專利名稱：6,6-雙環(huán)取代的雜雙環(huán)蛋白激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型雜雙環(huán)化合物、它們的鹽和包括它們的組合物。具體地，本發(fā)明涉及抑制動物(包括人)中的酪氨酸激酶活性、用于治療和/或預(yù)防多種疾病和狀況如癌癥的新型雜雙環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是催化牽涉細胞增殖、活化或分化的調(diào)節(jié)中的多種細胞蛋白質(zhì)中的特定酪氨酸殘基磷酸化作用的酶(Schlessinger和Ullrich, 1992, Neuron9:383-391)。異常的、過多的或不受控制的PTK活性已經(jīng)表現(xiàn)出引起不受控制的細胞生長，并且已經(jīng)在多種疾病如良性和惡性增殖病癥中觀察到，以及在由免疫系統(tǒng)的不恰當(dāng)激活引起的疾病(如，自身免疫病癥)、同種異體移植排斥和移植抗宿主疾病中觀察到。另外，內(nèi)皮細胞特異性受體PTK如KDR和Tie-2介導(dǎo)血管生成過程，因此參與支持癌癥和其它疾病的進展，其它疾病包括不恰當(dāng)?shù)难苄纬?如，糖尿病性視網(wǎng)膜病、由年齡相關(guān)性黃斑變性引起的脈絡(luò)膜新血管形成、銀屑病、關(guān)節(jié)炎、早熟視網(wǎng)膜病、嬰幼兒血管瘤)。酪氨酸激酶可為受體型(具有細胞外、跨膜和細胞內(nèi)區(qū)域)或非受體型(全部是細胞內(nèi))。受體酪氨酸激酶(RTK)包括跨膜受體的大家族，該大家族包括具有不同生物學(xué)活性的十九個不同的RTK亞家族。RTK家族包括對于多種細胞類型的生長和分化有決定性作用的受體(Yarden 和 Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57:433-478，1988 ；Ullrich 和 Schlessinger, Cell 61:243-254,1990)。RTK 的固有功能在配體結(jié)合時被活化，這引起受體和多種細胞底物的磷酸化，并且隨后引起各種細胞應(yīng)答(Ullrich&Schlessinger, 1990，Cell 61:203-212)。因此，RTK 介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)由與特異性生長因子(配體)的細胞外相互作用引發(fā)，通常隨后發(fā)生受體二聚化、固有的蛋白酪氨酸激酶活性的刺激和受體轉(zhuǎn)磷酸化作用。從而產(chǎn)生用于胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的結(jié)合部位并導(dǎo)致與促進相應(yīng)的細胞應(yīng)答如細胞分裂、分化、代謝效應(yīng)和細胞外微環(huán)境改變的多種胞質(zhì)信號分子形成復(fù)合物(Schlessinger 和 Ullrich, 1992, Neuron 9:1-20)。惡性細胞與喪失對一種或多種細胞周期元件(element)的控制有關(guān)。這些要素從細胞表面受體到轉(zhuǎn)錄和翻譯的調(diào)節(jié)劑不等，包括胰島素樣生長因子、胰島素生長因子-I (IGF-I)和胰島素生長因子-2 (IGF-2) (M. J. Ellis, "The Insulin-LikeGrowth Factor Network and Breast Cancer〃，Breast Cancer,摩爾 cularGenetics, Pathogenesis and Therapeutics, Humana Press 1999)。膜島素生長因子系統(tǒng)包括配體、胰島素生長因子結(jié)合蛋白、和受體的家族。
