一種丙酸氟替卡松微粒的制備方法及其用途
【專利摘要】一種制備粒度D98小于5μm的丙酸氟替卡松微粒的方法，采用重結(jié)晶方法，將丙酸氟替卡松原料溶于溶劑中制成溶液，再將該溶液加入含表面活性劑的水中，析出所需粒度的丙酸氟替卡松微粒。與傳統(tǒng)方法相比，本方法收率更高，生產(chǎn)成本低，無需依賴于使用特殊設(shè)備，且能耗小。本方法不產(chǎn)生粉塵，所用試劑無毒害，環(huán)保；產(chǎn)物粒度小、粒度分布窄，圓整度高、流動性好，非常適合用于作為藥物制劑原料。
【專利說明】一種丙酸氟替卡松微粒的制備方法及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種制備粒度D98在5 μ m以下的丙酸氟替卡松微粒的方法，以及該丙酸氟替卡松微粒在制備鼻噴霧劑、吸入氣霧劑和吸入粉霧劑方面的用途。
[0002]發(fā)明背景
[0003]丙酸氟替卡松是一種腎上腺激素類藥物，用于預(yù)防和治療鼻炎或哮喘等疾病。
[0004]丙酸氟替卡松的常用劑型是鼻噴霧劑、吸入氣霧劑和吸入粉霧劑等。在這些制劑中，丙酸氟替卡松通過呼吸道進(jìn)入人體內(nèi)，為了使其到達(dá)病灶并被有效吸收利用，對丙酸氟替卡松的粒度有較嚴(yán)格的要求。如美國藥典中丙酸氟替卡松鼻噴霧劑的標(biāo)準(zhǔn)為:丙酸氟替卡松的粒度要求D98在5μπι以下。而通過一般合成方法或重結(jié)晶方法得到的丙酸氟替卡松，粒度往往高達(dá)50 μ m以上。因此，為了得到粒度較小的丙酸氟替卡松微粒，需要采取特殊的方法來減小其粒度(即對其進(jìn)行微?；??，F(xiàn)有技術(shù)中主要使用的是機(jī)械微粉化的方法。
[0005]如CN1098680C制備丙酸氟替卡松混懸制劑,所用的原料丙酸氟替卡松通過微粉化法制備。
[0006]CN101106975A公開了幾種具體的丙酸氟替卡松微粉化方法:強(qiáng)剪切混合、球墨、
氣流粉碎、高壓均質(zhì)機(jī)研磨等。
[0007]然而，機(jī)械粉碎手段對于藥物的工業(yè)生產(chǎn)存在很大的問題，一是要依賴于昂貴的粉碎設(shè)備，如球磨機(jī)、高壓均質(zhì)機(jī)等，成本較高；另外，丙酸氟替卡松屬于制劑劑量較小的藥物，原料藥的批量一般不大，因此機(jī)械粉碎過程中會有較大的損失，收率低；而且，粉碎過程不可避免地產(chǎn)生大量粉塵，污染環(huán)境。
[0008]因此，需要一種更為經(jīng)濟(jì)、簡便、環(huán)保的制備丙酸氟替卡松微粒的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】
:
[0009]本發(fā)明的目的是提供一種簡便、經(jīng)濟(jì)、環(huán)保的制備D98小于5 μ m丙酸氟替卡松微粒的方法，避免采用機(jī)械微粉化的方法。
[0010]D98小于5 μ m是指制得的丙酸氟替卡松微粒成品中，粒徑小于5 μ m的顆粒量占顆粒總量的98%。
[0011]采用結(jié)晶法，將丙酸氟替卡松制成溶液后再析出結(jié)晶的方法，雖然可以避免機(jī)械粉碎帶來的諸多問題。然而，常規(guī)的結(jié)晶方法得到的丙酸氟替卡松結(jié)晶粒度較大，只能得到幾十微米左右的微粒，而丙酸氟替卡松噴霧、吸入等制劑要求丙酸氟替卡松的粒度在5 μ m以下。
[0012]要使用結(jié)晶法得到低粒度的丙酸氟替卡松，就需要找出影響結(jié)晶粒度的主要因素，通過實(shí)驗(yàn)對比，對結(jié)晶的條件進(jìn)行選擇和優(yōu)化。
[0013]發(fā)明人發(fā)現(xiàn):關(guān)鍵是尋找到適當(dāng)?shù)谋岱婵ㄋ扇軇?，并選擇出一種適當(dāng)?shù)姆慈軇Ｋ龇慈軇┦遣蝗芙獗岱婵ㄋ傻囊后w物質(zhì)。發(fā)明人通過反復(fù)試驗(yàn)，找到了關(guān)鍵的溶劑一二甲亞砜、N, N- 二甲基甲酰胺或聚乙二醇，以及反溶劑一表面活性劑和水的混合物，可以很好的將丙酸氟替卡松微?；?，得到適于制劑的D98小于5 μ m的丙酸氟替卡松微粒。
[0014]具體的技術(shù)方案是:
[0015]一種制備丙酸氟替卡松微粒的方法，采用重結(jié)晶方法，將丙酸氟替卡松原料溶于溶劑中制成溶液，再將該溶液與反溶劑混合，析出所需粒度的丙酸氟替卡松微粒；其特征是:
[0016]I)所述溶劑選自二甲亞砜、N，N-甲基甲酰胺或聚乙二醇中的一種或多種。
