專(zhuān)利名稱(chēng)：一種頭孢孟多酯鈉化合物及其組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說(shuō)，涉及一種頭孢孟多酯鈉化合物及其組合物。
背景技術(shù)：
頭孢孟多由美國(guó)E. Lilly公司最先研制成功，為第二代頭孢菌素的代表性藥物之一，除具頭孢唑啉相同作用外，還對(duì)一些革蘭 陽(yáng)性菌有抗菌作用。具有副作用少、安全性高、療效確切等特點(diǎn)。臨床上主要用于敏感菌所致的各種感染，如呼吸道感染、膽道感染、腎盂腎炎、尿路感染、腹膜炎、敗血癥及皮膚軟組織、骨、關(guān)節(jié)等感染。由于尿藥濃度高，對(duì)尿路感染有高效。頭孢孟多酯鈉是頭孢孟多的前體藥物，其抗菌活性?xún)H為頭孢孟多的1/5-1/10，頭孢孟多酯鈉進(jìn)入體內(nèi)迅速水解為頭孢孟多，所以二者在體內(nèi)的抗菌作用基本相同。目前，臨床上多用頭孢孟多酯鈉與碳酸鈉一起制成粉針劑，由于碳酸鈉的存在，使用過(guò)程中會(huì)釋放C02，有效成分容易發(fā)生分解，針劑不穩(wěn)定，影響使用效果。中國(guó)申請(qǐng)201010257886. x公開(kāi)了一種頭孢孟多酯鈉的水合物，該頭孢孟多酯鈉水合物的制備方法包括以下步驟將頭孢孟多酯鈉用水溶解，放入結(jié)晶器中，加入5 15份重量的溶析劑，冷卻到2 8°C，待固體析出，過(guò)濾，固體物用溶析劑潤(rùn)洗，在通風(fēng)或真空條件下干燥，干燥時(shí)間3 5小時(shí)，干燥溫度10 50°C，得所述頭孢孟多酯鈉水合物。本發(fā)明得到的頭孢孟多酯鈉水合物，具有特定的晶型，含5個(gè)結(jié)晶水，頭孢孟多酯鈉水合物穩(wěn)定性好，易溶解，而且溶解于水以后，其作用機(jī)理和臨床療效和現(xiàn)有工藝制得的頭孢孟多酯鈉一樣。中國(guó)專(zhuān)利ZL201010199235. x公開(kāi)了一種頭孢孟多酯鈉組合物，該組合物包括質(zhì)量百分比為99. 00% -99. 90%頭孢孟多酯鈉水合物晶體和0. 1-1. 00%的苯甲酸鈉，其中，所述的頭孢孟多酯鈉水合物晶體的分子式為C19H17N6Na06S2 2. 5H20，且頭孢孟多酯鈉水合物晶體的X-射線(xiàn)粉末衍射中具有主要峰在6. 9° ,10.0° ,11. 3° ,16.9° ,17. 2°，17. 9° , 19. 0° ,21. 6° ,22. 0° ,22. 8° 和 25. 5° 衍射角顯示。上述技術(shù)方案所提供的頭孢孟多酯鈉水合物晶體雖然較現(xiàn)有技術(shù)的頭孢孟多酯鈉具有更高的穩(wěn)定性，但實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，帶有結(jié)晶水的晶體在后續(xù)制劑過(guò)程中容易出現(xiàn)結(jié)晶水不穩(wěn)定的缺陷，因?yàn)樵现械慕Y(jié)晶水一旦不完全失去或者完全丟失后很可能影響產(chǎn)品的溶出度、崩解等方面，此外，如果頭孢孟多酯鈉制劑采用了對(duì)水敏感的輔料，還會(huì)形成藥物反應(yīng)降解的微環(huán)境，所以頭孢孟多酯鈉水合物本身或其晶體較市售的頭孢孟多酯鈉前期具有更好的穩(wěn)定性，如中國(guó)申請(qǐng)201010257886. x所保護(hù)的頭孢孟多酯鈉水合物僅在頭10天的穩(wěn)定性試驗(yàn)中穩(wěn)定性?xún)?yōu)于現(xiàn)有技術(shù)，但在長(zhǎng)期試驗(yàn)和加速試驗(yàn)中其穩(wěn)定性顯著下降，可能是時(shí)間長(zhǎng)了容易出現(xiàn)部分或者完全丟失結(jié)晶水的現(xiàn)象影響穩(wěn)定性。因此，含有上述化合物的制劑卻始終存在安全隱患，不適宜推廣應(yīng)用。綜上所述，迫切有必要提供一種穩(wěn)定性更高的頭孢孟多酯鈉及其藥物制劑，以滿(mǎn)足時(shí)下需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種不帶結(jié)晶水的頭孢孟多酯鈉化合物，使該化合物本身及其制劑具有更好的穩(wěn)定性，以進(jìn)一步提高制劑的療效，從而保證藥物的有效性和安全性。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案一種式(I)的頭孢孟多酯鈉化合物，其特征在于，所述的頭孢孟多酯鈉化合物用粉末X射線(xiàn)衍射測(cè)定法測(cè)定，以2 0 ±0. 2°衍射角表示的X射線(xiàn)粉末衍射圖譜在11. 45°、13.63°、14.68°、15.69°、18.39°、20 . 30 °、26. 09 °、27. 11 °、28. 74 °、30. 27 °、31.90。,34. 01° ,35. 88°處顯示出特征衍射峰
權(quán)利要求
