材料，是近年來(lái)研究最為廣泛的一類脂肪族聚碳酸酯。PTMC在體外的水解速率比PCL低20倍，但是在體內(nèi)的降解速率比PCL高得多。PTMC具有較好的柔順性，它的拉伸應(yīng)力和彈性模量比PCL低，斷裂伸長(zhǎng)比PCL高。由于PTMC具有非常柔順的機(jī)械性質(zhì)以及獨(dú)特的可降解性，因此可引入到聚合物的主鏈中，以改變聚合物的機(jī)械性質(zhì)，調(diào)節(jié)降解速率。
[0010]綜上所述，三種單體的均聚物各有特性，到目前為止，人們對(duì)這些均聚物進(jìn)行了細(xì)致的研究，并發(fā)表了大量的關(guān)于其結(jié)構(gòu)，理化性質(zhì)，降解和穩(wěn)定性，毒性及其在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用的文章和專利。然而，在藥物緩控釋領(lǐng)域應(yīng)用最多的實(shí)際上是由不同單體按照一定比例聚合而成的各種共聚物，因?yàn)橐环矫嬖谒幬锞徔蒯岊I(lǐng)域，對(duì)不同的藥物要求其載體材料具有不同的釋藥速度，僅依靠均聚物的分子量和分子量分布調(diào)節(jié)降解速度具有很大的局限性，單獨(dú)的均聚物不能滿足所有要求；另一方面，為了進(jìn)一步改進(jìn)載體材料的物理強(qiáng)度、藥物滲透性和親水性，也常常對(duì)均聚物骨架進(jìn)行修飾，引入其他可降解高分子材料制成各類共聚物，改進(jìn)載體材料的性能，以更好的滿足藥物緩控釋的要求。例如為了提高聚己內(nèi)酯的生物降解速率，將己內(nèi)酯與丙交酯或三亞甲基碳酸酯共聚，得到的共聚物降解速率大為加快。而由丙交酯和聚三亞甲基碳酸鹽單體所形成的嵌段共聚物除保留了聚丙交酯PLA的生物相容性較好、降解機(jī)理為擴(kuò)散型、降解速度較快等良好的特性以外，還可通過(guò)調(diào)整兩單體的含量，調(diào)節(jié)嵌段共聚物的硬度和彈性。當(dāng)加入少量聚三亞甲基碳酸鹽于PLA鏈中時(shí)，共聚物會(huì)變得中等強(qiáng)度和較堅(jiān)韌，若前者含量進(jìn)一步增大時(shí)，則會(huì)變得柔軟而有彈性。
[0011]目前丙交酯、己內(nèi)酯、三亞甲基碳酸酯的均聚物或共聚物在緩控釋領(lǐng)域已經(jīng)用于制備微囊、微粒、植入劑、類乳劑、毫微粒以及眼內(nèi)給藥系統(tǒng)等，但僅僅PLA在原位凝膠注射植入劑上有所應(yīng)用，均聚物PLC、PTMC以及丙交酯-己內(nèi)酯共聚物P (CL-DLLA)、三亞甲基碳酸酯-丙交酯共聚物P (TMC-LLA)和三亞甲基碳酸酯-己內(nèi)酯共聚物P (TMC-CL)還未曾研究應(yīng)用在原位凝膠注射植入劑的制備上。本發(fā)明首次以丙交酯、己內(nèi)酯、三亞甲基碳酸酯的均聚物或共聚物為載體材料制備了多種可生物降解的原位凝膠注射植入劑。
[0012]原位凝膠注射植入劑的另一關(guān)鍵在于選擇合適的有機(jī)溶劑，要保證溶劑無(wú)毒、聚合物在其中的溶解性好、形成利于注射的低黏度植入劑溶液。同時(shí)，聚合物沉淀過(guò)程中形成的凝膠形態(tài)也依賴于有機(jī)溶劑的性質(zhì)，親水性差的有機(jī)溶劑其植入物的形態(tài)多為密集的海綿狀結(jié)構(gòu)，而親水性有機(jī)溶劑如NMP多形成具有很多空隙和通道的開放式網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)。這些形態(tài)對(duì)凝膠的初期突釋和緩釋動(dòng)力學(xué)有極大的影響?；谝陨辖Y(jié)論，本發(fā)明選用N-甲基吡咯烷酮(NMP)作為聚合物和藥物的溶劑，制備成一種毒性小、黏度低、通針性良好的供注射用溶液。
