專利名稱：甘草酸有機(jī)鹽磷脂配位體及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甘草酸有機(jī)鹽磷脂配位體及其制劑。
背景技術(shù)：
甘草酸(glyCyrrhizic acid, GA)是甘草中最重要的有效成分之一,具有抗炎、抗病毒和保肝解毒及增強(qiáng)免疫力等作用。由于甘草酸有糖皮質(zhì)激素樣藥理作用而無嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床被廣泛用于治療各種急慢性肝炎、支氣管炎和艾滋病，還具有抗癌防癌、干擾素誘生劑及細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑等功能。隨著研究的深入，甘草酸類的其他作用也正得到逐步開發(fā)?？共《臼歉什菟岬闹饕幚碜饔弥?。近年來，有關(guān)甘草酸(甘草甜素(GL)、甘草酸苷)對肝炎病毒、艾滋病毒及其它病毒的作用研究和應(yīng)用取得了較好的效果，甘草酸的多種制劑已正式在臨床上用于治療肝臟疾病，如日本Minophagen藥廠研制的“甘思榮片”(Glycyixm)和復(fù)方甘草甜素注射液(商品名美能)，主要用于慢性肝病及濕疹、皮炎、蕁麻疹等過敏性疾病的治療。但是，由于甘草酸在人體內(nèi)被葡萄糖甘酸酶水解后形成兩個非對映異構(gòu)體18 a體和18 0體甘草次酸?！?甘草酸在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與腎上腺皮質(zhì)激素相似，對肝的類固醇激素代謝(A5-P-還原酶)具有強(qiáng)親和力，抑制可的松和醛固酮在體內(nèi)的滅活，減緩類固醇的代謝速度.發(fā)揮固醇樣作用，因此大量長期使用甘草酸苷可能出現(xiàn)電解質(zhì)代謝異常所致的假性醛固酮癥狀，解決此不良反應(yīng)的方法之一就是將甘草酸制成復(fù)方制劑。目前已有大量研究表明，甘氨酸、鹽酸半胱氨酸的添加可以抑制或減輕假性醛固酮癥狀。國內(nèi)產(chǎn)品主要有復(fù)方甘草酸單銨、甘草酸二銨膠囊和注射液制劑，商品名分別為強(qiáng)力寧和甘利欣。甘草酸口服制劑的療效明顯不如注射液，副作用也大，主要原因在于甘草酸或其鹽屬于高極性、親水性大分子物質(zhì)，在胃腸道內(nèi)吸收較差。憐脂，是含有憐脂根的類脂化合物，是生命基礎(chǔ)物質(zhì)。而細(xì)胞I吳就由40%左右蛋白質(zhì)和50%左右的脂質(zhì)(磷脂為主)構(gòu)成。它是由卵磷脂，肌醇磷脂，腦磷脂等組成。這些磷脂分別對人體的各部位和各器官起著相應(yīng)的功能。人體所有細(xì)胞中都含有磷脂，它是維持生命活動的基礎(chǔ)物質(zhì)。磷脂對活化細(xì)胞，維持新陳代謝，基礎(chǔ)代謝及荷爾蒙的均衡分泌，增強(qiáng)人體的免疫力和再生力，都能發(fā)揮重大的作用。人體肝臟含磷5%，如含量下降則磷脂載脂體缺乏，脂肪則易囤積于肝臟形成脂肪肝，進(jìn)而可能形成肝硬化、甚至肝癌。磷脂即有親水性又有親油性，良好的乳化特性可使脂肪乳化，因此對防治脂肪肝功效顯著。磷脂類藥物多烯磷脂酰膽堿的注射液(商品名易善復(fù)，Essentiale)適用于各種類型肝病如肝炎、慢性肝炎、肝壞死、肝硬化、肝昏迷(包括前驅(qū)肝昏迷)、脂肪肝(也見于糖尿病人)、膽汁阻塞、中毒、預(yù)防膽結(jié)石復(fù)發(fā)等。臨床實踐中，經(jīng)常將甘草酸制劑與其他肝病治療藥物聯(lián)合用藥以達(dá)到更好的治療效果，減少副作用。如，復(fù)方甘草酸苷注射液聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿注射液治療酒精性肝炎、甘草酸二銨聯(lián)合谷胱甘肽治療酒精性肝硬化等，均取得了顯著療效，并且不良反應(yīng)少。