專利名稱：雜螺環(huán)酮n-苯基吲哚類化合物、其制備方法及在心血管疾病防治等醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體地說涉及一類具有預(yù)防和治療高血壓及其他心腦腎血管疾病、偏頭痛、肺動脈高壓等疾病的藥物。
背景技術(shù)：
腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是調(diào)節(jié)血壓和電解質(zhì)平衡的重要因素。由肝臟分泌的血管緊張素原，在腎素的作用下，轉(zhuǎn)化為血管緊張素I (Ang I) 0 Ang I在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)作用下生成血管緊張素II(AngII)。AngII的受體主要有AngIIl型受體(AT1受體)、Ang 112型受體(AT2受體)兩種受體亞型。目前認(rèn)為AngII的生理作用主要是由Α \受體介導(dǎo)的。當(dāng)AngII和AT1受體作用時，導(dǎo)致心血管收縮加強(qiáng)、心肌血管平滑肌肥厚、腎鈉重吸收增加；當(dāng)AngII和AT2受體作用時，使細(xì)胞增殖下降、血漿精氨酸加壓素(AVP)水平下降、對收縮血管物質(zhì)的反應(yīng)下降。 1970年Marshal I等人合成了第一個受體拮抗劑非肽類化合物沙拉新(Sarala-sin :Sarl-Ala8-Ang II),它與Ang II的結(jié)構(gòu)十分相似,其對離體組織有專屬性拮抗作用。但在臨床實際應(yīng)用中，由于存在口服無效，代謝不穩(wěn)定，并具有部分AngII激動作用而受到限制。1982年，日本武田制藥公司在研究咪唑乙酸類化合物的利尿降壓作用時，首先發(fā)現(xiàn)S-8307能夠抑制Ang II誘發(fā)的兔動脈收縮和升壓效應(yīng)，雖然活性較弱，但屬于Ang II受體專一性拮抗劑，且沒有Saralasin的激動效應(yīng)。80年代末期，Dupont 公司(Med. Rev. 1992,12 :149-158)和 Smithkline Beecham(Drugs of thefixture. 1992,17 :575-593)公司的研究人員，利用假定的AngII活性構(gòu)象的兩種不同分子模型，將Ang II的C-末端區(qū)域與S-8307排列比較，對S-8307進(jìn)行了系列的結(jié)構(gòu)修飾，以增強(qiáng)與受體的親和力，結(jié)果分別得到了兩種不同結(jié)構(gòu)類型的、都具有較高活性的化合物Dup-753 (Losartan)和 SK&F-108566 (Eprosartan), Losartan 于 1994 年在瑞典上市(Drugsof the Future. 1997, 22 :1079-1085), Eprosartan 于 1997 年在德國上市(Drugs of thefuture. 1996,21(8) :794-798)。非肽類AngII受體拮抗劑以其與AngII受體親和力強(qiáng)、選擇性高、口服有效、作用時間長等優(yōu)點而被看好，是一類很有前途的降壓藥。1997年7月，伊貝沙坦(Irbesartan)上市。商品名為Avapix)。伊貝沙坦口服后不需要通過生物轉(zhuǎn)化成活性形式。伊貝沙坦吸收完全、迅速，其平均生物利用度為60 80 %。服用后I. 5 2h出現(xiàn)血藥濃度峰值，不受食物的影響。伊貝沙坦的消除半衰期為11 15h。
權(quán)利要求
1.一類雜螺環(huán)酮N-苯基吲哚化合物系列I和系列II，其結(jié)構(gòu)為
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雜螺環(huán)酮N-苯基吲哚化合物系列I和系列II，其特征在于R為正丙基(a)，正丁基(b)，正戊基(C)，正己基(d)。該類化合物包括 2-丙基-3-[[I-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-IH-吲哚-4-基]甲基]_1，3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬-I-烯-4-酮(Ia) 2-丙基-3-[[I-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-IH-吲哚-5-基]甲基]_1，3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬-I-烯-4-酮(IIa) 2-丁基-3-[[I-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-IH-吲哚-4-基]甲基]_1，3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬-I-烯-4-酮(Ib) 2-丁基-3-[[I-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-IH-吲哚-5-基]甲基]_1，3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬-I-烯-4-酮(IIb) 