[0013]另外，發(fā)明人通過(guò)試驗(yàn)考察了高分子材料的降解規(guī)律和藥物的釋放規(guī)律。該種原位凝膠注射植入劑存在如下規(guī)律:
[0014](I)三種單體聚合物在體內(nèi)的降解速度按快慢排序?yàn)?PCL〈PTMC〈PLA ;—般來(lái)說(shuō)，共聚物中己內(nèi)酯(CL)單 體的含量越多，在體內(nèi)降解時(shí)限越長(zhǎng)；共聚物中丙交酯(LA)單體的含量越多，樣品在體內(nèi)降解時(shí)限越短，可借此調(diào)節(jié)釋放周期的長(zhǎng)度；
[0015](2)各種聚合物在體內(nèi)的降解方式有兩種:溶蝕性降解，如PTMC，植入劑的體積隨植入時(shí)間的延長(zhǎng)不斷變??；本體降解，如P (CL-DLLA)，初期降解表現(xiàn)為分子量下降，降解后期才出現(xiàn)材料破損；
[0016](3)同種聚合物，隨分子量的增加，釋藥速度變慢；聚合物中兩種單體的比例對(duì)釋藥速度影響不大，對(duì)降解速度影響較大；分子量越大，制劑溶液的粘度越大；
[0017](4)處方中藥物所占比例越少，每天釋放量越小。
[0018]利用上述規(guī)律，通過(guò)調(diào)整聚合物的分子量和單體配比，本發(fā)明可制備出釋放時(shí)限在一個(gè)月到一年，每天可釋放不同藥量的植入劑。
[0019]本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案:
[0020]1、一種原位凝膠注射植入劑，其中，該原位凝膠注射植入劑包括:
[0021](a)藥物；
[0022](b)可與水互溶的有機(jī)溶劑；
[0023](C)水不互溶的具有生物相容性和生物可降解性的高分子聚合物；
[0024]其中，所述高分子聚合物為以丙交酯、己內(nèi)酯、三亞甲基碳酸酯為單體的均聚物或共聚物，所述藥物和所述高分子聚合物溶解、分散或混懸在所述有機(jī)溶劑內(nèi)。
[0025]2、根據(jù)上述的原位凝膠注射植入劑，其中，所述高分子聚合物為選自丙交酯-己內(nèi)酯共聚物、三亞甲基碳酸酯均聚物、三亞甲基碳酸酯-丙交酯共聚物和三亞甲基碳酸酯-己內(nèi)酯共聚物中的一種以上，所述高分子聚合物的重均分子量為5000飛00000。
[0026]3、根據(jù)上述的原位凝膠注射植入劑，其中，構(gòu)成丙交酯-己內(nèi)酯共聚物、三亞甲基碳酸酯-丙交酯共聚物和三亞甲基碳酸酯-己內(nèi)酯共聚物的單體聚合的摩爾比為95: 5-5: 95。
[0027]4、根據(jù)上述的原位凝膠注射植入劑，其中，所述有機(jī)溶劑為N-甲基吡咯烷酮，所述高分子聚合物在所述有機(jī)溶劑中的重量百分比為10飛0%。
[0028]5、根據(jù)上述的原位凝膠注射植入劑，其中，該藥物傳遞系統(tǒng)還包括成孔劑和/或釋放速率調(diào)節(jié)劑。
[0029]6、根據(jù)上述的原位凝膠注射植入劑，其中，所述成孔劑為糖、鹽和水溶性聚合物中的一種以上，所述釋放速率調(diào)節(jié)劑為甘油酯和/或脂肪酸。
