專利名稱：用于制備堿性抗生素·無(wú)機(jī)酸鹽的方法和草酸鹽中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備堿性抗生素·無(wú)機(jī)酸鹽的、新穎的和工業(yè)上優(yōu)異的方法，例如用于制備優(yōu)異的抗微生物劑的無(wú)機(jī)酸鹽的、工業(yè)上優(yōu)異的制備方法，該抗微生物劑對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌和革蘭氏陰性細(xì)菌具有強(qiáng)烈的抗微生物作用，是JP-A 8-73462所公開的。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及用于制備例如(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·鹽酸鹽的、工業(yè)上優(yōu)異的制備方法、可用作制備中間體的新穎的草酸鹽及其制備方法。
現(xiàn)有技術(shù)為了制備堿性抗生素·無(wú)機(jī)酸鹽，一般制備游離形式，通過(guò)柱色譜法等純化，再使產(chǎn)物與無(wú)機(jī)酸反應(yīng)。
例如，JP-A 8-73462、WO 96/01261或EP-A 773222實(shí)施例9所公開的方法是用于制備(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·鹽酸鹽等的方法，其中，使對(duì)-硝基芐基酯化合物進(jìn)行催化還原，通過(guò)反相硅膠色譜法純化，將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，再使其進(jìn)行冷凍干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
在上述現(xiàn)有技術(shù)的方法中，進(jìn)行色譜法純化。因而，大量使用溶劑。因此，制備成本升高至相當(dāng)可觀的程度。另外，出現(xiàn)如下很多問(wèn)題大量進(jìn)行工業(yè)加工的難度、濃縮色譜級(jí)分時(shí)產(chǎn)生酷熱(熱分解)的可能性、終產(chǎn)物中剩余溶劑的問(wèn)題、有關(guān)廢液處置的問(wèn)題和由溶劑流逸所致環(huán)境污染。因而，不能說(shuō)該方法是適合于工業(yè)的方法。
而且，當(dāng)制備(中和)游離形式或?qū)⑵滢D(zhuǎn)化為鹽酸鹽時(shí)，有必要進(jìn)行pH的微調(diào)。因而，該方法在工業(yè)制備中要求更多的勞動(dòng)和成本。而且，最后一步要求冷凍干燥，導(dǎo)致如下另外的問(wèn)題制備成本的進(jìn)一步升高、進(jìn)行大量加工的不適合性和很多時(shí)間的必要性。
發(fā)明的公開因而，本發(fā)明人進(jìn)行了熱心研究，以追尋新穎的制備方法，從諸如制備成本、可操作性(可行性、安全性和無(wú)毒性)、終產(chǎn)物的純度和環(huán)境的保護(hù)等觀點(diǎn)來(lái)看，該方法是優(yōu)異的。
結(jié)果，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用下面將有詳細(xì)描述的、新穎的草酸鹽作為制備中間體，并且使該草酸鹽與無(wú)機(jī)酸的堿土金屬鹽進(jìn)行鹽的交換，能夠一舉克服上述問(wèn)題。因而，他們完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的目的是提供可用于工業(yè)上制備堿性抗生素·無(wú)機(jī)酸鹽的、新穎的制備方法，和可用于制備抗微生物劑的、新穎的制備中間體及其制備方法。
本發(fā)明涉及用于制備堿性抗生素·無(wú)機(jī)酸鹽(I)的方法，該方法包括使堿性抗生素·草酸鹽(II)與無(wú)機(jī)酸的堿土金屬鹽(III)進(jìn)行鹽的交換。 其中環(huán)A表示堿性抗生素；R10表示用在有機(jī)合成中的被保護(hù)的官能團(tuán)；Ak-E表示堿土金屬；B表示無(wú)機(jī)酸。
本發(fā)明涉及用于制備堿性抗生素·無(wú)機(jī)酸鹽(I)的方法，該方法包括使堿性抗生素保護(hù)物·草酸鹽(VI)進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)；然后與無(wú)機(jī)酸的堿土金屬鹽(III)進(jìn)行鹽的交換。本發(fā)明還涉及用于制備堿性抗生素·無(wú)機(jī)酸鹽(I)的方法，該方法包括使堿性抗生素保護(hù)物草酸鹽(VI)進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)；然后與無(wú)機(jī)酸的堿土金屬鹽(III)進(jìn)行鹽的交換；然后通過(guò)向其中加入不良溶劑，使所得產(chǎn)物結(jié)晶。
本發(fā)明涉及用于制備由下式代表的、(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·鹽酸鹽(VIII)的方法， 該方法包括使由下式代表的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)-硝基芐基酯·草酸鹽(VII) (其中PNB代表對(duì)-硝基芐基)進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)；然后與氯化鈣進(jìn)行鹽的交換；然后通過(guò)向其中加入甲醇和/或異丙醇，使所得產(chǎn)物結(jié)晶。
