專利名稱：燈盞花乙素與堿性環(huán)糊精的包合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體說是涉及一種離子型藥物燈盞花乙素與堿性環(huán)糊精包合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
燈蓋花素是從中國(guó)藥用植 物菊科植物燈蓋細(xì)辛iZrigeri/ breviscapus (Vant.)Hand. -Mazz.中提取的黃酮類混合物，具有活血化瘀、散寒解表、舒筋活絡(luò)和祛風(fēng)除濕的功效，臨床上常用于治療心腦血管疾病。燈盞花乙素，又稱野黃岑苷，是燈盞花素的主要成分，也是主要藥效成分，化學(xué)名為4’，5，6-三羥基黃酮-7-葡萄糖醛酸苷，分子式為C21H18O12,相對(duì)分子質(zhì)量為462. 37，CAS號(hào)27740-01_8，其結(jié)構(gòu)式為
HOOC^
GH SII
I I I
5m o
現(xiàn)代藥理研究表明，燈盞花乙素具有擴(kuò)張血管、增加動(dòng)脈流量、降低血液黏度、降低外周阻力、減少血小板計(jì)數(shù)和抑制血小板凝集等作用，因此在臨床主要用于治療冠心病、心絞痛、心肌缺血損傷及腦血栓形成。最新研究報(bào)道，燈盞花乙素能削弱H202_誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，減弱活性氧粒子的細(xì)胞內(nèi)聚集(ROS)和Ca2+，以及減少有神經(jīng)保護(hù)作用的細(xì)胞機(jī)制油脂過氧化反應(yīng)，線粒體膜電勢(shì)(MMP)和DNA的損失。另外，燈盞花乙素能選擇性誘導(dǎo)人體直腸癌細(xì)胞的死亡，表現(xiàn)出特異的抗癌藥理活性。但是，由于燈盞花乙素的水溶性和脂溶性都較差，燈盞花乙素藥物口服制劑的絕對(duì)生物利用度很低，在循環(huán)系統(tǒng)中持續(xù)時(shí)間短。環(huán)糊精是淀粉經(jīng)環(huán)糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶催化降解得到的，由D(+)_吡喃吡喃葡萄糖通過a -I, 4-糖苷鍵鍵合成環(huán)的半天然化合物，可以與多種藥物形成包合物，提高藥物的水溶性，穩(wěn)定性和生物利用度。公開號(hào)為CN1739537的中國(guó)專利涉及燈盞花素環(huán)糊精包合物及其制劑。其中，環(huán)糊精及其衍生物包括a -環(huán)糊精，^ -環(huán)糊精，Y -環(huán)糊精，羥丙基P -環(huán)糊精，羥乙基P -環(huán)糊精，甲基P -環(huán)糊精和磺丁基醚-P -環(huán)糊精。公開號(hào)為CN1759842的中國(guó)專利采用P -環(huán)糊精與燈盞花素形成含包合物的藥物組合物。這些包合物在一定程度上，提高了燈盞花乙素溶出速率和生物利用度，便于制備成為各種劑型。但是，這些包合物對(duì)藥物燈盞花素的增溶程度有限，限制了該藥物制備成為液體制劑(例如口服液和注射劑)，且現(xiàn)有的包合物在25°C時(shí)水中的溶解度為l(T35mg/mL (以燈盞花乙素的量計(jì)算)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種水溶性好，穩(wěn)定性高的燈盞花乙素與堿性環(huán)糊精物的包合物，包合物是由燈盞花乙素和堿性環(huán)糊精按照摩爾比3:1-1:10組成。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
