一種酮色林和葉酸的復(fù)方制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種酮色林和葉酸的復(fù)方制劑，屬于藥學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】。所述的復(fù)方制劑含有藥用劑量的酮色林和藥用劑量的葉酸，酮色林和葉酸的最佳質(zhì)量比為25:1。所述的酮色林的劑量為4~40mg，葉酸類化合物的劑量為0.2~1.6mg。本發(fā)明的有益效果是：酮色林和葉酸具有協(xié)同作用，從而與單一藥物成分相比，顯著提高了抗高血壓的藥效強(qiáng)度。
【專利說明】一種酮色林和葉酸的復(fù)方制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種酮色林和葉酸類化合物的復(fù)方制劑，屬于藥學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]高血壓分為原發(fā)性高血壓(高血壓病,約占90%)和繼發(fā)性高血壓(癥狀性高血壓)。高血壓的發(fā)病率在成人大約為20%。高血壓的直接并發(fā)癥有腦血管意外、腎功能衰竭、心力衰竭等，這些并發(fā)癥大多可致殘或致死?？傮w上講，高血壓人群平均壽命較正常人群縮短15~20年。惡性高血壓，如不經(jīng)治療，可在一年內(nèi)死亡。有研究表明，臨床上只有50%的病人血壓在單一藥物治療時(shí)得到了較好的控制。
[0003]酮色林是一種經(jīng)典的抗高血壓藥物，降壓作用緩和。本品為5-羥色胺受體阻斷藥，對(duì)5-HT2A受體有選擇性阻滯作用，亦有較弱的a和H受體拮抗作用。可降低高血壓患者的外周阻力，對(duì)正常人無降壓作用?？诜昭杆偻耆?，生物利用度約50%，0.5^2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，食物不影響其吸收。在肝內(nèi)代謝，半衰期約15小時(shí)。與血漿蛋白結(jié)合率95%。
[0004]同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是高血壓及其多種心腦血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因子(Wang X, Qin X, Demirtas H，et al.Efficacy of folic acid supplementationin stroke prevention:a meta-analysis.Lancet.2007; 369:1876-1882.),而酮色林不能降低血漿中同型半胱氨酸的水平，這樣臨床上其療效就受到了局限。補(bǔ)充葉酸能夠顯著使之降低(McCully KS.Homocysteine, vitamins, and prevention ofvascular disease.MilMed.2004;169:325-329.)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種藥物成分具有協(xié)同作用，從而與單一藥物成分相比，具有顯著提高抗高血壓藥效的復(fù)方制劑。
[0006]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0007]—種酮色林和葉酸類化合物的復(fù)方制劑，其特征在于:含有藥用劑量的酮色林，藥用劑量的葉酸類化合物和藥劑學(xué)上可接受的載體。其中葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣中的一種或一種以上。根據(jù)臨床前動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，酮色林劑量為2~20mg/kg，葉酸類化合物劑量為0.f0.8mg/kg時(shí)，兩者的協(xié)同作用和降壓效果最佳。根據(jù)酮色林對(duì)大鼠和人的降壓幅度，上述酮色林的大鼠每kg體重劑量相當(dāng)于人每次用藥量的一半，故而所述的復(fù)方制劑適用于人類時(shí)，其中酮色林用量?jī)?yōu)選r40mg/人/次，相應(yīng)的，葉酸類化合物用量?jī)?yōu)選0.2^1.6mg/人/次。所述酮色林和藥用劑量的葉酸類化合物的質(zhì)量比為15^40: I，最佳質(zhì)量比為25: I。
[0008]該復(fù)方制劑中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成普通口服制劑，包括普通片劑、普通膠囊等，制成片劑時(shí)所述藥學(xué)上可接受的載體包括有助于將活性化合物配制成藥用制劑的賦形劑和輔料，如淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，屬于本領(lǐng)域常識(shí)。
[0009]該復(fù)方制劑中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋片劑，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料包括起緩釋作用的輔料為羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或聚丙烯酸樹脂類和/或聚羧乙烯類和/或海藻酸的可溶性/不溶性鹽和/或其它起緩釋作用的輔料，羥丙甲纖維素采用內(nèi)含羥丙甲基纖維素(HPMC)的各種商品如各種規(guī)格的美多秀(Methocel)，乙基纖維素采用內(nèi)含乙基纖維素(EC)的各種商品，聚丙烯酸樹脂類采用內(nèi)含聚丙烯酸樹脂I1、III類或類似物如各種規(guī)格的丙烯酸樹脂(Eudragit)。上述的輔料為致孔劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、膜材料、溶劑或其它輔料，致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素等；潤(rùn)濕劑可采用水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤(rùn)滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；增溶劑可采用酒石酸、檸檬酸等；乳化劑可采用span80\span85等；膜材料可采用聚乙烯醇、羥甲纖維素、羥乙纖維物、羥乙甲纖維素、甲基纖維素等；發(fā)泡劑可采用堿式碳酸鎂、碳酸氫鈉等；助漂劑可采用十六醇、十八醇、蜂蠟等；溶劑可采用無水乙醇、乙醇、水等。