[0017]所述聚乙二醇可以是液態(tài)，如聚乙二醇200、聚乙二醇400，也可以是固態(tài)，如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，優(yōu)選聚乙二醇400。當(dāng)使用的溶劑為固態(tài)時，可以采用加熱的方法將溶劑熔融后再將丙酸氟替卡松原料溶解。 [0018]2)所述反溶劑是表面活性劑和水的混合溶劑，所述表面活性劑可以選用藥物制劑中適用的陰離子表面活性劑(如十二烷基磺酸鈉)、陽離子表面活性劑(如十八烷基三甲基溴化銨、苯扎氯銨)、兩性離子表面活性劑(如卵磷脂)或者非離子表面活性劑(如平平加O、吐溫)。表面活性劑與水的質(zhì)量比為0.0fl: 500。
[0019]3)丙酸氟替卡松溶液與反溶劑混合時的加入方向必須是溶液加入到反溶劑中。
[0020]本方法得到的丙酸氟替卡松微粒的粒度為D98小于5 μ m。
[0021]以下對本方法中各物料的作用、用量等進(jìn)行說明:
[0022]溶劑的用量:溶劑的目的是將原料丙酸氟替卡松制成均一的溶液，因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實(shí)際的需要，選擇適當(dāng)?shù)挠昧浚灰苄纬删坏娜芤杭纯?。?dāng)溶劑為固態(tài)時，可以采用加熱的方法將溶劑熔融后再將原料溶解；當(dāng)溶劑為液態(tài)時，為了使溶解速度更快，也可以加熱。為了使成品微粒析出更快，可以對丙酸氟替卡松溶液的濃度進(jìn)行一定的限定，因此，優(yōu)選的溶劑用量是Ig丙酸氟替卡松使用3(T600g溶劑。
[0023]反溶劑的用量:反溶劑的作用是降低原料在體系中的溶解度，使得丙酸氟替卡松微粒析出。為了使丙酸氟替卡松微粒更好的析出，可以通過試驗(yàn)確定溶劑與反溶劑的比例。優(yōu)選的質(zhì)量比為1:2飛O。
[0024]反溶劑中加入表面活性劑是本發(fā)明的一個創(chuàng)新。傳統(tǒng)的反溶劑結(jié)晶方法中往往采用水、己烷等惰性溶劑作為反溶劑，本發(fā)明獨(dú)辟蹊徑，在水中加入了表面活性劑作為反溶劑。試驗(yàn)證明，反溶劑中不含表面活性劑時，成品的粒度達(dá)不到要求(見對比例I);而加入微量的表面活性劑后就能使成品粒度D98達(dá)到5 μ m以下。
[0025]溶液與反溶劑的混合方式是本發(fā)明的另一個創(chuàng)新。只有采用將溶液加入到反溶劑中的方式才能達(dá)到本發(fā)明的目的和效果，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，采用將反溶劑加入到溶液中的方式會使成品微粒的粒度偏大(見對比例2)。
[0026]以下是本發(fā)明一種制備方式:
[0027]I)將5~30重量份的丙酸氟替卡松加入到500-7000重量份的聚乙二醇中，加熱攪拌使完全溶解，得到溶液A ;
[0028]2)取0.2^20重量份的十二烷基磺酸鈉、吐溫、卵磷脂、苯扎氯銨、平平加O或/和十八烷基三甲基溴化銨，溶解于水中，再加水至17000-70000重量份，得到反溶劑B ；
[0029]3)在攪拌下，將溶液A加入反溶劑B中，持續(xù)攪拌5~30min，得到含有丙酸氟替卡松微粒的混懸液。
[0030] 本方法得到的丙酸氟替卡松微粒，可以用于制備鼻噴霧劑、氣霧劑或粉霧劑等不同劑型的制劑。
[0031]制備鼻噴霧劑:在溶劑和反溶劑體系中析出丙酸氟替卡松微粒形成混懸液后，不經(jīng)處理，直接將此混懸液作為原料投料，與鼻噴霧劑常用的輔料混合，按鼻噴霧劑的常規(guī)生產(chǎn)工藝制備丙酸氟替卡松鼻噴霧劑。
[0032]制備氣霧劑:將上述得到的含丙酸氟替卡松微粒的混懸液過濾、水洗后投料，用于制備氣霧劑。
[0033]制備粉霧劑:將上述得到的含丙酸氟替卡松微粒的混懸液過濾、水洗、干燥后投料，用于制備粉霧劑。
[0034]本發(fā)明的技術(shù)效果是:
[0035]1.生產(chǎn)成本低。本發(fā)明方法無需依賴于使用球磨機(jī)、均質(zhì)機(jī)等特殊設(shè)備，且能耗小,生產(chǎn)成本低。
[0036]2.環(huán)保。本發(fā)明生產(chǎn)過程中不產(chǎn)生粉塵，所用試劑無毒害，是一種環(huán)境友好的方法。
[0037]3.產(chǎn)物圓整度高、流動性好，適于制劑。與一般的結(jié)晶方法不同，本發(fā)明所得產(chǎn)物為橢圓形，具有圓整度高、流動性好等優(yōu)點(diǎn)，非常適合用于制劑。
[0038]4.產(chǎn)物粒度小、粒度分布窄。本發(fā)明可以得到D98小于5μπι的丙酸氟替卡松微粒。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0039]圖1為實(shí)施例1所得產(chǎn)物丙酸氟替卡松微粒在1000倍光學(xué)顯微鏡下的圖像。(圖中量尺的最小刻度為?μπΟ。
