專利名稱：一種用于制備治療禽流感藥物的化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉有機(jī)化合物領(lǐng)域，具體涉及一種用于制備治療禽流感藥物的化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
達(dá)菲(Oseltamivir, Tamiflu)是目前對(duì)(禽)流感治療效果最好的一種新型碳環(huán)流感病毒神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase, NA)抑制劑,羅氏制藥公司于1996年首次合成，1998年2月26日獲得美國(guó)專利，1999年10月首次在瑞典推出，隨后進(jìn)入加拿大、歐盟和美國(guó)市場(chǎng)，2002年獲準(zhǔn)在中國(guó)推出。目前由于流感在全球范圍爆發(fā)，受產(chǎn)量限制，“達(dá)菲”全球供應(yīng)吃緊。達(dá)菲無法實(shí)現(xiàn)本地化大量生產(chǎn)，最大問題就是其專利為羅氏公司所獨(dú)有。雖然目前獲得羅氏授權(quán)的國(guó)產(chǎn)藥已投入生產(chǎn)，但是市場(chǎng)對(duì)達(dá)菲的需求還是不能滿足。達(dá)菲的產(chǎn)量供不應(yīng)求另一原因是合成達(dá)菲的原料莽草酸嚴(yán)重短缺。由于流感隨時(shí)都有大范圍 爆發(fā)的可能，一旦流感在某一地區(qū)爆發(fā)，專利將被強(qiáng)制性執(zhí)行，目前國(guó)內(nèi)以白云山制藥為主的幾家制藥企業(yè)啟動(dòng)了藥品專利強(qiáng)制許可申請(qǐng)。白云山制藥總廠已向國(guó)家藥監(jiān)局提交了“提前受理仿制磷酸奧司他韋原料及膠囊的注冊(cè)申請(qǐng)”的報(bào)告，希望啟動(dòng)綠色通道提前批準(zhǔn)生物等效性試驗(yàn)。但達(dá)菲原料供應(yīng)嚴(yán)重不足的問題得不到解決，即使專利被強(qiáng)制性執(zhí)行，達(dá)菲的原料供應(yīng)不足仍然是達(dá)菲供應(yīng)的一大瓶勁，這也是為什么達(dá)菲一直作為儲(chǔ)備藥物的重要原因，而尋找達(dá)菲原料來源是解決達(dá)菲供應(yīng)的有效途徑(Rohloff JC, Lew W，McGeeRL. J Org Chem, 1998,63: 4545-4550 ;程能能，陳斌艷，王永銘.中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2002，11(1) : 55 ；Y Sudhakar Badu, Pooran Chand , Shanta Bantial. J. Med. Chem. , 2000,43(19) : 3482 3486;龔曉明，許激揚(yáng)，丁玉林.藥學(xué)進(jìn)展，2002，26 (5) :266 270)。“達(dá)菲”是以莽草酸為原料經(jīng)12步反應(yīng)制備獲得，莽草酸(shikimic acid)，化學(xué)名為[3R-(3a，4a，5b)]-3，4，5-三羥基_1_環(huán)己烯_1_羧酸，主要來自八角提取和生物發(fā)酵法，盡管目前提取工藝和生物發(fā)酵工藝取得了很大的進(jìn)展，但由于30公斤八角茴香只能加工出I公斤莽草酸，而八角茴香只在中國(guó)4個(gè)省份生長(zhǎng)，通常在只3月和5月收獲，產(chǎn)量受季節(jié)、地域限制，如遇禽流感大規(guī)模爆發(fā)則會(huì)供不應(yīng)求。因而尋求化學(xué)合成莽草酸的工業(yè)化路線已成為研究熱點(diǎn)。早在1997年Singh等綜述了莽草酸及其類似物的化學(xué)合成方法，主要有Diels-Alder反應(yīng)、逆Diels-Alder反應(yīng)、碳?xì)浠衔镛D(zhuǎn)化法和奎寧酸轉(zhuǎn)化法。Diels-Alder反應(yīng)近些年來進(jìn)展不大，基本上沒有研究和應(yīng)用價(jià)值；逆Diels-Alder反應(yīng)是以環(huán)戍二烯和苯醌為原料經(jīng)Diels-Alder反應(yīng)環(huán)合、還原、乙酰化后再經(jīng)逆Diels-Alder反應(yīng)、開環(huán)、氧化、水解等反應(yīng)得到莽草酸，該法合成步驟較多，反應(yīng)產(chǎn)率低，可行性不高；奎寧酸轉(zhuǎn)化法是用奎寧酸和2，2_ 二甲基丙烷反應(yīng)生成內(nèi)酯，乙醇鈉開內(nèi)酯環(huán)后甲磺?；蠼?jīng)氯化亞砜和吡啶脫水后水解得到莽草酸該法反應(yīng)產(chǎn)率低，反應(yīng)中試劑毒性較大，三廢處理