但是用藥過程中通常需要將不同藥物分別靜脈滴注，操作較繁瑣，患者依從性差。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種甘草酸有機(jī)鹽磷脂配位體。本發(fā)明的另一目的在于提供一種甘草酸有機(jī)鹽磷脂配位體的制劑，通過將甘草酸制成有機(jī)鹽后與磷脂結(jié)合，得到新的配位體，所得配位體可以根據(jù)需要制成口服或注射制齊U。配位體中各組分協(xié)同作用，可以更好的發(fā)揮療效并方便臨床用藥。本發(fā)明所述甘草酸有機(jī)鹽與磷脂的重量比為I : 0. 5 10，優(yōu)選I : I 5。本發(fā)明所述的甘草酸有機(jī)鹽的堿基部分為甘氨酸、蛋氨酸、精氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、組氨酸、谷氨酸、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、門冬氨酸鳥氨酸或其混合物，通過將甘草酸與堿基部分制成有機(jī)鹽可以增加甘草酸的溶解性，減少副作用并增加生物利用度。本發(fā)明所述甘草酸有機(jī)鹽，甘草酸與堿基部分的摩爾比為I : 0.1 5。本發(fā)明所述磷脂為大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、多烯磷脂酰膽堿等，優(yōu)選大豆磷脂或多烯磷脂酰膽堿。含有甘草酸有機(jī)鹽磷脂配位體的口服或注射制劑，口服制劑為腸溶膠囊、腸溶片、分散片、包腸溶衣的微丸或滴丸等，注射制劑為注射液、凍干粉針等。本發(fā)明所述復(fù)方制劑具有以下優(yōu)點(diǎn)(I)所選甘草酸有機(jī)鹽可以減少甘草酸無機(jī)鹽制劑存在的過敏反應(yīng)及假性醛固酮癥等不良反應(yīng)；(2)所選堿基部分本身具有保肝及能量供給作用，如還原性谷胱甘肽片劑或注射劑可以用于包括病毒性、藥物毒性、酒精毒性及其它化學(xué)物質(zhì)毒性引起的肝臟損害，與甘草酸成鹽后，既可以抑制或減輕甘草酸無機(jī)鹽具有的低血鉀癥、鈉及液體潴留等副作用，還可以發(fā)揮協(xié)同作用，提高生物利用度；(3)磷脂在發(fā)揮其保肝作用的同時又可發(fā)揮其乳化作用及表面活性劑的作用，同時增加制劑的靶向性；(4)可以方便的制成各種劑型供臨床選擇，用藥方便。
具體實施例方式下列實施例旨在進(jìn)一步舉例描述本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制。實施例I稱取87g甘草酸和13g半胱氨酸分別溶于70%乙醇水溶液中，在磁力攪拌下將半胱氨酸溶液緩慢滴入甘草酸溶液中，60°C恒溫水浴反應(yīng)3小時，減壓蒸餾除去溶劑，干燥得甘草酸半胱氨酸鹽，過60目篩備用。將IOOg大豆磷脂加至IOOOml乙醇中，加熱至35°C，攪拌使其溶解后，加入制得的甘草酸半胱氨酸鹽，攪拌使溶液澄清，減壓蒸餾除去溶劑，干燥，粉碎，過60目篩，即得。實施例2稱取85g甘草酸和15g蛋氨酸分別溶于70%乙醇水溶液中，在磁力攪拌下將蛋氨酸溶液緩慢滴入甘草酸溶液中，60°C恒溫水浴反應(yīng)3小時，減壓蒸餾除去溶劑，干燥得甘草酸蛋氨酸鹽，過60目篩備用。將IOOg蛋黃卵磷脂加至800ml氯仿中，加熱至50°C，攪拌使其溶解后，加入制得的甘草酸蛋氨酸鹽，攪拌使溶液澄清，減壓蒸餾除去溶劑，干燥，粉碎，過60目篩，即得。實施例3稱取41g甘草酸和9g精氨酸分別溶于70 %乙醇水溶液中，在磁力攪拌下將精氨酸溶液緩慢滴入甘草酸溶液中，60°C恒溫水浴反應(yīng)3小時，減壓蒸餾除去溶劑，干燥得甘草酸精氨酸鹽，過60目篩備用。將200g多烯磷脂酰膽堿加至800ml四氫呋喃中，加熱至60°C，攪拌使其溶解后，加入制得的甘草酸精氨酸鹽，攪拌使溶液澄清，減壓蒸餾除去溶劑，干燥，粉碎，過60目篩，即得。