本發(fā)明涉及用于制備堿性抗生素·無(wú)機(jī)酸鹽(I)的方法，其中由下式代表的碳青霉烯化合物的草酸鹽(II-I)是堿性抗生素·草酸鹽(II)，該方法包括使堿性抗生素·草酸鹽(II)與無(wú)機(jī)酸的堿土金屬鹽(III)進(jìn)行鹽的交換。 其中環(huán)A代表具有至少一個(gè)氮原子的3-至7-元環(huán)，環(huán)A可以被除R6以外的取代基取代；R1代表氫或甲基；R2和R5是彼此相同或不同的，各自代表氫或羥基保護(hù)基團(tuán)；R3代表羧基保護(hù)基團(tuán)；R4代表氫、低級(jí)烷基或氨基保護(hù)基團(tuán)；R6代表(1)氫，(2)可選被保護(hù)的羥基、氨基甲?；啺奔谆?、1-亞氨乙基或低級(jí)烷基，可以被由下式代表的取代基取代 (其中R7和R8是彼此相同或不同的，各自代表氫、低級(jí)烷基或氨基保護(hù)基團(tuán))，或(3)氨基保護(hù)基團(tuán)或亞氨基保護(hù)基團(tuán)；m是0或1。
本發(fā)明涉及由下式代表的碳青霉烯化合物的草酸鹽(II-I) 其中環(huán)A代表具有至少一個(gè)氮原子的3-至7-元環(huán)，環(huán)A可以被除R6以外的取代基取代；R1代表氫或甲基；R2和R5是彼此相同或不同的，各自代表氫或羥基保護(hù)基團(tuán)；R3代表羧基保護(hù)基團(tuán)；R4代表氫、低級(jí)烷基或氨基保護(hù)基團(tuán)；R6代表(1)氫，(2)可選被保護(hù)的羥基、氨基甲?；?、亞氨甲基、1-亞氨乙基或低級(jí)烷基，可以被由下式代表的取代基取代 (其中R7和R8是彼此相同或不同的，各自代表氫、低級(jí)烷基或氨基保護(hù)基團(tuán))，或(3)氨基保護(hù)基團(tuán)或亞氨基保護(hù)基團(tuán)；m是0或1。
進(jìn)而，本發(fā)明涉及用于制備(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)-硝基芐基酯·草酸鹽(II-III)的方法，該方法包括使由下式代表的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)-硝基芐基酯-2-活性化合物(XIV) (其中PNB具有上述相同含義；L表示離去基團(tuán))與由下式代表的(2S，4S)-2-{[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}-4-巰基吡咯烷·二鹽酸鹽(XV)反應(yīng) 然后將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為草酸鹽。
本文中，根據(jù)本發(fā)明的堿性抗生素·無(wú)機(jī)酸鹽(I)是在其分子中具有堿性鹽的抗生素，是沒(méi)有限制的，只要該抗生素與無(wú)機(jī)酸結(jié)合生成鹽即可。其優(yōu)選實(shí)例包括如下(1)鹽酸頭孢替安(CAS Res.No.66309-69-1)；(2)鹽酸頭孢甲肟(CAS Res.No.75738-58-8)；
(3)鹽酸頭孢唑蘭(CAS Res.No.113981-44-5)；(4)硫酸頭孢匹羅(CAS Res.No.98753-19-6)；(5)鹽酸頭孢吡肟(CAS Res.No.123171-59-5)；(6)硫酸頭孢塞利(cefoselis)(CAS Res.No.122841-10-5)；(7)鹽酸頭孢替安己酯(CAS Res.No.95789-30-3)；(8)鹽酸頭孢他美新戊酯(CAS Res.No.65052-63-3)；(9)鹽酸頭孢卡品新戊酯(CAS Res.No.135889-00-8)；(10)鹽酸酞氨西林(CAS Res.No.39878-70-1)；(11)鹽酸巴氨西林(CAS Res.No.37661-08-8)；(12)鹽酸侖氨西林(CAS Res.No.80734-02-7)；(13)鹽酸匹美西林(CAS Res.No.32886-97-8)；和(14)(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·鹽酸鹽(JP-A 8-73462，實(shí)施例9)。
下面，根據(jù)本發(fā)明的堿性抗生素·草酸鹽(II)是用于通過(guò)鹽的交換制備上述堿性抗生素·無(wú)機(jī)酸鹽(I)的原料，其具體實(shí)例包括上述堿性抗生素的草酸鹽。
下面，根據(jù)本發(fā)明的無(wú)機(jī)酸的堿土金屬鹽(III)是沒(méi)有限制的，只要它是從無(wú)機(jī)酸和堿土金屬制成的加合鹽即可，堿土金屬例如鈹、鎂、鈣、鍶和鋇。優(yōu)選的是堿土金屬鹵化物(IV)和堿土金屬硫化物(V)。
更具體的堿土金屬鹵化物(IV)實(shí)例包括氟化鈹、氟化鎂、氟化鈣、氟化鍶、氟化鋇、氯化鈹、氯化鎂、氯化鈣、氯化鍶、氯化鋇、溴化鈹、溴化鎂、溴化鈣、溴化鍶、溴化鋇、碘化鈹、碘化鎂、碘化鈣、碘化鍶、碘化鋇等。
其中，氯化鎂、氯化鈣、溴化鎂、溴化鈣等是更優(yōu)選的。
堿土金屬硫酸鹽(V)的實(shí)例包括硫酸鈹、硫酸鎂和硫酸鈣。