[0030]7、根據(jù)上述的原位凝膠注射植入劑，其中，所述藥物為選自孕激素類、雌激素類、抗雌激素類、雄激素類、促性腺激素釋放激素類似物、鎮(zhèn)痛藥、抗腫瘤藥中的一種以上。
[0031]8、根據(jù)上述的原位凝膠注射植入劑，其中，所述藥物為選自去氧孕烯、依托孕烯、左炔諾孕酮、孕二烯酮、諾甲次孕酮、雌二醇、炔雌醇、戊酸雌二醇、環(huán)戊丙酸雌二醇、睪酮、i 酸睪酮、7 a -甲基-19-去甲睪酮、他莫昔芬、托瑞米芬、戈舍瑞林、曲譜瑞林、亮丙瑞林、布洛芬、可待因、嗎啡、5-氟尿嘧啶、順鉬和甲氨蝶呤中的一種以上。
[0032]9、根據(jù)上述的原位凝膠注射植入劑，其中，所述藥物在原位凝膠注射植入劑中的重量百分比為0.廣50%。
[0033]10、上述的原位凝膠注射植入劑在制備緩控釋藥物中的應(yīng)用。
[0034]本發(fā)明的具體制備過(guò)程為:聚合物與N-甲基吡咯烷酮以一定比例混合，37°C攪拌過(guò)夜，直到得到透明均一的溶液。將溶液65度加熱除去其中的氣泡。藥物粉碎過(guò)篩后的粉末加入溶解或分散，攪拌均勻。制備過(guò)程中無(wú)菌操作或制備完成后消毒。在低溫干燥條件下保存。
[0035]本發(fā)明除具備原位凝膠注射植入劑制備簡(jiǎn)單，使用方便等優(yōu)點(diǎn)外，與現(xiàn)有的PLA和PLGA制備的原位凝膠注射植入劑相比，使用了更先進(jìn)的高分子聚合物，通過(guò)調(diào)節(jié)聚合物的分子量和單體比例，可以滿足更多藥物的釋放量要求，達(dá)到不同的緩釋時(shí)長(zhǎng)，具有更多樣化的緩釋效果和藥物緩釋濃度可調(diào)控的優(yōu)點(diǎn)。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0036]圖1為本發(fā)明中P (CL-DLLA)聚合物在兔體內(nèi)降解圖，其中A為PCL ;B為P(CL-DLLA)(單體摩爾比為70: 30) ;C為P (CL-DLLA)(單體摩爾比為50: 50) ;D為P(CL-DLLA)(單體摩爾比為 30: 70) ;E 為 PLA0
[0037]圖2為左炔諾孕酮原位凝膠注射植入劑的體外釋放圖。
[0038]圖3為十一酸睪酮原位凝膠注射植入劑的體內(nèi)釋放圖。
【具體實(shí)施方式】
[0039]以下通過(guò)具體實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明，但是本發(fā)明的范圍并不限于以下實(shí)施例。
[0040]以下實(shí)施例中使用的高分子聚合物均購(gòu)自濟(jì)南岱罡生物科技有限公司，高分子聚合物的規(guī)格詳見各例。實(shí)施例中左炔諾孕酮、雌二醇購(gòu)自北京紫竹藥業(yè)有限公司，十一酸睪酮、枸櫞酸托瑞米芬購(gòu)自武漢遠(yuǎn)城制藥股份有限公司，醋酸亮丙瑞林購(gòu)自吉爾生化(上海)有限公司，布洛芬購(gòu)自山東新華制藥股份有限公司，順鉬購(gòu)自山東齊魯制藥廠。
[0041]實(shí)施例1
[0042]左炔諾孕酮女性避孕原位凝膠注射植入劑的制備
[0043]處方:
[0044]每g左炔諾孕酮(LNG)原位凝膠注射植入劑含:
[0045]P(TMC-LLA):174mg
[0046]LNG:6mg[0047]NMP:820mg
[0048]其中P(TMC-LLA)規(guī)格為TMC: LLA = 59: 41 (摩爾比)，重均分子量(Mw)為346125。