實施例4稱取42g甘草酸和Sg組氨酸分別溶于70 %乙醇水溶液中，在磁力攪拌下將組氨酸溶液緩慢滴入甘草酸溶液中，60°C恒溫水浴反應(yīng)3小時，減壓蒸餾除去溶劑，干燥得甘草酸組氨酸鹽，過60目篩備用。將400g氫化大豆磷脂加至500ml丙酮中，加熱至50°C，攪拌使其溶解后，加入制得的甘草酸組氨酸鹽，攪拌使溶液澄清，減壓蒸餾除去溶劑，干燥，粉碎，過60目篩，即得。實施例5 稱取36g甘草酸和14g還原型谷胱甘肽分別溶于70%乙醇水溶液中，在磁力攪拌下將還原谷胱甘肽溶液緩慢滴入甘草酸溶液中，60°C恒溫水浴反應(yīng)3小時，減壓蒸餾除去溶劑，干燥得甘草酸還原谷胱甘肽鹽，過60目篩備用。將250g大豆磷脂加至IOOOml乙醇中，加熱至60°C，攪拌使其溶解后，加入制得的甘草酸還原谷胱甘肽鹽，攪拌使溶液澄清，減壓蒸餾除去溶劑，干燥，粉碎，過60目篩，即得。實施例6稱取36g甘草酸和14g還原型谷胱甘肽分別溶于70%乙醇水溶液中，在磁力攪拌下將還原谷胱甘肽溶液緩慢滴入甘草酸溶液中，60°C恒溫水浴反應(yīng)3小時，減壓蒸餾除去溶劑，干燥得甘草酸還原谷胱甘肽鹽，過60目篩備用。將200g多烯磷脂酰膽堿加至500ml乙酸乙酯中，加熱至60°C攪拌使其溶解后，加入制得的甘草酸還原谷胱甘肽鹽，攪拌使溶液澄清，減壓蒸餾除去溶劑，干燥，粉碎，過60目篩，即得。實施例7稱取36g甘草酸和IOg精氨酸、13g還原型谷胱甘肽分別溶于70%乙醇水溶液中，在磁力攪拌下將精氨酸、還原型谷胱甘肽溶液緩慢滴入甘草酸溶液中，60°C恒溫水浴反應(yīng)3小時，減壓蒸餾除去溶劑，干燥得甘草酸甘氨酸還原谷胱甘肽鹽，過60目篩備用。將200g多烯磷脂酰膽堿加至500ml乙酸乙酯中，加熱至60°C，攪拌使其溶解后，加入制得的甘草酸還原谷胱甘肽鹽，攪拌使溶液澄清，減壓蒸餾除去溶劑，干燥，粉碎，過60目篩，即得。實施例8稱取36g甘草酸和16g甘氨酸分別溶于70%乙醇水溶液中，在磁力攪拌下將還原谷胱甘肽溶液緩慢滴入甘草酸溶液中，60°C恒溫水浴反應(yīng)3小時，減壓蒸餾除去溶劑，干燥得甘草酸還原谷胱甘肽鹽，過60目篩備用。將200g多烯磷脂酰膽堿加至500ml乙酸乙酯中，加熱至60°C，攪拌使其溶解后，加入制得的甘草酸還原谷胱甘肽鹽，攪拌使溶液澄清，減壓蒸餾除去溶劑，干燥，粉碎，過60目篩，即得。實施例9稱取42g甘草酸和24g半胱氨酸分別溶于70%乙醇水溶液中，在磁力攪拌下將組氨酸溶液緩慢滴入甘草酸溶液中，60°C恒溫水浴反應(yīng)3小時，減壓蒸餾除去溶劑，干燥得甘草酸組氨酸鹽，過60目篩備用。將400g氫化大豆磷脂加至500ml丙酮中，加熱至50°C，攪拌使其溶解后，加入制得的甘草酸組氨酸鹽，攪拌使溶液澄清，減壓蒸餾除去溶劑，干燥，粉碎，過60目篩，即得實施例10甘草酸半胱氨酸鹽磷脂配位體的腸溶片
甘草酸半胱氨酸鹽磷脂配位體IOOg`
淀粉150g
淀粉漿(10%)適量
硬脂酸鎂3g
共制成1000片取過60目篩的甘草酸半胱氨酸鹽磷脂配位體IOOg (由實施例I制得)，加入淀粉150g混勻，用淀粉漿攪拌使成軟材，用14目尼龍篩制粒，80-90°C通風(fēng)干燥，干粒加入硬脂酸鎂和5g淀粉，整粒，混勻，壓片，包腸溶衣，鋁塑壓膜，包裝。實施例11甘草酸精氨酸鹽磷脂配位體注射液
甘草酸精氨酸鹽磷脂配位體IOg
氯化鈉8.5g
氫氧化鈉適量
注射用水加至IOOOml取過60目篩的甘草酸精氨酸磷脂配位體10g(由實施例3制得)及氯化鈉8. 5g，加至800ml注射用水中，攪拌使溶解。加入針用活性炭，攪拌均勻，加熱至80-90°C，保溫20-30分鐘。脫碳，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6. 0-8. 0之間，調(diào)整體積至1000ml，經(jīng)0. 22 u m微孔濾膜過濾至澄明，IOml每支灌裝，封口，115°C滅菌30分鐘，即得。實施例12甘草酸還原型谷胱甘肽鹽磷脂配位體凍干粉針
甘草酸還原谷胱甘肽鹽磷脂配位體IOg
蔗糖20g
氫氧化鈉適量