1.ー種式(I)的頭孢孟多酯鈉化合物，其特征在于，所述的頭孢孟多酯鈉化合物用粉末X射線(xiàn)衍射測(cè)定法測(cè)定，以2 0 ±0. 2°衍射角表示的X射線(xiàn)粉末衍射圖譜在11. 45°、13.63°、14.68°、15.69°、18.39°、20. 30 °、26. 09 °、27. 11 °、28. 74 °、30. 27 °、31.90。,34. 01° ,35. 88°處顯示出特征衍射峰 o O、 Na*/ > H S-^ S—% % IN-jN 式(I)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢孟多酯鈉化合物，其特征在于，所述頭孢孟多酯鈉化合物采用如下方法制備而成 (1)取頭孢孟多酯鈉粗品溶于水中，得到頭孢孟多酯鈉水溶液； (2)在攪拌下向頭孢孟多酯鈉水溶液中滴加異丙醇，至溶液出現(xiàn)渾濁； (3)在超聲場(chǎng)下向步驟2所得溶液中流加こ醇和こ醚的有機(jī)混合溶液，持續(xù)攪拌； (4)在低速攪拌下繼續(xù)超聲5-15分鐘，停止攪拌，并在20-35min內(nèi)使溶液降溫至0-5°C，靜置養(yǎng)晶16小時(shí)以上，過(guò)濾，用こ醚洗滌濾渣，干燥，得所述的頭孢孟多酯鈉化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢孟多酯鈉化合物，其特征在于，所述步驟I中，頭孢孟多酯鈉水溶液的濃度為0. 08-0. 45g/ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢孟多酯鈉化合物，其特征在于，所述步驟2中，攪拌轉(zhuǎn)速為 15_35rmp0
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢孟多酯鈉化合物，其特征在于，所述步驟3中，在功率為0.4 0. 6KW的超聲場(chǎng)下，向步驟2所得溶液中以5-15ml/min的流加速度流加こ醇和こ醚的有機(jī)混合溶液，所述有機(jī)混合溶液中こ醇與こ醚的體積比為1:3-5: 3，所述頭孢孟多酯鈉與有機(jī)混合溶液的重量體積比為3:4-5:18 ;流加過(guò)程中以10-20rmp的速度持續(xù)攪拌。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢孟多酯鈉化合物，其特征在于，所述步驟4為在2-6rmp的低速攪拌下繼續(xù)超聲5-15分鐘，超聲功率為0. 05-0. 1KW，停止攪拌，并在20-35min內(nèi)使溶液勻速降溫至0-5°C，靜置養(yǎng)晶18-32小時(shí)，過(guò)濾，用1-2倍量的こ醚洗滌濾渣2次，干燥，得所述的頭孢孟多酯鈉化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢孟多酯鈉化合物，其特征在于，所述頭孢孟多酯鈉化合物采用如下方法制備而成 (1)取頭孢孟多酯鈉粗品溶于水中，得到0.20g/ml頭孢孟多酯鈉水溶液；(2)在20rmp的攪拌速度下向頭孢孟多酯鈉水溶液中滴加異丙醇，至溶液出現(xiàn)渾濁； (3)在功率為0.5KW的超聲場(chǎng)下，向步驟2所得溶液中以10ml/min的流加速度流加こ醇和こ醚的有機(jī)混合溶液，所述有機(jī)混合溶液中こ醇與こ醚的體積比為4:3，所述頭孢孟多酯鈉與有機(jī)混合溶液的重量體積比為4:9 ;流加過(guò)程中以15rmp的速度持續(xù)攪拌； (4)在4rmp的低速攪拌下繼續(xù)超聲10分鐘，超聲功率為0.08KW，停止攪拌，并在30min內(nèi)使溶液勻速降溫至2°C，靜置養(yǎng)晶24小時(shí)，過(guò)濾，用2倍量的こ醚洗滌濾渣2次，干燥，得所述的頭孢孟多酯鈉化合物。
8.含有權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的頭孢孟多酯鈉化合物的組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于所述的組合物為粉針劑或凍干粉針劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢孟多酯鈉化合物及其組合物，所述的頭孢孟多酯鈉化合物用粉末X射線(xiàn)衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線(xiàn)粉末衍射圖譜在11.45°、13.63°、14.68°、15.69°、18.39°、20.30°、26.09°、27.11°、28.74°、30.27°、31.90°、34.01°、35.88°處顯示出特征衍射峰。本發(fā)明提供的頭孢孟多酯鈉化合物本身及其制劑具有良好的穩(wěn)定性，從而提高了制劑的療效，保證了藥物的有效性和安全性。
文檔編號(hào)A61P31/04GK102766148SQ201210284600
公開(kāi)日2012年11月7日 申請(qǐng)日期2012年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月6日
發(fā)明者周曉東, 夏智紅 申請(qǐng)人:周曉東, 夏智紅