吡咯并三嗪類(lèi)衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及吡咯并三嗪類(lèi)衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。具體地，本發(fā)明公開(kāi)的吡咯并三嗪類(lèi)衍生物，具有明顯的酪氨酸激酶抑制活性，是有效的酪氨酸激酶抑制劑，其為發(fā)展具有低耐藥性或能緩解早期抑制劑耐藥性的新型酪氨酸激酶抑制藥物提供了新的研究方向和途徑，具有廣闊的應(yīng)用前景和藥用價(jià)值。
【專利說(shuō)明】吡咯并三嗪類(lèi)衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及吡咯并三嗪類(lèi)衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]腫瘤是威脅人類(lèi)健康的最嚴(yán)重疾病之一，其治療主要包括放療、化療和手術(shù)治療。近年來(lái)隨著細(xì)胞生物學(xué)和腫瘤藥理學(xué)的發(fā)展，腫瘤的化學(xué)藥物治療發(fā)生了巨大改變。傳統(tǒng)的化學(xué)治療藥物由于非特異性地阻斷細(xì)胞分裂從而在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也引起正常細(xì)胞死亡而逐漸遭到摒棄，同時(shí)，以腫瘤細(xì)胞中異常激活的信號(hào)通路中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)蛋白作為靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)高效、低毒、特異性強(qiáng)的小分子抑制劑已成為當(dāng)今抗腫瘤藥物研究開(kāi)發(fā)的重要方向。在腫瘤中異常表達(dá)激活的受體酪氨酸激酶(RTK)由于在腫瘤發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移、化療抗性等各個(gè)環(huán)節(jié)均發(fā)揮關(guān)鍵作用已成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。
[0003]表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR,epidermal growth factor receptor,又稱 HERl 或cerbBl)是人類(lèi)癌癥中表達(dá)最廣泛的酪氨酸激酶HER家族成員。EGFR結(jié)構(gòu)包括三個(gè)區(qū)域:胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。胞外區(qū)的氨基終端由622個(gè)氨基酸組成，有形成配體結(jié)合區(qū)的2個(gè)富含半胱氨酸段；跨膜區(qū)是個(gè)單一的α螺旋；胞內(nèi)區(qū)包括激酶區(qū)和有許多酪氨酸磷酸化位點(diǎn)的羧基終端尾部。酪氨酸激酶(RTK)是把ATP的Y磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)到酪氨酸殘基。在與配體結(jié)合后，EGFR發(fā)生同源或異源二聚體化而使TK區(qū)域形成緊密連接。在羧基終端尾部RTK介導(dǎo)酪氨酸磷酸化位點(diǎn)進(jìn)行磷酸化，創(chuàng)造了酶和聯(lián)接子蛋白的結(jié)合位點(diǎn)(Υ992，Υ1068,Υ1086，Υ1148和Υ11730)，從而能開(kāi)始細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)反應(yīng)。這些信號(hào)傳導(dǎo)形成不同的細(xì)胞反應(yīng)，包括增殖、分化、粘附和血管形成，轉(zhuǎn)移以及抑制凋亡。
[0004]研究表明，EGFR在非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、乳癌、大腸癌、頭頸癌、胃癌、卵巢癌、和胰腺癌中都有表達(dá)，EGFR活化引發(fā)復(fù)雜信`號(hào)傳導(dǎo)反應(yīng)。在不同類(lèi)型的實(shí)體瘤中，EGFR有增殖和過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致下游信號(hào)傳導(dǎo)失控而引起各種腫瘤的形成。EGFR中ATP結(jié)合位點(diǎn)的突變影響受體的RTK活性，干擾致瘤信號(hào)的形成，同時(shí)，EGFR還與腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后差密切相關(guān)。
[0005]由于EGFR和VEGFR在致瘤中的獨(dú)特作用，其單克隆抗體和小分子抑制劑已經(jīng)成為靶向性抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。目前，已經(jīng)有數(shù)個(gè)靶向EGFR或VEGFR的抑制劑上市，近20個(gè)候選藥物處在臨床各個(gè)研發(fā)階段。吉非替尼(Gefitinib，ZD1839或Iressa)和埃羅替尼(Erlotinib，0SI774或Tarceva)是上市較早的靶向EGFR的小分子抑制劑。吉非替尼作為三線單一治療藥物用于晚期非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)。埃羅替尼作為標(biāo)準(zhǔn)方案治療無(wú)效的晚期NSCLC的二線或三線治療藥物。
[0006]臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)并非所有高表達(dá)EGFR的患者對(duì)這些藥物都有效。某些腫瘤患者初始對(duì)吉非替尼有治療反應(yīng)，但是隨后會(huì)出現(xiàn)耐藥性。而且研究結(jié)果表明，現(xiàn)有的EGFR抑制劑作為抗腫瘤藥物常常具有天然的或繼發(fā)的耐藥現(xiàn)象，因此，發(fā)展新型具有低耐藥性或能緩解早期抑制劑耐藥性的藥物已經(jīng)成為酪氨酸激酶抑制劑的新發(fā)展方向。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供一種結(jié)構(gòu)新穎的吡咯并三嗪類(lèi)衍生物，其作為酪氨酶抑制劑，表現(xiàn)出很強(qiáng)的活性，具有抑制活性高、有效用量低以及耐藥性低的優(yōu)點(diǎn)，能夠在制備預(yù)防或治療與表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR和/或血管生長(zhǎng)因子受體VEGFR相關(guān)疾病的藥物中得到廣泛應(yīng)用。
[0008]本發(fā)明還提供了該吡咯并三嗪類(lèi)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或異構(gòu)體(包括互變異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體)的制備方法。