注射用水加至200ml取過60目篩的甘草酸還原型谷胱甘肽鹽磷脂配位體IOg (由實施例6制得)，加注射用水?dāng)嚢枞芙猓诱崽?0g攪拌溶解，加入針用活性炭，攪拌均勻，加熱至80-90°C，保溫20-30分鐘。脫碳，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6. 0-8. 0之間，調(diào)整體積至200ml，經(jīng)0. 22 y m微孔濾膜過濾至澄明，灌裝至西林瓶中，每瓶2ml，塞孔，冷凍干燥，即得。實施例13甘草酸半胱氨酸鹽磷脂配位體脂質(zhì)體凍干粉針甘草酸半胱氨酸鹽磷脂配位體IOg
三辛酸甘油酯0_8g
膽固醇20 g
麥芽糖IOOg
水200 ml將甘草酸半胱氨酸鹽磷脂配位體(由實施例I制得)、膽固醇、三辛酸甘油酯用200ml無水乙醇溶解，均勻混合，然后在40°C下干燥，除去乙醇，獲得含有甘草酸半胱氨酸鹽磷脂配位體的脂膜；將上述的脂膜加入200ml麥芽糖水溶液中水化，高壓均質(zhì)，壓力為600bar，勻化8
次，獲得甘草酸半胱氨酸鹽磷脂配位體脂質(zhì)體溶液；將甘草酸半胱氨酸鹽磷脂配位體脂質(zhì)體溶液冷凍干燥，獲得甘草酸半胱氨酸鹽磷脂配位體脂質(zhì)體粉針劑。實施例14大鼠口服甘草酸二銨，甘草酸半胱氨酸鹽和甘草酸半胱氨酸鹽磷脂配位體的生物利用度研究I.材料和方法藥物復(fù)方甘草酸苷注射液(美能，日本米諾發(fā)源制藥株式會社)、甘草酸半胱氨酸鹽和甘草酸半胱氨酸鹽磷脂配位體(按實施例I方法制得)。配制方法三種物質(zhì)用0. 9%氯化鈉溶液制成每ml含甘草酸22mg的溶液。動物SD清潔級大鼠，雄性大鼠180g±5g，每組6只，試驗前動物禁食12h，試驗期間所有動物均自由飲水。實驗步驟I)藥品與試劑內(nèi)標(biāo)吲哚美辛(sigma產(chǎn)品)，乙酸為分析純，無水甲醇、乙腈為色譜純。2)方法取SD&大鼠24只，隨機(jī)分為3組，每組6只。第一組大鼠口服稀釋過的復(fù)方甘草酸苷注射液，給藥量I. 5ml/100g,第二組大鼠口服甘草酸半胱氨酸鹽，給藥量1.5ml/100g，第三組口服甘草酸半胱氨酸鹽磷脂配位體，給藥量1.5ml/100g。給藥后10min、30min、lh、l. 511、211、311、411、611、811、1011、2411尾靜脈采血，分離血漿，-201儲存，待測。3)樣品處理血漿樣品100 iil，精密加入300 ill無水甲醇，禍旋均勻，20000gX5min離心，精密移取上清液300ia，50°C水浴中氮?dú)獯蹈?，殘渣?0 內(nèi)標(biāo)甲醇液(含吲哚美辛20mg/L)溶解，進(jìn)樣20 ill作HPLC分析。4)測定方法高效液相色譜法測定。色譜儀島津LC-9A液相色譜儀；色譜柱0DS,4. 6 X 150mm, 5 U m ;流動相甲醇水乙酸=76 20 4 ；流速1.Oml/min ；檢測波長245nm。復(fù)方甘草酸苷注射液、甘草酸半胱氨酸鹽和內(nèi)標(biāo)的保留時間分別為2. 9min、3.5min和4. Omin,血衆(zhòng)中的內(nèi)源性物質(zhì)不干擾測定。5)標(biāo)準(zhǔn)曲線制備取大鼠空白血漿100 ill，分別加入甘草酸半胱氨酸鹽標(biāo)準(zhǔn)品(自制，按實施例I方法，含量99. 25% )溶液使其濃度分別為0. 375、I. 875,3. 75,5. 625,7. 5mg/L，按“樣品處理”項下操作，以甘草酸半胱氨酸鹽與內(nèi)標(biāo)峰面積之比為應(yīng)變量(Y)，甘草酸半胱氨酸鹽濃度為變量(X)，作線性回歸，回歸方程為
Y = O. 0432X-0. 0153 (r = 0. 9997)本法測定的線性范圍為0. 375 7. 5mg/L。2.實驗結(jié)果三組大鼠分別口服復(fù)方甘草酸苷注射液、甘草酸半胱氨酸鹽和甘草酸半胱氨酸鹽磷脂配位體后，平均血藥濃度見表I。主要藥物動力學(xué)參數(shù)計算結(jié)果見表2。表I大鼠口服復(fù)方甘草酸苷注射液、甘草酸半胱氨酸鹽和甘草酸半胱氨酸鹽磷脂配位體的平均血藥濃度(n = 6, X±S，mg/L)