[0049]P (TMC-LLA)剪碎后，稱取處方量加入一定量的NMP混合均勻，37°C攪拌過(guò)夜，直到得到透明均一的溶液。將得到的溶液在65°C下加熱除去其中的氣泡。左炔諾孕酮粉碎過(guò)100目篩后，取處方量的左炔諾孕酮粉末加入溶解到上述溶液中，攪拌得到透明均一的溶液，Y射線輻照消毒后得到左炔諾孕酮女性避孕原位凝膠注射植入劑。
[0050]實(shí)施例2
[0051]十一酸睪酮男性避孕原位凝膠注射植入劑的制備
[0052]處方:
[0053]每g十一酸睪酮(TU)原位凝膠注射植入劑含:
[0054]P(CL-DLLA):187.5mg
[0055]TU: 187.5mg
[0056]NMP:625mg
[0057]其中P(CL-DLLA)規(guī)格為 CL: DLLA = 80: 20 (摩爾比)，Mw = 70357。
[0058]P (CL-DLLA)剪碎后，稱取處方量加入一定量的NMP混合均勻，37°C攪拌過(guò)夜，直到得到透明均一的溶液。將得到的溶液在65°C下加熱除去其中的氣泡。十一酸睪酮粉碎過(guò)100目篩后，取處方量的十一酸睪酮粉末加入溶解到上述溶液中，攪拌得到透明均一的溶液，Y射線輻照消毒后得到十一酸睪酮原位凝膠注射植入劑。
[0059]實(shí)施例3
[0060]雌二醇原位凝膠注射植入劑的制備
[0061]處方:
[0062]每g雌二醇原位凝膠注射植入劑含:
[0063]PTMC:240mg
[0064]雌二醇:6mg
[0065]NMP:750mg
[0066]其中PTMC，Mw=48578。
[0067]PTMC剪碎后，稱取處方量加入一定量的NMP混合均勻，37°C攪拌過(guò)夜，直到得到透明均一的溶液。將得到的溶液在65°C下加熱除去其中的氣泡。雌二醇粉碎過(guò)100目篩后，取處方量的雌二醇粉末加入溶解到上述溶液中，攪拌得到透明均一的溶液，Y射線輻照消毒后得到雌二醇原位凝膠注射植入劑。
[0068]實(shí)施例4
[0069]醋酸亮丙瑞林原位凝膠注射植入劑的制備
[0070]處方:
[0071 ] 每g醋酸亮丙瑞林原位凝膠注射植入劑含:
[0072]P(CL-DLLA):450mg
[0073]醋酸亮丙瑞林:22.5mg
[0074]NMP:527.5mg
[0075]其中P(CL-DLLA)規(guī)格為 CL: DLLA=95: 5 (摩爾比)，Mw=16253。[0076]P (CL-DLLA)剪碎后，稱取處方量加入一定量的NMP混合均勻，37°C攪拌過(guò)夜，直到得到透明均一的溶液。將得到的溶液在65°C下加熱除去其中的氣泡。醋酸亮丙瑞林粉碎過(guò)100目篩后，取處方量的醋酸亮丙瑞林粉末加入溶解到上述溶液中，攪拌得到透明均一的溶液，Y射線輻照消毒后得到醋酸亮丙瑞林原位凝膠注射植入劑。
[0077]實(shí)施例5
[0078]枸櫞酸托瑞米芬原位凝膠注射植入劑的制備
[0079]處方:
[0080]每g枸櫞酸托瑞米芬原位凝膠注射植入劑含:
[0081]P (TMC-CL):280mg
[0082]枸櫞酸托瑞米芬:20mg
[0083]NMP:700mg
[0084]其中P(TMC-CL)規(guī)格為 TMC: CL=25: 75 (摩爾比)，Mw=265337
[0085]P(TMC-CL)剪碎后，稱取處方量加入一定量的NMP混合均勻，37°C攪拌過(guò)夜，直到得到透明均一的溶液。將得到的溶液在65°C下加熱除去其中的氣泡。枸櫞酸托瑞米芬粉碎過(guò)100目篩后，取處方量的枸櫞酸托瑞米芬粉末加入溶解到上述溶液中，攪拌得到透明均一的溶液，Y射線輻照消毒后得到枸櫞酸托瑞米芬原位凝膠注射植入劑。
