一種頭孢孟多酯鈉化合物及其制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體講，涉及一種頭孢孟多酯鈉化合物及其制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢孟多酯鈉，英文名稱：，其化學(xué)名稱為：為7-D- (2-甲酰氧苯乙酰 胺）-3 [ (1-甲基-1H-四唑-5基）巰甲基]-3頭孢烯-4-羧酸鈉鹽；按無水物計(jì)算，含頭孢 孟多（ClsHlsN605S2)應(yīng)為84.0%~93.0%。頭孢孟多鈉是對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌 引起的種疾病都有效的一種廣譜抗菌素。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中，針對頭孢孟多酯鈉的晶型及水合物，已經(jīng)有不少研究：
[0004] ZL201010212928.8公開了一種頭孢孟多酯鈉的制備方法，包括：⑴將7-氨 基-3-[ (1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸和碳酸氫鈉混懸于丙酮水 溶液中，加入a-甲?；馓宜狨Ｂ鹊谋芤哼M(jìn)行縮合反應(yīng)，制得7-D-(2-甲酰氧苯乙酰 胺）-3-[ (1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸；（2)將7-D-(2-甲酰氧 苯乙酰胺）-3-[ (1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸溶于丙酮，與有機(jī) 酸鈉的丙酮溶液進(jìn)行成鹽反應(yīng)，制得頭孢孟多酯鈉。
[0005] ZL201210284600. 6公開一種頭孢孟多酯鈉化合物及其組合物，該頭孢孟多酯鈉 化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2 0 ±0. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜 在11.45°、13.63°、14.68°、15.69°、18.39°、20.30 °、26.09 °、27.11°、28.74 °、 30.27°、31.90°、34.01°、35.88° 處顯示出特征衍射峰。
[0006] ZL201310021764. 4公開了一種頭孢孟多酯鈉化合物及其藥物組合物，該頭孢孟 多酯鈉化合物為晶體，其X-射線粉末衍射圖譜中特征峰在20 ±0.2°為8.8°、9.5°、 10.2°、11.3°、12.0°、14.4°、16.8°、17.3°、20.6°、25.0°、27.8°、28.1。、30.2° 顯示。頭孢孟多酯鈉藥物組合物為含有上述頭孢孟多酯鈉化合物的制劑和藥物組合物制 劑，制劑為粉針劑。
[0007] ZL201310011433. 2公開一種頭孢孟多酯鈉的精制方法，該方法包括以下步驟： (1)取低級醇和丙酮或者低級醇和乙酸乙酯，混合得到混合溶劑，所述低級醇與丙酮或乙酸 乙酯的體積比為（1~2) :(5~10) ;(2)將頭孢孟多酯鈉粗品攪拌溶解于注射用水中，調(diào)節(jié) pH為6~8,得到粗品溶液；（3)在攪拌下將所述混合溶劑滴加入所述粗品溶液，然后滴加 混合溶劑體積的30~40%的乙酸乙酯或丙酮，得到混懸液；（4)將混懸液冷卻至3~5°C， 靜置析晶12~36小時(shí)，減壓過濾、干燥，即得精制后的頭孢孟多酯鈉。還提供了按照該精 制方法制得的頭孢孟多酯鈉，含有該頭孢孟多酯鈉的無菌組合物粉針劑，和該頭孢孟多酯 鈉在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。
[0008] ZL201010257886.X公開了一種頭孢孟多酯鈉水合物，其分子式為 C19H17N6Na06S2 ^明。制備方法為：頭孢孟多酯鈉原料藥用水溶解，放入結(jié)晶器中，加入5~ 15份的溶析劑，冷卻到2~8°C，待固體析出，過濾，固體物用溶析劑潤洗，在通風(fēng)或真空條 件下干燥，干燥時(shí)間3~5小時(shí)，干燥溫度10~50°C，得頭孢孟多酯鈉水合物。
[0009] 專利申請201310011433. 2公開了一種頭孢孟多酯鈉的精制方法，包括以下步驟： (1)取低級醇和丙酮或者低級醇和乙酸乙酯，混合得到混合溶劑，所述低級醇與丙酮或乙酸 乙酯的體積比為（1~2) :(5~10) ;(2)將頭孢孟多酯鈉粗品攪拌溶解于注射用水中，調(diào)節(jié) pH為6~8,得到粗品溶液；（3)在攪拌下將所述混合溶劑滴加入所述粗品溶液，然后滴加 混合溶劑體積的30~40%的乙酸乙酯或丙酮，得到混懸液；（4)將混懸液冷卻至3~5°C， 靜置析晶12~36小時(shí)，減壓過濾、干燥，即得精制后的頭孢孟多酯鈉。