以下將更加詳細(xì)地描述用于制備本發(fā)明化合物的方法。(參見下列化學(xué)反應(yīng)式，其中環(huán)A表示堿性抗生素；R10表示用在有機(jī)合成中的被保護(hù)的官能團(tuán)；Ak-E表示堿土金屬；B表示無(wú)機(jī)酸。) (1)第1步在堿性抗生素·草酸鹽在其分子中具有被保護(hù)的官能團(tuán)的情況下，該步驟進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)。
被保護(hù)的官能團(tuán)在本文中表示通過(guò)保護(hù)官能團(tuán)所得到的、并且用在有機(jī)合成中的基團(tuán)，官能團(tuán)例如羥基、氨基或羧基。去保護(hù)反應(yīng)可以按普通方式進(jìn)行，例如水解或還原。
(2)第2步該步驟使堿性抗生素·草酸鹽(II)與無(wú)機(jī)酸的堿土金屬鹽(III)進(jìn)行鹽的交換，得到目標(biāo)堿性抗生素·無(wú)機(jī)酸鹽(I)。
本文中，所用無(wú)機(jī)酸的堿土金屬鹽(III)的量是沒(méi)有限制的，通常從0.7至2.0當(dāng)量，優(yōu)選從0.8至1.5當(dāng)量，更優(yōu)選從0.9至1.3當(dāng)量。
本文中，所用溶劑是沒(méi)有限制的。其具體實(shí)例包括水、低級(jí)醇、酮溶劑、酯溶劑、醚溶劑、甲酰胺溶劑和二甲基亞砜。這些可以單獨(dú)使用或者使用其混合物的形式。其中，水和低級(jí)醇是優(yōu)選的。
進(jìn)行(完成)鹽的交換的方式是沒(méi)有限制的。通常，將其中溶解有必要量的無(wú)機(jī)酸的堿土金屬鹽(III)的溶液滴加到堿性抗生素·草酸鹽(II)的溶液中。
本文中，在這時(shí)選擇其中作為鹽的交換副產(chǎn)物的堿土金屬·草酸鹽是不溶性的溶劑，堿土金屬·草酸鹽沉淀出來(lái)，容易通過(guò)過(guò)濾分離。因此，這種情況更適合于工業(yè)。
目標(biāo)堿性抗生素·無(wú)機(jī)酸鹽(I)在此階段處于溶液狀態(tài)。因此，萃取操作是必要的。不過(guò)，通過(guò)濃縮溶劑或者加入不良溶劑(溶解度低的溶劑)，容易以晶體形式沉淀出來(lái)。
在濃縮溶劑的情況下，它可以被完全干燥。不過(guò)，可以允許的是部分濃縮成少量溶液，冷卻所得溶液或者靜置所得溶液，由此沉淀出目標(biāo)晶體。
在使用不良溶劑的情況下，其種類是沒(méi)有限制的。一般來(lái)說(shuō)，甲醇、正丙醇、異丙醇等是優(yōu)選的。
本發(fā)明中，可以在進(jìn)行第1步、以分離和/或純化堿性抗生素·草酸鹽(II)之后進(jìn)行第2步。不過(guò)，可以通過(guò)所謂的單斑點(diǎn)反應(yīng)連續(xù)進(jìn)行第1步和第2步。
在這種情況下，去保護(hù)反應(yīng)溶液本身可以用于鹽的交換。其結(jié)果是，柱色譜、pH調(diào)節(jié)和冷凍干燥成為不必要的。因此，這種情況在工業(yè)可操作性、降低制備成本、進(jìn)行大量加工和環(huán)境保護(hù)上是優(yōu)異的。
根據(jù)本發(fā)明的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·草酸鹽(II-IX)是由下式代表的 它是新穎的化合物，可用作制備中間體。
本文中，根據(jù)本發(fā)明的碳青霉烯化合物的草酸鹽(II-I)是由下式代表的。 其中環(huán)A代表具有至少一個(gè)氮原子的3-至7-元環(huán)，環(huán)A可以被除R6以外的取代基取代；R1代表氫或甲基；R2和R5是彼此相同或不同的，各自代表氫或羥基保護(hù)基團(tuán)；R3代表羧基保護(hù)基團(tuán)；R4代表氫、低級(jí)烷基或氨基保護(hù)基團(tuán)；R6代表(1)氫，(2)可選被保護(hù)的羥基、氨基甲?；啺奔谆?、1-亞氨乙基或低級(jí)烷基，可以被由下式代表的取代基取代 (其中R7和R8是彼此相同或不同的，各自代表氫、低級(jí)烷基或氨基保護(hù)基團(tuán))，或(3)氨基保護(hù)基團(tuán)或亞氨基保護(hù)基團(tuán)；m是0或1。
上述定義中，羥基保護(hù)基團(tuán)、羧基保護(hù)基團(tuán)、低級(jí)烷基、氨基保護(hù)基團(tuán)、可選被保護(hù)的羥基、亞氨基保護(hù)基團(tuán)等是沒(méi)有限制的，只要它們是常用在有機(jī)合成中的基團(tuán)即可。其更加具體的實(shí)例包括與JP-A 8-73462所述相同的基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的碳青霉烯化合物的草酸鹽(II-I)在其分子中具有不對(duì)稱碳原子或雙鍵，是旋光物、非對(duì)映體或外消旋體的形式。本發(fā)明中，它是沒(méi)有限制的，可以是任何一種。關(guān)于其幾何異構(gòu)體，同樣如此。
根據(jù)本發(fā)明的碳青霉烯化合物的草酸鹽(II-I)的更具體實(shí)例包括下列化合物，不過(guò)并不局限于此。
(1)6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-{[2-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)羥甲基吡咯烷-4-基]硫基}-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)-硝基芐基酯·草酸鹽；