[0086]實(shí)施例6
[0087]布洛芬原位凝膠注射植入劑的制備
[0088]處方:
[0089]每g布洛芬原位凝膠注射植入劑含:
[0090]P(TMC-LLA):220mg
[0091]布洛芬:20mg
[0092]NMP:760mg
[0093]其中P(TMC-LLA)規(guī)格為 TMC: LLA=81: 19 (摩爾比)，Mw=146737
[0094]P (TMC-LLA)剪碎后，稱取處方量加入一定量的NMP混合均勻，37°C攪拌過(guò)夜，直到得到透明均一的溶液。將得到的溶液在65°C下加熱除去其中的氣泡。布洛芬粉碎過(guò)100目篩后，取處方量的布洛芬粉末加入溶解到上述溶液中，攪拌得到透明均一的溶液，Y射線輻照消毒后得到布洛芬原位凝膠注射植入劑。
[0095]實(shí)施例7
[0096]順鉬原位凝膠注射植入劑的制備
[0097]處方:
[0098]每g順鉬原位凝膠注射植入劑含:
[0099]P(TMC-CL):150mg
[0100]順鉬:300mg
[0101]NMP:550mg
[0102]其中P(TMC-CL)規(guī)格為 TMC: CL=50: 50 (摩爾比)，Mw=175083。
[0103]P(TMC-CL)剪碎后，稱取處方量加入一定量的NMP混合均勻，37°C攪拌過(guò)夜，直到得到透明均一的溶液。將得到的溶液在65°C下加熱除去其中的氣泡。順鉬粉碎過(guò)100目篩后，取處方量的順鉬粉末加入到上述溶液中，攪拌分散均勻，Y射線輻照消毒后得到順鉬原位凝膠注射植入劑。
[0104]實(shí)施例8
[0105]左炔諾孕酮原位凝膠注射植入劑的體外釋放
[0106]樣品:按實(shí)施例1中方法制備。
[0107]將0.5g左炔諾孕酮原位凝膠注射植入劑溶液通過(guò)20號(hào)針頭，在IOs內(nèi)注射進(jìn)IOml蒸懼水內(nèi)，在37° C,65rpm的條件下恒溫震蕩。每隔24h更換蒸懼水,將更換下的蒸餾水收集后過(guò)濾，在240nm處使用紫外分光光度計(jì)測(cè)定其吸收度，計(jì)算累積釋藥量。
[0108]結(jié)果:左炔諾孕酮原位凝膠注射植入劑在體外釋放90天后，累積釋藥量為90.54%，其釋放速度隨時(shí)間延長(zhǎng)略有降低，基本無(wú)突釋現(xiàn)象存在。
[0109]實(shí)施例9:十一酸睪酮原位凝膠注射植入劑的體內(nèi)釋放
[0110]樣品:按實(shí)施例2中的方法制備，每只大鼠給藥量為0.4g。
[0111]雄性SD大鼠(24(T260g)，稱重，標(biāo)記，分組，乙醚麻醉后，使用20號(hào)針頭，背部皮下注射樣品。注射器注射前后都進(jìn)行稱重，確定給藥劑量。分別于給藥后的適當(dāng)時(shí)間，尾靜脈取血0.7ml左右測(cè)定其中睪酮含量。血樣取樣結(jié)束后，處死大鼠，取出剩余埋植劑，凍干后，甲醇提取其中藥物，HPLC測(cè)定十一酸睪酮含量，計(jì)算埋植劑殘余藥量。
[0112]結(jié)果:十一酸睪酮男性避孕原位凝膠注射植入劑在體內(nèi)釋放穩(wěn)定，63天時(shí)，體內(nèi)剩余藥量為10.12%，90天時(shí) ，剩余藥量基本為零。植入后，動(dòng)物體內(nèi)睪酮濃度迅速上升，在約2周后達(dá)到峰值，90天時(shí)下降回正常值。
【權(quán)利要求】