[0009]本發(fā)明的第一方面提供一種結(jié)構(gòu)如式I所示的吡咯并三嗪類(lèi)衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，
[0010]
【權(quán)利要求】
1.結(jié)構(gòu)如式I所示的吡咯并三嗪類(lèi)衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，
2.如權(quán)利要求1所述的吡咯并三嗪類(lèi)衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其特征在于，具有式II所示的結(jié)構(gòu)，
3.如權(quán)利要求1所述的吡咯并三嗪類(lèi)衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其特征在于，具有式III所示的結(jié)構(gòu)，
4.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的吡咯并三嗪類(lèi)衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其特征在于， 所述的3元至8元的氮雜環(huán)選自下組:
5.如權(quán)利要求1所述的吡唂并三嗪類(lèi)衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其特征在于，R3為取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶或嘧啶，所述的取代基選自下組的一個(gè)或多個(gè):羥基、--素、氰1基、Cu烷基、1?代的Cu烷基、氣基、氧。
6.如權(quán)利要求1所述的吡咯并三嗪類(lèi)衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其特征在于，為選自下組的化合物: (S) -4- (2-羥基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-6-羧酸甲酯； (S)-4-(2-羥基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪_6_羧酸； (S)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羥基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f][1.2.4]三嗪-6-基]-甲酮； (S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羥基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f][1.2.4]三嗪-6-基]-甲酮； (S) - (4-環(huán)丙羰基-哌嗪-1-基)-[4- (2-羥基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f][1.2.4]三嗪-6-基]-甲酮； (S)-(1，1-二氧-硫代嗎啉基)_ [4-(2-羥基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f][1.2.4]三嗪-6-基]-甲酮； (S)-(5-甲基-六氫-吡咯[3，4-c]吡咯-2基)[4-(2-羥基-1-苯基-乙胺)_5_甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮； (S)-(4-羥乙基-哌嗪-1-基)-[4-(2-羥基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f][1.2.4]三嗪-6-基]-甲酮； (S)-(3-羥基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基)-[4-(2_羥基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-6-基]-甲酮；(S) - (4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-[4- (2-羥基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f][1.2.4]三嗪-6-基]-甲酮； (S)-2-[5-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)_吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-4-氨基]-2-苯基-乙醇； (S) -2- {6-[4- (2-羥乙基)-哌嗪-1-甲基]-5-甲基-吡咯[2，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-氨基}-2_苯基-乙醇； (S)-8-[4-(2-羥基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-6-甲基]_8_氮雜-雙環(huán)[3.2.1]羊燒-3-醇； (S)-2-[6-(4-乙基-哌嗪-1-甲基)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-4-氨基]-2-苯基-乙醇； (S)-4-(2-乙酰氧-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪_6_羧酸；(S)-2-(6-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪_4_氨基)_2_苯基-乙醇乙酸酯； (S)-2-(6-氨基-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪_4_氨基)-2-苯基-乙醇乙酸酷； (S)-2-(6-氨基-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪_4_氨基)-2-苯基-乙醇；
(S)-4-(1-苯基-2-甲氧基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪_6_羧酸甲酷； (S)-4-(1-苯基-2-甲氧基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪_6_羧酸；(S)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-{4-[1-(4_氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2，1-f] [I, 2，4]三嗪-6-基]}-甲酮; (S)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[l-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-6-基}-甲酮； (S)-(l, 1- 二氧-硫代嗎啉)-{4-[1-(4_氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5_甲基-吡咯[2，1-f] [I, 