(2)6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-{[2-(吡咯烷-3-基)羥甲基吡咯烷-4-基]硫基}-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)-硝基芐基酯·草酸鹽；(3)6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-{[2-(哌啶-3-基)羥甲基吡咯烷-4-基]硫基}-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)-硝基芐基酯·草酸鹽；(4)6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-{[2-(哌啶-4-基)羥甲基吡咯烷-4-基]硫基}-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)-硝基芐基酯·草酸鹽；和(5)6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-{[2-(氮雜-3-基)羥甲基吡咯烷-4-基]硫基}-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)-硝基芐基酯·草酸鹽。
下面，根據(jù)本發(fā)明的6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-{[2-(吡咯烷-3-基)羥甲基吡咯烷-4-基]硫基}-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸酯·草酸鹽(II-II)是由下式代表的 其中R3代表羧基保護(hù)基團(tuán)。
最后，根據(jù)本發(fā)明的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)-硝基芐基酯·草酸鹽(II-III)是由下式代表的 繼而，(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)-硝基芐基酯-2-活性化合物(XIV)是根據(jù)本發(fā)明的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)-硝基芐基酯·草酸鹽(II-III)的原料，它由下式代表 (其中PNB具有上述相同含義；L代表常用在有機(jī)合成中的離去基團(tuán)，其具體實(shí)例包括三氟乙酰氧基、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、對(duì)-甲苯磺酰氧基和二苯氧基磷酰氧基)，并且可以通過(guò)JP-A 8-73462所述方法(-)加以制備。
此外，(2S，4S)-2-[[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基]-4-巰基吡咯烷·二鹽酸鹽(XV)是反應(yīng)試劑，它是由下式代表的，并且可以通過(guò)JP-A 8-73462實(shí)施例3所述方法等加以制備。 以下將更加詳細(xì)地描述用于制備本發(fā)明化合物的方法。(參見下列化學(xué)反應(yīng)式，其中PNB和L具有上述相同含義。) (1)第1步該步驟使(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)-硝基芐基酯-2-活性化合物(XIV)與(2S，4S)-2-[[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基]-4-巰基吡咯烷·二鹽酸鹽(XV)反應(yīng)，得到游離化合物或(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)-硝基芐基酯。
該反應(yīng)是沒(méi)有限制的，只要它是通常在有機(jī)合成中進(jìn)行的硫醚-合成方法即可。為了獲得較高收率，該方法在堿的存在下容易進(jìn)行。
本文所用堿的種類是沒(méi)有限制的。其具體實(shí)例包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉和碳酸鉀；堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；無(wú)機(jī)堿，例如堿金屬氫化物，例如氫化鈉；一元至三元有機(jī)胺，例如三乙胺、二乙胺、N，N-二異丙胺和乙胺；芳族胺，例如吡啶；和苯胺衍生物，例如N，N-二甲基苯胺。其中，N，N-二異丙胺是更優(yōu)選的。
(2)第2步該步驟將(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)-硝基芐基酯的游離化合物轉(zhuǎn)化為其草酸鹽，得到目標(biāo)(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)-硝基芐基酯·草酸鹽(II-III)。
該步驟可以按向草酸鹽轉(zhuǎn)化的常規(guī)方式進(jìn)行。通常，將0.7至2.0當(dāng)量草酸、優(yōu)選為0.8至1.5當(dāng)量草酸、更優(yōu)選為0.9至1.2當(dāng)量草酸溶于諸如二甲基亞砜(DMSO)等溶劑，然后過(guò)濾收集所得晶體。盡管所得晶體僅經(jīng)過(guò)風(fēng)干即已具有足夠的純度，不過(guò)通過(guò)溶劑洗滌、重結(jié)晶等可以得到更高純度的產(chǎn)物。