[0010] 為了進(jìn)一步提高頭孢孟多酯鈉的性能，提高制劑臨床實(shí)際應(yīng)用的效果，特提出本 發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的首要發(fā)明目的在于提出了一種頭孢孟多酯鈉化合物。
[0012] 本發(fā)明的第二方面目的在于提出了含有該頭孢孟多酯鈉化合物的藥物組合物。
[0013] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：
[0014] 一種頭孢孟多酯鈉化合物，該頭孢孟多酯鈉化合物為頭孢孟多酯鈉三水合物，其 結(jié)構(gòu)式如式（I)所示：
[0015]
[0016] 其中，頭孢孟多酯鈉三水合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示；
[0017] 該頭孢孟多酯鈉三水合物主粒徑為750~950ym，分布寬度為550~1150ym。
[0018] 本發(fā)明的頭孢孟多酯鈉化合物的制備方法為：
[0019] (1)將頭孢孟多酯鈉粗品溶解于蒸餾水中，制備飽和溶液；
[0020] (2)邊攪拌邊加入乙醚、二甲基甲酰胺和正己烷體積比為2 :1~3 :0. 5~1的混 合溶劑，同時(shí)升溫至40~45°C;
[0021] (3)混合溶劑加完后，降溫至_5°C~5°C，得到晶體后靜置析晶；過濾，洗滌，真空 干燥2~4小時(shí)，得到頭孢孟多酯鈉三水合物。
[0022] 其中：
[0023] 在步驟⑵中，升溫的速度為2~4°C/小時(shí)；攪拌速度為360~720轉(zhuǎn)/分鐘；混 合溶劑的重量為頭孢孟多酯鈉水溶液重量的5~10倍，加入速度為20~40毫升/分鐘。
[0024] 在步驟（3)中，降溫速度為1~2°C/小時(shí)。
[0025] 本發(fā)明還涉及一種含有本發(fā)明頭孢孟多酯鈉化合物的藥物組合物，該藥物組合物 的劑型選自口服制劑或注射制劑，注射制劑優(yōu)選無菌粉針、凍干粉針和水針。
[0026] 下面對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說明。
[0027] 本發(fā)明提出了一種頭孢孟多酯鈉的三水合物，性狀為白色結(jié)晶性粉末，該水合物 在常溫干燥條件下，不會(huì)發(fā)生結(jié)晶水的流失。本發(fā)明的頭孢孟多酯鈉證實(shí)含有3個(gè)結(jié)晶水， 并對其進(jìn)行如下研究：
[0028] 1 ?元素分析
[0029] 取本發(fā)明制備得到的頭孢孟多酯鈉三水合物進(jìn)行元素分析，采用美國 Perkin-Elmer公司PE2400II元素分析儀，元素分析（％ )測定值：C(42. 378)，H(4. 270)， N(15.612)，Na(4.270)，0(26.744)，S(5.944);與元素分析的理論值相符，元素分析（％)理 論值為：C(42. 377)，H(4. 272)，N(15. 611)，Na(4. 271)，0(26. 742)，S(5. 943)。
[0030] 2.差熱分析及熱重分析
[0031] 取本發(fā)明制備得到的頭孢孟多酯鈉三水合物進(jìn)行差熱分析，結(jié)構(gòu)表明，本發(fā)明在 110°C~140°C之間有吸熱峰，證明樣品中含有結(jié)晶水。其熱重分析圖顯示其120°C左右快 速的失去三個(gè)分子的結(jié)晶水，并在ll〇°C之前無明顯重量變化，證實(shí)其失去的水分子為結(jié)晶 水分子，而非游離水分子。
[0032] 3.干燥失重及水分分析
[0033] 取本發(fā)明制備得到的頭孢孟多酯鈉三水合物在180°C干燥至恒重，失重為 10. 030% ;采用卡式水分測定儀測定本發(fā)明的頭孢孟多酯鈉三水合物的失重為10. 030%， 與理論值10. 028%相符。
[0034] 4.HPLC純度檢測
[0035] 經(jīng)HPLC純度檢測，本發(fā)明制備得到的頭孢孟多酯鈉水合物的純度為93. 5~ 93.8% (以頭孢孟多計(jì)），游離頭孢孟多的含量小于2.2% (以頭孢孟多計(jì)），溶劑含量微量 ?0. 001% ) 〇
[0036] 5?粒徑檢測
[0037] 經(jīng)掃描電子顯微鏡觀察及粒度測定儀測量，本發(fā)明制備得到的頭孢孟多酯鈉三水 合物的主粒徑為750~950ym，分布寬度為550~1150ym。
[0038] 6?晶型檢測
[0039] 取本發(fā)明制備得到的頭孢孟多酯鈉三水合物使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線 粉末衍射圖如圖1所示，其以20 ±0.2衍射角表示的X-射線粉末衍射圖在4.0°、12. 4°、 14. 0°、18. 9°、20. 9°、23. 2°、26. 9°、31.5°、33. 6°處顯示有特征峰。該晶型經(jīng)水溶解 后，不會(huì)發(fā)生晶型的變化