權(quán)利要求
1.一種甘草酸有機(jī)鹽磷脂配位體，包括甘草酸有機(jī)鹽和磷脂，其特征在于，甘草酸有機(jī)鹽與憐脂的重量比為I : 0. 5 10。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甘草酸有機(jī)鹽磷脂配位體，其特征在于，甘草酸有機(jī)鹽與磷脂的重量比為I : I 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的甘草酸有機(jī)鹽磷脂配位體，其特征在于，甘草酸有機(jī)鹽的堿基部分為甘氨酸、蛋氨酸、精氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、組氨酸、谷氨酸、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、門冬氨酸鳥氨酸或其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的甘草酸有機(jī)鹽磷脂配位體，其特征在于，甘草酸與堿基部分的摩爾比I : 0. I 5。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的甘草酸有機(jī)鹽磷脂配位體，其特征在于，磷脂為大豆磷月旨、蛋黃卵磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃卵磷脂或多烯磷脂酰膽堿。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的甘草酸有機(jī)鹽磷脂配位體，其特征在于，磷脂為大豆磷脂。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的甘草酸有機(jī)鹽磷脂配位體，其特征在于，磷脂為多烯磷脂酰膽堿。
8.含有甘草酸有機(jī)鹽磷脂配位體的口服或注射制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的含有甘草酸有機(jī)鹽磷脂配位體的口服制劑，其特征在于，口服制劑為腸溶膠囊、腸溶片、分散片、包腸溶衣的微丸或滴丸。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的含有甘草酸有機(jī)鹽磷脂配位體的注射制劑，其特征在于，注射制劑為注射液或凍干粉針。
全文摘要
本發(fā)明涉及甘草酸有機(jī)鹽磷脂配位體及其制劑。通過將甘草酸制成有機(jī)鹽后與磷脂結(jié)合，得到新的配位體，所得配位體可以根據(jù)需要制成口服或注射制劑。甘草酸有機(jī)鹽的堿基部分為甘氨酸、蛋氨酸、精氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、組氨酸、谷氨酸、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、門冬氨酸鳥氨酸或其混合物。磷脂為大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆磷脂、氫化蛋黃卵磷脂或多烯磷脂酰膽堿。配位體中各組分協(xié)同作用，可以更好的發(fā)揮療效并方便臨床用藥。
文檔編號A61K38/06GK102716463SQ201210202149
公開日2012年10月10日 申請日期2012年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月19日
發(fā)明者王娟, 秦玉霞, 黃海 申請人:北京中海康醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司