【具體實(shí)施方式】
[0040]下面通過實(shí)施例的方法對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行具體說明，但實(shí)施例所用各種物料的種類和用量并不構(gòu)成對發(fā)明技術(shù)方案的限制。
[0041]以下各實(shí)施例成品粒度的檢測中:所用方法為《中國藥典》2010版二部附錄IX E粒度和粒度分布測定法中的第三法(光散射法)，所用儀器為馬爾文激光粒度分析儀。
[0042]實(shí)施例1丙酸氟替卡松微粒制備
[0043]方法:
[0044]I)制備丙酸氟替卡松溶液A:將IOg丙酸氟替卡松加入到550g聚乙二醇400中，加熱攪拌使完全溶解，得到溶液A ;
[0045]2)制備反溶劑B:取2.05g吐溫80和1.91g苯扎氯銨，溶解于水中，再加水至17050g，得到反溶劑B ;
[0046]3)溶液A與反溶劑B混合方式:在攪拌下，將溶液A加入反溶劑B中，持續(xù)攪拌IOmin,得混懸液。
[0047]結(jié)果:
[0048]用激光粒度儀檢測，混懸液中丙酸氟替卡松微粒的D98為3.47 μ m，見圖1。[0049]實(shí)施例2~6
[0050]按照實(shí)施例1的操作方法和表1中各物料的種類和用量，制備丙酸氟替卡松微粒。
[0051]所得產(chǎn)物丙酸氟替卡松微粒的粒度見表1。
[0052]表1制備丙酸氟替卡松微粒使用的各物料種類、用量、產(chǎn)物粒度
【權(quán)利要求】
1.一種制備粒度D98小于5 μ m的丙酸氟替卡松微粒的方法,先將丙酸氟替卡松原料溶于溶劑中制成溶液，再將該溶液與反溶劑混合，析出所需粒度的丙酸氟替卡松微粒；其特征是: O反溶劑:含表面活性劑的水，表面活性劑與水用量的質(zhì)量比為0.01~1: 500 ; 2)丙酸氟替卡松溶液與反溶劑混合時的加入方向:必須是將丙酸氟替卡松溶液加入到反溶劑中，而不能逆向加入； 3)溶劑:選自二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或聚乙二醇中的一種或多種； 所述表面活性劑選自藥物制劑可接受的陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑或者非離子表面活性劑。
2.權(quán)利要求1所述的方法，所述溶液與反溶劑混合，是在攪拌下將丙酸氟替卡松溶液加入到反溶劑中，并繼續(xù)攪拌5min~30min,形成含所需粒度的丙酸氟替卡松微粒的混懸液。
3.權(quán)利要求1所述的方法，所述聚乙二醇選自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
4.權(quán)利要求1所述的方法，所述表面活性劑選自十二烷基磺酸鈉、十八烷基三甲基溴化銨、苯扎氯銨、卵磷脂、平平加O或者吐溫。
5.權(quán)利要求1所述的 方法，所述溶劑用量是Ig丙酸氟替卡松使用30g~600g溶劑。
6.權(quán)利要求1所述的方法，溶劑與反溶劑的質(zhì)量比為1: 2~60。
7.一種制備粒度D98小于5 μ m的丙酸氟替卡松微粒的方法，步驟如下: 1)將5~30重量份的丙酸氟替卡松加入到500-7000重量份的聚乙二醇中，加熱攪拌使完全溶解，得到溶液A ; 2)取0.2^20重量份的十二烷基磺酸鈉、吐溫、卵磷脂、苯扎氯銨、平平加O或/和十八烷基三甲基溴化銨，溶解于水中，再加水至17000-70000重量份，得到反溶劑B ; 3)在攪拌下，將溶液A加入反溶劑B中，持續(xù)攪拌5mirT30min，得到含有丙酸氟替卡松微粒的混懸液。
8.權(quán)利要求1~6中任一所述方法制備的丙酸氟替卡松微粒在制備鼻噴霧劑、氣霧劑或粉霧劑中的應(yīng)用。
9.表面活性劑在制備丙酸氟替卡松微粒中的應(yīng)用，所述表面活性劑選自藥物制劑可接受的陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性離子表面活性劑或者非離子表面活性劑。
【文檔編號】A61K9/72GK103588846SQ201210290478
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年8月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月15日
【發(fā)明者】蘭潔, 陳李平, 張凌遠(yuǎn), 管璐晗 申請人:重慶華邦制藥有限公司