2，4]三嗪-6-基]}-甲酮; (S)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-6-基}_去甲托品醇基-甲酮； (S)-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2，1-f] [I, 2，4]三嗪-6-基}-甲酮； (S)-{4-[1-(4-氟苯)-2-甲氧基-乙胺]-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-6-基}_嗎啉基甲酮； (S)-2-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-6-基]-丙烷-2-醇； (S)-4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪_6_醇；(S)-4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-6-乙酸酯； (S)-1-4- (2-甲氧基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [I, 2，4]三嗪_6_氧-丙烷-2-醇； ⑶-(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-[5-甲基-6-(四氫-吡喃-4-氧基)-吡咯[2，1-f][1.2.4]三嗪-4-基]-胺；(S)-[6-(六氫-環(huán)戊[C]呋喃-5-氧基)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-4-基]-(2-甲氧基-1-苯基-乙基)-胺； (S)-[4-(2-羥基-1-苯基-乙胺)-5-甲基-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪_6_基]-(四氫-呋喃[3，4-c]吡咯-5-基)-甲酮； (S)-N-[5-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-甲基)-吡咯[2，1-f] [1,2,4]三嗪-4-基]_1_苯基-乙燒-1, 2-雙胺。
7.—種如權(quán)利要求1所述的吡咯并三嗪類(lèi)衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的制備方法，其特征在于，包括步驟: 在堿性條件下，將式IV化合物或其鹽和式V化合物或其鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)，從而得到式1化合物；
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括步驟: (1)在堿性條件下，將式VI化合物或其鹽和式V化合物或其鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)，從而得到式VII化合物；任選地和 (2)在還原劑存在下，將式VII化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，從而得到式VIII化合物；
9.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括步驟: (i)在堿性條件下，將式XIII化合物或其鹽和式V化合物或其鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)，從而得到式XIV化合物；任選地和(ii)在堿存在下，將式XIV化合物進(jìn)行水解反應(yīng)，從而得到式XV化合物；任選地和 (iii)在縮合劑作用下，將式XV化合物與R8H進(jìn)行縮合反應(yīng)，從而得到式XVI化合物；任選地和 (iv)在還原劑存在下，將式XVI化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，從而得到式XVII化合物；
10.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括步驟: (a)在堿性條件下，將式XIII化合物或其鹽和式V化合物或其鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)，從而得到式XIV化合物；和 (b)在堿存在下，將式XIV化合物進(jìn)行水解反應(yīng)，從而得到式XV化合物；和 (c)在疊氮試劑作用下，將式XV化合物進(jìn)行重排反應(yīng)，從而得到式IX化合物；
11.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，當(dāng)X1為氧原子時(shí)，所述的制備方法包括步驟: (A)在堿性條件下，將式XIII化合物或其鹽和式V化合物或其鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)，從而得到式XIV化合物或其鹽；和 (B)在格式試劑存在下，將式XIV化合物進(jìn)行格氏反應(yīng)，從而得到式X化合物；任選地和 (C)在氧化劑的存在下，將式X化合物進(jìn)行氧化反應(yīng)，從而得到式XI化合物；任選地和 (D)在縮合劑的存在下，將式XI化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，從而得到式XII化合物；
12.如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述吡咯并三嗪類(lèi)衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物的用途，其特征在于，用作酪氨酸激酶抑制劑；或用于制備治療腫瘤的藥物。
13.—種藥物組合物，其特征在于，含有安全有效量的權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的吡咯并三嗪類(lèi)衍生物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物；以及藥學(xué)上可接受的載體。
14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物的用途，其特征在于，用作酪氨酸激酶抑制劑；或用于制備治療腫瘤的藥物。
15.如權(quán)利要求14所述的用途，其特征在于，所述的藥物組合物用作表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑和/或血管生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)抑制劑；或用于制備預(yù)防或治療與表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和/或血管生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)相關(guān)的疾病的藥物。
【文檔編號(hào)】A61K31/541GK103848833SQ201210496731
【公開(kāi)日】2014年6月11日 申請(qǐng)日期:2012年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月28日
【發(fā)明者】安曉霞, 別平彥, 楊午立, 劉俊 申請(qǐng)人:上海希邁醫(yī)藥科技有限公司