IGF-I系統(tǒng)主要的生理學(xué)作用是促進正常生長和再生。過度表達的IGF-1R(1型胰島素樣生長因子受體)可以引起有絲分裂發(fā)生和促進配體依賴型腫瘤性轉(zhuǎn)化。此外，IGF-IR在惡性表型的建立和保持中起重要作用。IGF-IR作為雜二聚體存在，具有幾個二硫鍵。酪氨酸激酶催化部位和ATP結(jié)合部位位于β亞單位的胞質(zhì)部分上。與表皮生長因子(EGF)受體不同，還沒有鑒定IGF-IR的突變致瘤形式。然而，已經(jīng)證明幾種致癌基因影響IGF-I和IGF-IR表達。已經(jīng)注意到IGF-IR表達減少與對耐轉(zhuǎn)化性之間具有相互關(guān)系。使細胞暴露于IGF-IR RNA的反義mRNA下阻止幾種人腫瘤細胞系的軟瓊脂生長。細胞程序死亡是普遍存在的用于清除多細胞生物體中被破壞的或不必要的細胞的生理過程。細胞程序死亡的失調(diào)被認為牽涉許多人類疾病的發(fā)病機理。細胞程序死亡性的細胞死亡的失調(diào)已經(jīng)牽涉多種癌癥以及自身免疫病癥。相反地，增加的細胞程序死亡與包含細胞損失的多種疾病如神經(jīng)變性病癥和AIDS有關(guān)。因而，細胞程序死亡的調(diào)節(jié)劑成為重要的治療學(xué)靶標(biāo)。現(xiàn)在確定的是腫瘤存活的主要方式是擺脫細胞程序死亡。IGF-IR在體內(nèi)和體外取消向細胞程序死亡的進展。還已經(jīng)表明，降低IGF-IR的水平使其低于野生型水平引起體內(nèi)腫瘤細胞的細胞程序死亡。在正常的未發(fā)生腫瘤的細胞中，IGF-IR破壞以引起細胞程序死亡的能力似乎是削弱了。不適當(dāng)高的蛋白激酶活性已經(jīng)牽涉由異常細胞功能導(dǎo)致的許多疾病。這可能由與突變有關(guān)的激酶的適當(dāng)控制機制的破壞、酶的過度表達或不適當(dāng)活化直接或間接地產(chǎn)生；或由參與激酶上游或下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的細胞因子或生長因子的過度產(chǎn)生或生產(chǎn)不足直接或間接地產(chǎn)生。在所有的這些情況中，可以期望激酶作用的選擇性抑制具有有利效果。IGF-IR為主要結(jié)合于IGF-I的跨膜RTK，但是也以較低的親合力結(jié)合于IGF-II和胰島素。IGF-I與其受體結(jié)合引起受體寡聚化、酪氨酸激酶活化、分子間受體自身磷酸化和細胞底物(主要底物是IRSl和She)的磷酸化。配體活化的IGF-IR誘導(dǎo)正常細胞中的促 有絲分裂活性并且在異常生長中起重要作用。人腫瘤發(fā)展中的IGF-I途徑具有重要的作用1)在多種腫瘤(乳癌、結(jié)腸癌、肺癌、肉瘤)中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)IGF-IR過度表達，并且其經(jīng)常與侵襲表型有關(guān)。2)高的循環(huán)IGFl濃度與前列腺癌、肺癌和乳腺癌危險強烈相關(guān)。此外，需要IGF-IR用于在體外和體內(nèi)建立和保持轉(zhuǎn)化的表型(Baserga R. Exp. Cell. Res.，1999，253，1-6)。IGF-IR的激酶活性對于以下幾種致癌基因的轉(zhuǎn)化活性是必不可少的EGFR、PDGFR, SV40T抗原、活化的Ras、Raf,和v-Src。正常成纖維細胞中的IGF-IR表達誘導(dǎo)腫瘤性表型，其然后可在體內(nèi)形成腫瘤。IGF-IR表達在無貼壁依賴性生長中起重要作用。IGF-IR還表現(xiàn)出保護細胞免于化療、放療和細胞因子誘導(dǎo)的細胞程序死亡。相反地，內(nèi)源性IGF-IR被顯性陰性IGF-1R、三股螺旋形成或反義表達載體的抑制已經(jīng)表現(xiàn)出在體外抑制轉(zhuǎn)化活性和在動物模型中抑制瘤生長。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多酪氨酸激酶，無論是RTK還是非受體酪氨酸激酶，牽涉許多病癥中的細胞信號途徑，所述病癥包括癌、銀屑病、纖維化、動脈粥樣硬化、再狹窄、自身免疫性疾病、過敏癥、哮喘、移植排斥、炎癥、血栓形成、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和其它過度增殖疾病或超免疫(hyper-immune)反應(yīng)。