現(xiàn)將實(shí)施例顯示如下，以具體描述本發(fā)明。不過(guò)，毋庸贅述，本發(fā)明并不局限于此。
實(shí)施例1(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·鹽酸鹽的制備(氯化鈣1當(dāng)量) 1-1)去保護(hù)(還原)向帶有pH穩(wěn)定計(jì)(pH-stat)的反應(yīng)容器中裝入(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐基酯·1草酸鹽(26.0g，38.3mmol)、20％氫氧化鈀-碳(5.24g，50％濕重)和水(598ml)，然后在冰浴冷卻下使混合物懸浮并攪拌。懸液的pH為3.81。用氮進(jìn)行凈化5次后，在氫氣氛下從與pH穩(wěn)定計(jì)(pH-stat)連接的恒速泵向其中滴加1N氫氧化鈉溶液(常壓，從氣囊供給氫)。將反應(yīng)溶液劇烈攪拌3.5小時(shí)，同時(shí)調(diào)節(jié)其pH至5.5。反應(yīng)的進(jìn)展由HPLC證實(shí)。當(dāng)1N氫氧化鈉的消耗(約124ml)停止時(shí)，用氮進(jìn)行凈化。在攪拌下將C鹽(26g)裝入其中。將反應(yīng)溶液攪拌7分鐘。在減壓下將反應(yīng)溶液通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾，漏斗底部放有C鹽(78g)。將濾餅用水(169ml)洗滌，得到(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·草酸鹽水溶液(790.7g)。HPLC的定量分析證明，所得水溶液含有13.08g游離形式的標(biāo)題化合物(收率82.9％)。
1-2)鹽的交換向一部分(28g，含有0.421g(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·草酸鹽)該水溶液中滴加1.6g(約1當(dāng)量)7.5％(w/w)氯化鈣溶液(將7.5g氯化鈣溶于100g經(jīng)過(guò)離子交換的水所得溶液)。反應(yīng)溶液立即變?yōu)榘咨珳啙?。濾出沉淀，得到澄清溶液。向其中加入異丙醇(IPA，120ml)，以得到晶體。過(guò)濾收集沉淀出來(lái)的晶體，在氮流中干燥約1小時(shí)，得到標(biāo)題化合物，為晶體(0.30g，按游離形式計(jì)為0.248g)。
1H-NMR(400MHz，D2O)；δ(ppm)1.18(3H，d，J＝7Hz)、1.24(3H，d，J＝6Hz)、1.73(1H，td，J＝9，13Hz)、1.84(1H，ddd，J＝7，10，12Hz)、2.07-2.18(1H，m)、2.44(1H，qd，J＝9，18Hz)、2.58(1H，td，J＝8，14Hz)、3.15(1H，dd，J＝10，12Hz)、3.21-3.37(3H，m)、3.39-3.47(2H，m)、3.51(1H，dd，J＝8，12Hz)、3.64(1H，dd，J＝7，12Hz)、3.83(1H，ddd，J＝3，8，11Hz)、3.92-4.01(2H，m)、4.15-4.23(2H，m).
實(shí)施例2(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·鹽酸鹽的制備(氯化鈣1.15當(dāng)量)2-1)去保護(hù)(還原)向帶有pH穩(wěn)定計(jì)(pH-stat)的反應(yīng)容器中裝入(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐基酯·1草酸鹽(4.0g，6.02mmol)、20％氫氧化鈀-碳(0.82g，50％濕重)和水(92ml)，然后在冰浴冷卻下使混合物懸浮并攪拌。懸液的pH為3.77。用氮進(jìn)行凈化5次后，在氫氣氛下從與pH穩(wěn)定計(jì)(pH-stat)連接的恒速泵向其中滴加1N氫氧化鈉溶液(常壓，從氣囊供給氫)。將反應(yīng)溶液劇烈攪拌3小時(shí)，同時(shí)調(diào)節(jié)其pH至5.5。反應(yīng)的進(jìn)展由HPLC證實(shí)。當(dāng)1N氫氧化鈉的消耗(約8.6ml)停止時(shí)，用氮進(jìn)行凈化。在攪拌下將C鹽(4g)裝入其中。將反應(yīng)溶液攪拌7分鐘。在減壓下將反應(yīng)溶液通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾，漏斗底部放有C鹽(12g)。將濾餅用水(26ml)洗滌，得到(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·草酸鹽水溶液(109.9g)。HPLC的定量分析證明，所得水溶液含有1.88g游離形式的標(biāo)題化合物(收率75.7％)。
2-2)鹽的交換向一部分(75g，含有1.193g(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·草酸鹽)該溶液中滴加5.287g(約1.15當(dāng)量)7.5％(w/w)氯化鈣溶液(將7.5g氯化鈣溶于100g經(jīng)過(guò)離子交換的水所得溶液)。反應(yīng)溶液迅速變?yōu)榘咨珳啙帷V出所得沉淀，得到澄清溶液。將溶液濃縮至其原始體積的約1/2。向其中加入異丙醇(88ml)，以得到晶體。過(guò)濾收集沉淀出來(lái)的晶體，在氮流中干燥約1小時(shí)，得到標(biāo)題化合物，為晶體(1.222g，按游離形式計(jì)為1.0416g)。