2-戊基-3-[[I-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-IH-吲哚-4-基]甲基]_1，3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬-I-烯-4-酮(Ic) 2-戊基-3-[[l-[2-(lH-四氮唑-5-基)苯基]-IH-吲哚-5-基]甲基]_1，3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬-I-烯-4-酮(He) 2-己基-3-[[I-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-IH-吲哚-4-基]甲基]_1，3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬-I-烯-4-酮(Id) 2-己基-3-[[I-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]-IH-吲哚-5-基]甲基]_1，3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬-I-烯-4-酮(IId)
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雜螺環(huán)酮N-苯基吲哚化合物系列I和系列II的制備方法包括以下步驟(以系列I為例來說明)
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的雜螺環(huán)酮N-苯基吲哚化合物I的制備方法，其特征在于所述步驟I)中，所用的有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二氧六環(huán)、乙二醇、甲醇、丙酮、THF，但又不限于這些溶劑；堿是碳酸鉀、碳酸鈉，還可以是NaH，但又不限于這些堿。柱層析分離中的填充劑為硅膠，洗脫劑為石油醚與乙酸乙酯或石油醚與二氯甲烷的混合溶齊U，混合比例范圍為I : I 5 I。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的雜螺環(huán)酮N-苯基吲哚化合物I的制備方法，其特征在于所述步驟2)中，所用的有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二氧六環(huán)、乙二醇、甲醇，但又不限于這些溶劑；無機(jī)堿是氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰，但又不限于這些無機(jī)堿；柱層析分離中的填充劑為硅膠，洗脫劑為石油醚與乙酸乙酯或石油醚與二氯甲烷的混合溶齊U，混合比例范圍為I : I 5 I。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的雜螺環(huán)酮N-苯基吲哚化合物I的制備方法，其特征在于所述步驟3)中，所用的有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二氧六環(huán)、乙二醇、甲醇，但又不限于這些溶劑；堿是碳酸鉀、碳酸鈉，但又不限于這些堿。柱層析分離中的填充劑為硅膠，洗脫劑為石油醚與乙酸乙酯或石油醚與二氯甲烷的混合溶劑，混合比例范圍為I: I 5 : I。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的雜螺環(huán)酮N-苯基吲哚化合物I的制備方法，其特征在于所述步驟4)中，所用的有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，4-二氧六環(huán)、乙二醇、甲醇，但又不限于這些溶劑；無機(jī)酸是鹽酸、硫酸，但又不限于這些酸。柱層析分離中的填充劑為硅膠，洗脫劑為石油醚與乙酸乙酯或石油醚與二氯甲烷的混合溶劑，混合比例范圍為I: I 5 : I。
8.權(quán)利要求雜螺環(huán)酮N-苯基吲哚化合物系列I和系列II，將由N-苯基吲哚、四氮唑、雜螺環(huán)酮有機(jī)的聯(lián)接而成，是血管緊張素II的AT1型受體的拮抗劑。該化合物是用于預(yù)防和治療高血壓、冠心病、心腦腎血管疾病、偏頭痛、肺動脈高壓等疾病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類雜螺環(huán)酮N-苯基吲哚類化合物、其制備方法及在心血管疾病防治等醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。該化合物是由雜螺環(huán)、吲哚、苯環(huán)與四氮唑有機(jī)地連接起來而成，是血管緊張素II的AT1型受體阻滯劑，該化合物可用于預(yù)防或治療高血壓、冠心病、心腦腎血管疾病、偏頭痛、肺動脈高壓等疾病。
文檔編號A61K31/4184GK102796083SQ20121027880
公開日2012年11月28日 申請日期2012年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月7日
發(fā)明者陳志龍, 袁偉東, 達(dá)雅靜, 乜永艷, 郄驪, 李福民, 葉穎 申請人:陳志龍