專利名稱：2,3,5-三取代苯甲酰胺類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物技術領域，涉及2，3，5-三取代苯甲酰胺類化合物及其制備方法和用途。
背景技術：
腫瘤是嚴重威脅人類健康的惡性疾病之一。近20年來，我國惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率不斷上升，腫瘤發(fā)病率約為200/10萬人，每年新發(fā)病例達220萬人以上，死亡約160多萬，在治患者600萬人以上。目前腫瘤的治療手段仍然是傳統(tǒng)的手術治療、放射治療及藥物治療，但在很大程度上仍是以藥物治療為主。因此，研究開發(fā)新的抗腫瘤藥物具有重要意義。 近年來，隨著腫瘤分子生物學研究的進展，對腫瘤發(fā)病機理有了更多的認識，找到了許多抗腫瘤藥物作用的新靶點，使抗腫瘤藥物的發(fā)展取得許多新的成就，如拓撲異構酶抑制劑、蛋白激酶抑制劑、PI3K抑制劑，mTOR抑制劑等。在多數腫瘤細胞中，一些激酶呈現(xiàn)高表達或過度激活。針對這一特點，已經開發(fā)了吉非替尼、伊馬替尼、埃羅替尼、埃克替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向激酶的抗腫瘤藥物。但是，有些藥物應用于臨床后發(fā)現(xiàn)其有效率并不高，有些作用于單一靶點的藥物容易產生耐藥性。因此，研發(fā)新的抗腫瘤藥物或同時作用于多個靶點的抗腫瘤藥物具有重要意義。文獻J. Med. Chem. 2011，54，1789-1811 報道 2_ 乙酰氨基 ~5~ (3~ 吡啶基)苯并噻唑類化合物具有很好的抑制激酶PI3K和mTOR的活性，動物實驗證明其具有很好的抗腫瘤活性，但是，2-乙?；环€(wěn)定且苯并噻唑類化合物毒性較大。文獻W02008157191A2，ACS Med. Chem. Lett. 2010，1，39-43 和 J. Med.Chem. 2011, 54，4735 - 4751等報道6- (3-吡啶基)喹啉類化合物也具有很好的抑制激酶PI3K和mTOR的活性和抗腫瘤活性。

發(fā)明內容
本發(fā)明解決的問題在于提供2，3，5-三取代苯甲酰胺類化合物及其制備方法和用途，該類化合物具有抗腫瘤活性，可應用于抗腫瘤藥物的制備，而且其合成原料易得、合成方法容易實現(xiàn)。本發(fā)明是通過以下技術方案來實現(xiàn)一種2，3，5-三取代苯甲酰胺類化合物，該類化合物的結構式為
權利要求
1.一種2，3，5-三取代苯甲酰胺類化合物，其特征在于，該類化合物的結構式為
2.如權利要求I所述的2，3，5-三取代苯甲酰胺類化合物，其特征在于，所述的4-取代-6-喹啉基、4-取代-6-喹唑啉基中的取代基為嗎啉基。
3.如權利要求I所述的2，3，5-三取代苯甲酰胺類化合物，其特征在于，所述的2，4-二取代-6-喹唑啉基的2，4- 二取代為2-氨基-4-嗎啉基。
4.如權利要求I所述的2，3，5-三取代苯甲酰胺類化合物，其特征在于，所述的2-取代-6-苯并噻唑基為2-環(huán)丙羰基氨基-6-苯并噻唑基。
5.如權利要求I所述的2，3，5-三取代苯甲酰胺類化合物，其特征在于，所述的R2中的取代苯基為單取代或雙取代，取代基為鹵素或甲基。
6.一種2，3，5-三取代苯甲酰胺類化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 以化合物A與化合物B進行鈴木反應得到2，3，5-三取代苯甲酰胺類化合物，其反應式如下
7.如權利要求6所述的2，3，5-三取代苯甲酰胺類化合物的制備方法，其特征在于，在PdCl2 (pddf) 2催化下，將化合物A、化合物B與堿金屬鹽在溶劑中混合，在氮氣保護下攪拌回流反應2 10h，蒸出溶劑，從反應中分離得到2，3，5-三取代苯甲酰胺類化合物； 所述的化合物A為2-甲氧基-3-磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺、2-氯-3-磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺或3-磺酰氨基-5-溴苯甲酰胺； 所述的化合物B為6-喹唑啉基硼酸頻哪醇酯、6-喹啉基硼酸頻哪醇酯或6-苯并噻唑基硼酸頻哪醇酯；所述的溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、水中的一種或幾種。
8.如權利要求6所述的2，3，5-三取代苯甲酰胺類化合物的制備方法，其特征在于，所述的堿金屬鹽為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或醋酸鈉，其與化合物A的摩爾比為1:1 5:1 ; 所述的I摩爾的化合物A加入到5 IOL的溶劑中進行反應。
9.權利要求I所述的2，3，5-三取代苯甲酰胺類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
10.如權利要求9所述的應用，其特征在于，2，3，5-三取代苯甲酰胺類化合物添加輔料制成片劑、膠囊劑、軟膠囊劑或注射劑，其中每片或?；蛑е苿┲泻?0 500mg的.2，3，5-三取代苯甲酰胺類化合物； 所述的輔料包括添加劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、潤滑劑、崩解劑中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2,3,5-三取代苯甲酰胺類化合物及其制備方法和用途，用甲酰胺的結構代替6-(3-吡啶基)喹啉(或喹唑啉)類化合物中吡啶環(huán)上的氮原子，從而得到具有抗腫瘤活性的新的化合物。本發(fā)明提供的2,3,5-三取代苯甲酰胺類化合物，具有抑制腫瘤細胞增殖的活性。
文檔編號A61P35/00GK102746241SQ20121022481
公開日2012年10月24日 申請日期2012年7月2日 優(yōu)先權日2012年7月2日
發(fā)明者呂社民, 張三奇, 楊廣德, 梅其炳, 王曉娟, 邵藤 申請人:西安交通大學