1.一種原位凝膠注射植入劑，其特征在于，該原位凝膠注射植入劑包括: (a)藥物； (b)可與水互溶的有機(jī)溶劑； (c)具有生物相容性和生物可降解性的高分子聚合物； 其中，所述高分子聚合物為以丙交酯、已內(nèi)酯、三亞甲基碳酸酯為單體的均聚物或共聚物，所述藥物和所述高分子聚合物溶解、分散或混懸在所述有機(jī)溶劑內(nèi)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的原位凝膠注射植入劑，其中，所述高分子聚合物為選自丙交酯-己內(nèi)酯共聚物、三亞甲基碳酸酯均聚物、三亞甲基碳酸酯-丙交酯共聚物和三亞甲基碳酸酯-己內(nèi)酯共聚物中的一種以上，所述高分子聚合物的重均分子量為5000飛00000。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的原位凝膠注射植入劑，其中，構(gòu)成丙交酯-己內(nèi)酯共聚物、三亞甲基碳酸酯-丙交酯共聚物和三亞甲基碳酸酯-己內(nèi)酯共聚物的單體聚合的摩爾比為95: 5-5: 95。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的原位凝膠注射植入劑，其中，所述有機(jī)溶劑為N-甲基吡咯烷酮，所述高分子聚合物在所述有機(jī)溶劑中的重量百分比為10飛0%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的原位凝膠注射植入劑，其中，該藥物傳遞系統(tǒng)還包括成孔劑和/或釋放速率調(diào)節(jié)劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的原位凝膠注射植入劑，其中，所述成孔劑為糖、鹽和水溶性聚合物中的一種以上，所述釋放速率調(diào)節(jié)劑為甘油酯和/或脂肪酸。`
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的原位凝膠注射植入劑，其中，所述藥物為選自孕激素類、雌激素類、抗雌激素類、雄激素類、促性腺激素釋放激素類似物、鎮(zhèn)痛藥、抗腫瘤藥中的一種以上。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的原位凝膠注射植入劑，其中，所述藥物為選自去氧孕烯、依托孕烯、左炔諾孕酮、孕二烯酮、諾甲次孕酮、雌二醇、炔雌醇、戊酸雌二醇、環(huán)戊丙酸雌二醇、睪酮、i 酸睪酮、7 a -甲基-19-去甲睪酮、他莫昔芬、托瑞米芬、戈舍瑞林、曲譜瑞林、亮丙瑞林、布洛芬、可待因、嗎啡、5-氟尿嘧啶、順鉬和甲氨蝶呤中的一種以上。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的原位凝膠注射植入劑，其中，所述藥物在原位凝膠注射植入劑中的重量百分比為0.f 50%。
10.權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的原位凝膠注射植入劑在制備緩控釋藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K9/06GK103446043SQ201210172146
【公開日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2012年5月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月29日
【發(fā)明者】楊丹, 張曉偉, 李建新, 關(guān)艷敏, 孟舒 申請(qǐng)人:遼寧省計(jì)劃生育科學(xué)研究院