實(shí)施例3(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·鹽酸鹽的制備(氯化鈣1.25當(dāng)量)3-1)去保護(hù)(還原)向帶有pH穩(wěn)定計(jì)(pH-stat)的反應(yīng)容器中裝入(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐基酯·草酸鹽(5.0g，7.31mmol)、20％氫氧化鈀-碳(0.99g，50％濕重)和水(115ml)，然后在冰浴冷卻下使混合物懸浮并攪拌。懸液的pH為3.75。用氮進(jìn)行凈化5次后，在氫氣氛下從與pH穩(wěn)定計(jì)(pH-stat)連接的恒速泵向其中滴加1N氫氧化鈉溶液(常壓，從氣囊供給氫)。將反應(yīng)溶液劇烈攪拌2.5小時(shí)，同時(shí)調(diào)節(jié)其pH至5.5。反應(yīng)的進(jìn)展由HPLC證實(shí)。當(dāng)1N氫氧化鈉的消耗(約8.3ml)停止時(shí)，用氮進(jìn)行凈化。在攪拌下將C鹽(5g)裝入其中。將反應(yīng)溶液攪拌7分鐘。在減壓下將反應(yīng)溶液通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾，漏斗底部放有C鹽(15g)。將濾餅用水(32.5ml)洗滌，得到(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·草酸鹽水溶液(147.8g)。HPLC的定量分析證明，所得水溶液含有2.36g游離形式的標(biāo)題化合物(收率78.4％)。
3-2)鹽的交換向一部分(112.9g，含有1.73g(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·草酸鹽)該溶液中滴加7.78g(約1.25當(dāng)量)7.5％(w/w)氯化鈣溶液(將7.5g氯化鈣溶于100g經(jīng)過(guò)離子交換的水所得溶液)。反應(yīng)溶液迅速變?yōu)榘咨珳啙帷V出所得沉淀，得到澄清溶液。將該溶液濃縮至其原始體積的約1/2。向其中加入異丙醇(75.3ml)，以得到晶體。過(guò)濾收集沉淀出來(lái)的晶體，在氮流中干燥約1小時(shí)，得到標(biāo)題化合物，為晶體(1.925g，按游離形式計(jì)為1.562g)。
實(shí)施例4(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·草酸鹽的制備 4-1)去保護(hù)(還原)向帶有pH穩(wěn)定計(jì)(pH-stat)的反應(yīng)容器中裝入(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基吡咯烷-4-基}硫基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐基酯·草酸鹽(5.0g，7.12mmol)、20％氫氧化鈀-碳(0.97g，50％濕重)和水(115ml)，然后在冰浴冷卻下使混合物懸浮并攪拌。懸液的pH為3.7。用氮進(jìn)行凈化5次后，在氫氣氛下從與pH穩(wěn)定計(jì)(pH-stat)連接的恒速泵向其中滴加1N氫氧化鈉溶液(常壓，從氣囊供給氫)。將反應(yīng)溶液劇烈攪拌2小時(shí)，同時(shí)調(diào)節(jié)其pH至5.5。反應(yīng)的進(jìn)展由HPLC證實(shí)。當(dāng)1N氫氧化鈉的消耗(約8.3ml)停止時(shí)，用氮進(jìn)行凈化。在攪拌下將C鹽(5g)裝入其中。將反應(yīng)溶液攪拌7分鐘。在減壓下將反應(yīng)溶液通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾，漏斗底部放有C鹽(15g)。將濾餅用水(32.5ml)洗滌，得到標(biāo)題化合物水溶液(154.7g)。HPLC的定量分析證明，所得水溶液含有游離形式的標(biāo)題化合物(2.43g，收率82.9％)。
4-2)結(jié)晶在攪拌下，向一部分(25g)該溶液中滴加甲醇(200ml)和異丙醇(30ml)。將反應(yīng)溶液在冰冷卻下攪拌3小時(shí)。在減壓下過(guò)濾沉淀出來(lái)的固體，用甲醇(10ml)洗滌，在減壓下干燥，得到標(biāo)題化合物，為略帶黃色的白色粉末(游離形式含量67.9％，梯度HPLC純度98.9％)。
1H-NMR(400MHz，D2O)；δ(ppm)1.10(d，3H，J＝7.3Hz)、1.17(d，3H，J＝6.4Hz)、1.58-1.73(m，1H)、1.72-1.85(m，1H)、1.98-2.14(m，1H)、2.36(q-like，1H，J＝8.3Hz)、2.51(dt，1H，J＝7.8，6.8Hz)、3.09(dd，1H，J＝9.0，12Hz)、3.14-3.25(m，3H)、3.25-3.40(m，2H)、3.43(dd，1H，J＝8.0，12Hz)、3.55-3.65(m，1H)、3.72-3.83(m，2H)、4.08-4.17(m，2H).