難度非常大，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；以碳水化合物-阿拉伯糖、D-來蘇糖、D -阿拉伯糖、
核糖等糖為原料合成莽草酸的方法雖有一定可行性但大都收率很低，產(chǎn)物分離提取困難，所用試劑和條件裝置也較為苛刻，多步需要在-78 °C低溫下反應(yīng)而沒有工業(yè)開發(fā)價(jià)值(向莉，李頓·醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)資訊，2006，3 (6):51-52 ;張忠明·中國(guó)現(xiàn)代中藥，2006，8 (4):41-42 ；劉永友，廖曉峰.化工時(shí)刊，2007,21 (3) :54-57 ;劉相奎，王強(qiáng)，袁哲東.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2006，37 (1):70-72;51叩116，JiangS. Tetrahedron, 1998，54(19) : 4697-4753 ；Achille Barco, Simonetta Benetti, Carmela De Risi. Tetrahedron Asymmetry, 1997,21 (8) : 3515 3545 ;黃培強(qiáng).有機(jī)化學(xué)，1999，4 (19) : 364)。發(fā)明目的
本發(fā)明的目的在于根據(jù)目前對(duì)禽流感藥物的研究，提供五個(gè)新的化合物，可以應(yīng)用于抗禽流感藥物的制備中。本發(fā)明另一目的在于提供上述化合物的制備方法。本發(fā)明上述目的通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)
本發(fā)明上述五個(gè)新的化合物的化學(xué)名分別為(幻-3-(5- (I-乙酰氧基-2-氧代乙基)-2, 2- 二甲基-I, 3- 二氧雜環(huán)戍基-4-基丙烯酸乙酯，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所不、1-(5-(2,2- _■甲基-1, 3- _■氧雜環(huán)戍基_4-基)_2，2- _■甲基-1, 3- _■環(huán)戍基_4-基)-2, 2-雙乙硫基乙醇，其結(jié)構(gòu)式如式(II)所不、1-(5-(2,2~ _■甲基-I, 3- _■氧雜環(huán)戍基_4-基)-2, 2- _.甲基-1，3- 二環(huán)戊基-4-基)-2，2-雙乙硫基乙酸乙酯，其結(jié)構(gòu)式如式(ΠΙ)所示、I- (5-(1,2- _■輕乙基-2,2- _■甲基-1, 3- _■氧雜環(huán)戍基_4-基)_2，2-雙乙硫基乙酸乙酷，其結(jié)構(gòu)式如式(IV)所不、(E)-3-( 5- (I-乙酸氧基_2，2-雙乙硫基)乙基_2，2- _■甲基-I, 3- _■氧雜環(huán)戊基-4-基丙烯酸乙酯(其結(jié)構(gòu)式如式(V)所示)或它們的異構(gòu)體，
權(quán)利要求
1.一種用于制備治療禽流感藥物的化合物，其特征在于所述化合物為{E) -3- (5- (I-乙酰氧基-2-氧代乙基)_2，2- 二甲基-I，3- 二氧雜環(huán)戊基_4_基丙烯酸乙酯，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示；