期望提供牽涉調(diào)節(jié)或維持疾病狀態(tài)的激酶的新型抑制劑用于治療這種疾病。因此，通過調(diào)節(jié)受體型和非受體型酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶活性特異性地抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細胞增殖以調(diào)節(jié)和控制異常的或不恰當(dāng)?shù)募毎鲋场⒎只虼x的有效的小分子化合物的鑒定是令人期待的。特別是，特異性抑制對于血管形成過程或?qū)τ谘軡B透性過高導(dǎo)致浮腫、腹水、滲出、滲出液、大分子溢出、基質(zhì)沉積、和它們相關(guān)病癥是不可缺少的酪氨酸激酶功能的方法和化合物的鑒定將是有利的。已經(jīng)認識到蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶的抑制劑可用作溫血動物癌細胞生長的選擇性抑制劑。例如，Gleevec ( 又名甲磺酸伊馬替尼或STI571)，抑制BCR-ABL熔合基因產(chǎn)物的激酶活性的一種2-苯基嘧啶酪氨酸激酶抑制劑，已經(jīng)被美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于CML的治療。這個化合物，除了抑制BCR-ABL激酶之外，還抑制KIT激酶和TOGF受體激酶，雖然其不能有效對抗所有的KIT激酶的突變同種型。在對使用Gleevec 治療GIST (其中KIT激酶參與細胞轉(zhuǎn)化的疾病)患者的新近的臨床研究中，許多患者表現(xiàn)出顯著的臨床改善。其它激酶抑制劑甚至表現(xiàn)出更大的選擇性。例如，4-苯胺基喹喔啉化合物Tarceva 只以高效力抑制EGF受體激酶，雖然其可以抑制其它受體激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可能是因為這種受體與EGF受體發(fā)生雜二聚化。由于PTK對細胞增殖和與異常細胞增殖有關(guān)的疾病和病癥的控制、調(diào)節(jié)、和調(diào)制具有重要性，已經(jīng)進行了許多嘗試以鑒定小分子酪氨酸激酶抑制劑。通常已經(jīng)描述了雙_、單環(huán)、雙環(huán)或雜環(huán)的芳基化合物)(國際專利公開WO 92/20642)和亞乙烯基-吖吲哚衍生物(國際專利公開WO 94/14808)作為酪氨酸激酶抑制劑。已經(jīng)描述了苯乙烯基化合物(美國專利5，217，999)、苯乙烯基取代的吡啶基化合物(美國專利5，302, 606)、某些喹喔啉衍生物(歐洲專利申請 0566266A1 ；Expert 0pm. Ther. Pat. (1998)，8(4) :475-478)、硒吲哚(selenoindole)和硒化物(國際專利公開WO 94/03427)、三環(huán)多羥基化合物(國際專利公開WO 92/21660)和芐基膦酸化合物(國際專利公開WO 91/15495)作為用于治療癌癥中的酪氨酸激酶抑制劑。已經(jīng)描述了苯胺基鄰二氮雜萘(PCT W097/34876)和喹喔啉衍生物化合物(國際專利公開WO 97/22596 ;國際專利公開W097/42187)作為血管生成和血管滲透性的抑制劑。還描述了雙(吲哚基馬來酰亞胺)化合物抑制其中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能與VEGF相關(guān)疾病中改變的血管滲透性有關(guān)的特定PKC絲氨酸-蘇氨酸激酶同種型(國際專利申請WO97/40830 和 WO 97/40831)。國際專利申請WO 03/018021和WO 03/018022描述了用于治療IGF-1R相關(guān)病癥的嘧啶類；國際專利申請WO 02/102804和W002/102805描述了環(huán)木脂體和環(huán)木脂體作為IGF-IR抑制劑；國際專利公開WO 02/092599描述了吡咯并嘧啶類用于治療對IGF-IR酪氨酸激酶的抑制有響應(yīng)的疾病；國際專利公開WO 01/72751描述了吡咯并嘧啶類作為酪氨酸激酶抑制劑。