實(shí)施例5(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)-硝基芐基酯·一草酸鹽 其中PNB代表對(duì)-硝基芐基在攪拌下，在氮流中，將(1R，5S，6S)-2-二苯氧基磷酰氧基-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)-硝基芐基酯(50.0g，84.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150ml)和二甲基亞砜(300ml)。冷卻至10℃后，向其中加入N，N-二異丙胺(36.6ml，210.3mmol)。進(jìn)而，向其中加入(2S，4S)-2-{[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}-4-巰基吡咯烷·二鹽酸鹽(25.46g，92.5mmol)，然后攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入草酸(7.8g，86.6mmol)的二甲基亞砜(30ml)溶液，以便有固體沉淀出來(lái)。此外，向其中加入2-丙醇(1750ml)，然后在相同溫度下攪拌4小時(shí)。在減壓下將淤漿形式的反應(yīng)溶液通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾，在氮流中風(fēng)干1小時(shí)，得到117.4g濕產(chǎn)物。將該產(chǎn)物懸浮在甲醇(333ml)和乙醇(667ml)中，在14℃下攪拌15小時(shí)。過(guò)濾收集固體，在減壓下干燥20小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(52.3g，收率92％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(d，1H，J＝6.3Hz)、1.46(d，1H，J＝7.6Hz)、1.52(dt，1H，J＝13，8.8Hz)、1.64(dq，1H，J＝12，9Hz)、1.87-1.98(m，1H)、2.23-2.40(m，2H)、2.80(dd，1H，J＝6，12Hz)、2.92-3.10(m，2H)、3.12-3.30(m，3H)、3.30-3.56(m，3H)、3.73(quintet-like，1H，J＝6.6Hz)，3.97(quintet-like，1H，J＝6.3Hz)、4.22(dd，1H，J＝5.4，9.5Hz)、5.36(ABq，2H，J＝14Hz)、7.71(d，2H，J＝8.5Hz)、8.23(d，2H，J＝8.5Hz).
權(quán)利要求
1.用于制備堿性抗生素·無(wú)機(jī)酸鹽(I)的方法，該方法包括使堿性抗生素·草酸鹽(II)與無(wú)機(jī)酸的堿土金屬鹽(III)進(jìn)行鹽的交換 其中環(huán)A代表堿性抗生素；R10代表用在有機(jī)合成中的被保護(hù)的官能團(tuán)；Ak-E代表堿土金屬；B代表無(wú)機(jī)酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用于制備堿性抗生素·無(wú)機(jī)酸鹽(I)的方法，其中該無(wú)機(jī)酸的堿土金屬鹽(III)是堿土金屬鹵化物(IV)或堿土金屬硫酸鹽(V)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用于制備堿性抗生素·無(wú)機(jī)酸鹽(I)的方法，其中該堿土金屬鹵化物(IV)是選自氟化鈹、氟化鎂、氟化鈣、氟化鍶、氟化鋇、氯化鈹、氯化鎂、氯化鈣、氯化鍶、氯化鋇、溴化鈹、溴化鎂、溴化鈣、溴化鍶、溴化鋇、碘化鈹、碘化鎂、碘化鈣、碘化鍶和碘化鋇的任意一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用于制備堿性抗生素·無(wú)機(jī)酸鹽(I)的方法，其中該堿土金屬硫酸鹽(V)是選自硫酸鈹、硫酸鎂和硫酸鈣的任意一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用于制備堿性抗生素·無(wú)機(jī)酸鹽(I)的方法，其中該堿性抗生素·無(wú)機(jī)酸鹽(I)是選自下列的任意一種(1)鹽酸頭孢替安；(2)鹽酸頭孢甲肟；(3)鹽酸頭孢唑蘭；(4)硫酸頭孢匹羅；(5)鹽酸頭孢吡肟；(6)硫酸頭孢塞利(cefoselis)；(7)鹽酸頭孢替安己酯；(8)鹽酸頭孢他美新戊酯；(9)鹽酸頭孢卡品新戊酯；(10)鹽酸酞氨西林；(11)鹽酸巴氨西林；(12)鹽酸侖氨西林；(13)鹽酸匹美西林；和(14)(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·鹽酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的用于制備堿性抗生素·無(wú)機(jī)酸鹽(I)的方法，其中該無(wú)機(jī)酸的堿土金屬鹽(III)的用量為0.9至1.3當(dāng)量。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6的用于制備堿性抗生素·無(wú)機(jī)酸鹽(I)的方法，其中使用水作為溶劑。
8.用于制備堿性抗生素·元機(jī)酸鹽(I)的方法，該方法包括使堿性抗生素保護(hù)物·草酸鹽(VI)進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)；然后與無(wú)機(jī)酸的堿土金屬鹽(III)進(jìn)行鹽的交換。