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用于制備治療禽流感藥物的化合物，其特征在于制備該化合物所得到的中間體為I- (5- (2，2_ 二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊基-4-基)-2，2_ 二甲基-1，3- 二環(huán)戍基_4_基)-2, 2-雙乙硫基乙醇，其結(jié)構(gòu)式如式(II)所不、1_ (5_ (2, 2_ 二甲基-I,3- _■氧雜環(huán)戍基_4-基)_2，2- _■甲基-1, 3- _■環(huán)戍基_4-基)_2，2-雙乙硫基乙酸乙酷，其結(jié)構(gòu)式如式(III)所不、1_(5_( I, 2- 二輕乙基-2, 2_ 二甲基-I, 3_ 二氧雜環(huán)戍基-4-基)-2,2-雙乙硫基乙酸乙酯，其結(jié)構(gòu)式如式(IV)所示、(E)-3-( 5- (I-乙酰氧基-2，2-雙乙硫基)乙基-2，2- 二甲基-I，3- 二氧雜環(huán)戊基-4-基丙烯酸乙酯(其結(jié)構(gòu)式如式(V )所示)或它們的異構(gòu)體；
3.權(quán)利要求I或2所述用于制備治療禽流感藥物的化合物的制備方法，其特征在于所述方法包括如下步驟 (1)以甘露糖為原料，在濃酸作用下，依次與乙硫醇、丙酮縮合，調(diào)節(jié)pH值至7，經(jīng)過濾、濃縮、萃取、水洗、干燥、過濾、濃縮、重結(jié)晶，得到化合物II ； (2)化合物II與吡啶、醋酸酐發(fā)生酰化反應(yīng)，得到化合物III； (3)化合物III在乙酸存在下脫保護(hù)得到化合物IV； (4)化合物IV在溶劑中用高碘酸鈉氧化后經(jīng)Wittig-Horner反應(yīng)得到化合物V； (5)化合物V在溶劑中用氧化汞、氯化汞脫保護(hù)得到化合物I; 步驟(I)中，所述甘露糖與濃酸的摩爾比為1:廣1:4 ; 所述萃取的萃取劑為二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚或乙酸乙酯； 所述重結(jié)晶所用溶劑為乙醚、石油醚、乙酸乙酯或它們的混合物； 步驟(2)中，所述化合物II與醋酸酐的摩爾比為1:廣1:3 ； 步驟(3)中，所述乙酸的濃度為15 50%; 步驟(4)中，所述氧化反應(yīng)的氧化劑為03/Ζη、高碘酸鈉或四氧化鋨； 所述溶劑為甲醇、水或兩者的混合； 步驟(5)中，所述溶劑為甲醇、乙醇、乙腈或它們的混合；化合物V與氧化汞、氯化汞的摩爾比為1:1 1:6。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于步驟(I)中，所述濃酸為濃硫酸、濃鹽酸、濃硫酸或濃硝酸；所述甘露糖與濃酸的摩爾比為1:1. 5^1:2. 5 ;所述萃取劑為二氯甲烷或乙酸乙酯；所述重結(jié)晶溶劑為乙醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述化合物II與醋酸酐的摩爾比為1:1.51:2. 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于步驟(3)中，所述乙酸的濃度為25 35%。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于步驟(4)中，所述氧化劑為高碘酸鈉；所述溶劑為甲醇和水的混合。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述化合物的制備方法，其特征在于步驟(5)中，所述溶劑為甲醇或乙腈；化合物V與氧化汞、氯化汞的摩爾比為1:3 1:5。
9.權(quán)利要求I或2所述化合物在制備治療禽流感的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于制備治療禽流感藥物的化合物(E)-3-(5-(1-乙酰氧基-2-氧代乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊基-4-基丙烯酸乙酯(其結(jié)構(gòu)式如式I所示)及其制備方法。本發(fā)明所述化合物可以作為一系列具有抗禽流感活性的碳環(huán)化合物的中間體，且其制備方法環(huán)境友好，工藝簡(jiǎn)單，成本低，平均收率為40%。(I)。
文檔編號(hào)A61P31/16GK102827135SQ201210245110
公開日2012年12月19日 申請(qǐng)日期2012年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月16日
發(fā)明者葉連寶, 馮冰虹, 羅艷, 孫福強(qiáng), 秦凌浩, 胡巧紅 申請(qǐng)人:廣東藥學(xué)院