環(huán)糊精(Cyclodextrin,簡(jiǎn)稱CD)是直鏈淀粉在由芽孢桿菌產(chǎn)生的環(huán)糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用下生成的一系列環(huán)狀低聚糖的總稱，其中研究得較多并且具有重要實(shí)際意義的是含有6、7、8個(gè)葡萄糖單元的分子，分別稱為a-、￠-和Y-環(huán)糊精。根據(jù)X-線晶體衍射、紅外光譜和核磁共振波譜分析的結(jié)果，確定構(gòu)成環(huán)糊精分子的每個(gè)D (+)_吡喃葡萄糖都是椅式構(gòu)象，各葡萄糖單元均以〃_1，4-糖苷鍵結(jié)合成環(huán)。由于連接葡萄糖單元的糖苷鍵不能自由旋轉(zhuǎn)，環(huán)糊精是兩端開口、一端大一端小、中空的圓筒立體環(huán)狀結(jié)構(gòu)，在其空洞結(jié)構(gòu)中，腔內(nèi)部由于受到C-H鍵的屏蔽作用形成了疏水區(qū)，而所有羥基則在分子外部，大口端由C2和C3的仲羥基構(gòu)成，小口端由C6的伯羥基構(gòu)成，具有很強(qiáng)的親水性，其結(jié)構(gòu)為
權(quán)利要求
1.一種燈盞花乙素與堿性環(huán)糊精包合物，其特征在于其包括燈盞花乙素和堿性環(huán)糊精，其中燈盞花乙素和堿性環(huán)糊精的摩爾比為3:1-1:10。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述燈盞花乙素與堿性環(huán)糊精包合物，其特征在于堿性環(huán)糊精具有式I所示結(jié)構(gòu)
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述燈盞花乙素與堿性環(huán)糊精包合物，其特征在于堿性環(huán)糊精具有式II所示結(jié)構(gòu)
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述燈盞花乙素與堿性環(huán)糊精包合物，其特征在于堿性環(huán)糊精為單-[6-(乙二胺基)-6-脫氧]-P -環(huán)糊精、單-[2- ( 二乙烯三胺基)-6-脫氧]-P -環(huán)糊精、單_[3-(胺基)-6-脫氧]-a -環(huán)糊精、單_[6_ (乙醇胺基)-6-脫氧]-Y -環(huán)糊精中的一種。
5.權(quán)利要求I所述燈盞花乙素與堿性環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于按如下步驟進(jìn)行(I)按0. I I. Og堿性環(huán)糊精添加5 40ml水的比例，將堿性環(huán)糊精制成水溶液，然后在20 60°C下加入燈盞花乙素，攪拌進(jìn)行包合反應(yīng)0. 5-24h，得包合物溶液，其中燈盞花乙素與堿性環(huán)糊精的摩爾比為3:1 1:10 ; (2)包合物溶液經(jīng)過過濾，濾液濃縮、干燥，得燈盞花乙素與堿性環(huán)糊精包合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述燈盞花乙素與堿性環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于包合反應(yīng)的攪拌方法為研磨攪拌法、機(jī)械攪拌法、超聲攪拌法、微波攪拌法中一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種離子型藥物燈盞花乙素與堿性環(huán)糊精包合物及其制備方法，發(fā)明中的堿性環(huán)糊精是胺基取代的環(huán)糊精，環(huán)糊精的胺基取代，除了環(huán)糊精空腔與燈盞花乙素分子的包合作用外，由于在水溶液中形成堿性環(huán)境，與離子型藥物燈盞花乙素上的羥基或羧基形成離子相互作用，從而使燈盞花乙素在很寬的濃度范圍于水中形成溶液，便于藥物燈盞花乙素液體制劑的形成，本發(fā)明提供的包合物穩(wěn)定性高，安全性好，溶解性好，生物利用度高，且制備方法簡(jiǎn)單、易操作、成本低、反應(yīng)條件溫和，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102716496SQ20121022306
公開日2012年10月10日 申請(qǐng)日期2012年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月2日
發(fā)明者李滬萍, 楊勁, 楊波, 楊霞, 羅康碧, 趙榆林 申請(qǐng)人:昆明理工大學(xué)