9.用于制備堿性抗生素·無(wú)機(jī)酸鹽(I)的方法，該方法包括使堿性抗生素保護(hù)物·草酸鹽(VI)進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)；然后與無(wú)機(jī)酸的堿土金屬鹽(III)進(jìn)行鹽的交換；然后通過(guò)向其中加入不良溶劑，進(jìn)一步使所得產(chǎn)物結(jié)晶。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，它是用于制備由下式代表的、(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·鹽酸鹽(VIII)的方法， 該方法包括使由下式代表的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)-硝基芐基酯·草酸鹽(VII) (其中PNB代表對(duì)-硝基芐基)進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)；然后與氯化鈣進(jìn)行鹽的交換；然后通過(guò)向其中加入甲醇和/或異丙醇，使所得產(chǎn)物結(jié)晶。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中由下式代表的碳青霉烯化合物的草酸鹽(H-I)是堿性抗生素草酸鹽(II) (其中環(huán)A代表具有至少一個(gè)氮原子的3-至7-元環(huán)，環(huán)A可以被除R6以外的取代基取代；R1代表氫或甲基；R2和R5是彼此相同或不同的，各自代表氫或羥基保護(hù)基團(tuán)；R3代表羧基保護(hù)基團(tuán)；R4代表氫、低級(jí)烷基或氨基保護(hù)基團(tuán)；R6代表(1)氫，(2)可選被保護(hù)的羥基、氨基甲?；?、亞氨甲基、1-亞氨乙基或低級(jí)烷基，可以被由下式代表的取代基取代 (其中R7和R8是彼此相同或不同的，各自代表氫、低級(jí)烷基或氨基保護(hù)基團(tuán))，或(3)氨基保護(hù)基團(tuán)或亞氨基保護(hù)基團(tuán)；m是0或1)是堿性抗生素·草酸鹽(II)。
12.由下式代表的碳青霉烯化合物的草酸鹽(II-I) 其中環(huán)A代表具有至少一個(gè)氮原子的3-至7-元環(huán)，環(huán)A可以被除R6以外的取代基取代；R1代表氫或甲基；R2和R5是彼此相同或不同的，各自代表氫或羥基保護(hù)基團(tuán)；R3代表羧基保護(hù)基團(tuán)；R4代表氫、低級(jí)烷基或氨基保護(hù)基團(tuán)；R6代表(1)氫，(2)可選被保護(hù)的羥基、氨基甲?；?、亞氨甲基、1-亞氨乙基或低級(jí)烷基，可以被由下式代表的取代基取代 (其中R7和R8是彼此相同或不同的，各自代表氫、低級(jí)烷基或氨基保護(hù)基團(tuán))，或(3)氨基保護(hù)基團(tuán)或亞氨基保護(hù)基團(tuán)；m是0或1。
13.由下式代表的6-(1-羥乙基)-1-甲基-2-{[2-(吡咯烷-3-基)羥甲基吡咯烷-4-基]硫基}-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸衍生物·草酸鹽(II-II) 其中R3代表羧基保護(hù)基團(tuán)。
14.由下式代表的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)-硝基芐基酯·草酸鹽(II-III) 其中PNB代表對(duì)-硝基芐基。
15.由下式代表的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸·草酸鹽(II-IX)
16.用于制備(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-2-{(2S，4S)-2-[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}吡咯烷-4-基硫基]-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)-硝基芐基酯·草酸鹽(II-III)的方法，該方法包括使由下式代表的(1R，5S，6S)-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基-1-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)-硝基芐基酯-2-活性化合物(XIV) (其中PNB具有上述相同含義；L表示離去基團(tuán))與由下式代表的(2S，4S)-2-{[(3R)-吡咯烷-3-基-(R)-羥基]甲基}-4-巰基吡咯烷·二鹽酸鹽(XV)反應(yīng) 然后將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為草酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了:用于制備堿性抗生素?zé)o機(jī)酸鹽的、工業(yè)上優(yōu)異的和新穎的方法,例如用于工業(yè)制備其鹽酸鹽的優(yōu)異的制備方法,也就是這樣一種制備方法,該方法包括使堿性抗生素草酸鹽(II)與無(wú)機(jī)酸的堿土金屬鹽(III)進(jìn)行鹽的交換:(其中分別地環(huán)A表示堿性抗生素;R
文檔編號(hào)C07D501/46GK1365362SQ00810890
公開日2002年8月21日 申請(qǐng)日期2000年7月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月30日
發(fā)明者柏野明生, 千葉博之, 中村太樹, 櫻井伸, 石塚博之, 齋藤弘幸, 小松雄毅, 佐生學(xué), 佐藤信明, 根木茂人 申請(qǐng)人:衛(wèi)材株式會(huì)社