國際專利公開WO 00/71129描述了激酶的吡咯并三嗪類抑制劑。國際專利公開WO 97/28161描述了吡咯并[2，3-d]嘧啶和它們作為酪氨酸激酶抑制劑的應(yīng)用。Parrizas等人描述了具有體外和體內(nèi)IGF-IR抑制活性的酪氨酸磷酸化抑制劑(Endocrinology, 138:1427-1433 (1997))，國際專利公開 W000/35455 描述了雜芳基-芳基脲類作為IGF-IR抑制劑。國際專利公開WO 03/048133描述了嘧啶衍生物作為IGF-IR調(diào)節(jié)劑。國際專利公開WO 03/024967描述了具有激酶蛋白質(zhì)抑制作用的化學(xué)化合物。國際專利公開WO 03/068265描述了用于治療過度增生狀況的方法和組合物。國際專利公開WO00/17203描述了吡咯并嘧啶作為蛋白激酶抑制劑。日本專利公開JP 07/133280描述了頭孢烯類化合物，其生產(chǎn)方法和抗菌組合物。A. Albert等人，Journal of the ChemicalSociety, H-: 1540-1547 (1970)描述了喋啶類的研究和在4位未被取代的喋啶，從吡嗪竟有 3，4- 二氫喋唳的合成方法。A. Albert 等人，Chem. Biol. Pteridines Proc. Int.Symp.，4th, 4:1-5(1969)描述了從吡嗪竟有3，4-二氫喋啶合成喋啶(在4位未被取代的)。IGF-IR在細胞分裂、發(fā)育和代謝中發(fā)揮重要作用，并且在其活化態(tài)時在腫瘤生成和抑制細胞程序死亡中起作用。已知IGF-IR在許多癌細胞系中過度表達(IGF-1R過度表達與肢端肥大癥有關(guān)并與前列腺癌有關(guān))。相反，IGF-IR表達的負調(diào)節(jié)已經(jīng)表現(xiàn)出引起腫瘤生成抑制和腫瘤細胞的細胞程序死亡增加。雖然上述的抗癌化合物已經(jīng)對本領(lǐng)域作出了顯著貢獻，但是本領(lǐng)域中仍需要具有更好選擇性或效力、毒性降低或副作用更少的抗癌藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式I的化合物
權(quán)利要求
1 .下式所示的順式-3-[8-氨基-1-(2-苯基-喹啉-7-基)-咪唑并[l，5-a]批嗪-3-基]-1_甲基-環(huán)丁醇
2.藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求I的化合物和可藥用的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及6,6-雙環(huán)取代的雜雙環(huán)蛋白激酶抑制劑。本發(fā)明公開式(I)的化合物及其可藥用鹽(其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、R1和Q1如本文中定義的)抑制IGF-1R酶并且可用于治療和/或預(yù)防過度增生性疾病如癌癥、炎癥、銀屑病、過敏癥/哮喘、免疫系統(tǒng)的疾病和狀況、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和狀況。
文檔編號A61K31/437GK102924458SQ20121037004
公開日2013年2月13日 申請日期2005年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月2日
發(fā)明者李·D·阿諾德, 卡拉·塞薩里奧, 希瑟·科特, 安德魯·菲利普·克魯, 董漢清, 肯尼斯·福爾曼, 艾雅可·洪達, 拉多斯勞·洛費爾, 李安虎, 克里斯滕·米歇爾·穆爾維希爾, 馬克·約瑟夫·穆爾維希爾, 安托尼·尼格羅, 比喬伊·帕尼克, 阿爾諾·G·斯泰尼格, 孫瀅川, 翁清華, 道格拉斯·S·維爾納, 邁克爾·J·懷勒, 張濤 申請人:Osi制藥有限責(zé)任公司