[0010]該復(fù)方制劑中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成控釋片劑，包括活性藥物及起控釋作用的輔料。上述起控釋作用的輔料為聚氧乙烯和/或羥丙甲纖維素和/或乙基纖維素和/或氯化鈉和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖和/或低取代羥丙基纖維素和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纖維素。上述的輔料為藥物載體、膨脹材料、助滲劑、增溶劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、致孔劑、膜材料、抗粘劑、增塑劑、避光劑、溶劑。藥物載體、膨脹材料可采用聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、山崳酸甘油酯類等；助滲劑可采用氯化鈉、乳糖、甘露醇、果糖、葡萄糖、蔗糖等；增溶劑可采用十二烷基硫酸鈉或泊洛沙姆等；粘合劑可采用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素等；潤(rùn)濕劑可 采用水、無水乙醇、各種濃度的乙醇-水溶液；潤(rùn)滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、淀粉、石蠟等；著色劑可采用氧化鐵紅、氧化鐵黃等；致孔劑可采用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、二氧化鈦、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纖維素、乙基纖維素等；溶劑可采用丙酮、無水乙醇、乙醇、水等。
[0011]該復(fù)方制劑中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等，包括賦形劑和輔料等。所述的賦形劑和輔料有低取代羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、處理瓊脂以及甘露醇、乳糖
坐寸O
[0012]該復(fù)方制劑中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成腸溶片或腸溶膠囊等，包括賦形劑和輔料等，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，腸溶包衣材料包括:蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學(xué)輔料。
[0013]該復(fù)方制劑中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成延遲釋放片或定時(shí)(位)釋放片，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，所述的起延遲釋放或定時(shí)(位)釋放的包衣材料包括:蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素酞酸酯，以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、蓖麻油和各種百分比的乙酰化單酸甘油酯等)與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學(xué)輔料。
[0014]該復(fù)方制劑中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成緩釋膠囊、控釋膠囊，含有微丸或小片的膠囊，含有微丸或小片的PH依賴型膠囊等，包括賦形劑和輔料，所述的賦形劑和輔料有淀粉、微晶纖維素、無機(jī)鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物，包衣材料包括蟲膠、醋酸纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、丙烯酸樹脂類(如Eudragit系列)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素酞酸酯、單硬脂酸甘油酯、以及增塑劑(如鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、鄰苯二甲酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴ァ⒈吐橛秃透鞣N百分比的乙?；瘑嗡岣视王サ鹊?與致孔劑(如PEG6000等)等多種藥劑學(xué)輔料。
[0015]該復(fù)方制劑中還含有藥劑學(xué)可接受的載體，可制成顆粒劑、口服液等劑型。制成顆粒劑時(shí)所述的稀釋劑有淀粉、蔗糖或乳糖等，崩解劑有淀粉、纖維素衍生物等，粘合劑有水
坐寸o
[0016]本發(fā)明制劑可以同時(shí)使用或以任何順序順次使用，最佳的以同時(shí)使用。上述同時(shí)使用中包括以固定組合和非固定組合，最佳的以固定組合使用。
[0017]本發(fā)明制劑可以每天服用一至三次，或者以緩釋或控釋方式每天或隔天或間隔數(shù)日服用一次。
【具體實(shí)施方式】
[0018]下面結(jié)合具體實(shí)施例和測(cè)試?yán)龑?duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，并非對(duì)本發(fā)明的限定，凡依照本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0019]實(shí)施例1藥效學(xué)協(xié)同作用研究
[0020]酮色林和葉酸聯(lián)合用藥對(duì)SHR大鼠血流動(dòng)力學(xué)的影響。SHR大鼠隨機(jī)分組，每組7只，測(cè)定基礎(chǔ)血壓，然后胃內(nèi)分別給予:酮色林2、5、10、15、20mg/kg,葉酸0.1,0.2,0.4、
0.6,0.8mg/kg，酮色林聯(lián)合葉酸 10+0.1,10+0.2,10+0.4,10+0.6,10+0.8mg/kg，然后再次測(cè)定血壓。下表顯示了兩藥單用及其合用在各個(gè)劑量下的降壓幅度。
[0021]
~葉酸劑量(mg/kg)0.1 ~020.4 ~06 ~08。
【權(quán)利要求】
1.一種酮色林和葉酸的復(fù)方制劑，其特征在于:含有藥用劑量的酮色林和藥用劑量的葉酸類化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征在于:酮色林和葉酸的質(zhì)量比為15~40:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求廣2所述的復(fù)方制劑，其特征在于:酮色林和葉酸的最佳質(zhì)量比為25:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征在于:所述的酮色林的劑量為4~40mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征在于:所述的葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸鈣或左旋亞葉酸鈣中的 一種或一種以上，劑量為0.2^1.6 mg。
【文檔編號(hào)】A61P9/12GK103463091SQ201210186463
【公開日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2012年6月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月7日
【發(fā)明者】史克勇 申請(qǐng)人:史克勇