專利名稱：一種調(diào)節(jié)肝再生的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種調(diào)節(jié)肝再生的藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
在現(xiàn)有的慢性肝病(病毒性肝炎占大多數(shù))治療的研究中，關(guān)于病毒因素的較多，例如病毒載量、病毒基因型、病毒變異及耐藥等與預(yù)后的關(guān)系。但對(duì)于宿主因素(遺傳、年齡、性別、免疫狀態(tài)、肝再生狀態(tài)、行為習(xí)慣、心理因素、工作情況、飲食生活、藥源性肝損傷、環(huán)境因素，等)的研究卻很少。中醫(yī)藥對(duì)肝炎病毒(HBV、HCV，等)的直接作用不及現(xiàn)在的西藥抗病毒藥，但中醫(yī)藥通過干預(yù)某些宿主因素(調(diào)節(jié)免疫、調(diào)控肝再生，等)阻止或延緩病程進(jìn)展，促進(jìn)康復(fù)，是其優(yōu)勢(shì)所在，研究其作用及機(jī)制具有重要的科學(xué)意義和臨床價(jià)值。病毒是導(dǎo)致病毒性肝炎的病因，沒有病毒就沒有病毒性肝炎，只要消滅了病毒這一致病因素，病毒性肝炎就能痊愈。但遺憾的是，目前而言，人類尚未找到真正意義上“清除”慢性肝炎患者體內(nèi)病毒的藥物，故慢性病毒性肝炎尚缺乏“根治”療法。更重要的是，在慢性病毒性肝炎病程進(jìn)展中，病毒并不是疾病發(fā)生發(fā)展的唯一因素，即病毒不能完全決定慢性病毒性肝炎的病程進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸，縮主因素(機(jī)體對(duì)病毒的反應(yīng)機(jī)制)是決定慢性肝炎病程進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸的“內(nèi)因”。肝再生是決定肝臟病發(fā)生發(fā)展的重要宿主因素，中醫(yī)藥調(diào)控肝再生是其影響宿主因素防治慢性肝病發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。肝臟具有獨(dú)特驚人的再生修復(fù)機(jī)制，它是機(jī)體對(duì)肝損傷后的組織修復(fù)與代償性增生反應(yīng)，表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)的增生。在急慢性肝病的發(fā)生發(fā)展過程中，肝再生與肝損傷在體內(nèi)外多種因素的作用下保持動(dòng)態(tài)平衡，是維持肝功能正常和影響預(yù)后的關(guān)鍵機(jī)制。然而，在慢性肝病病程進(jìn)展中，其肝再生過程受到干擾，處于肝再生失調(diào)的紊亂狀態(tài)，使受損的肝臟無法正常再生修復(fù)。肝再生失調(diào)與肝衰竭、肝硬化和肝癌的 發(fā)生發(fā)展密不可分。肝再生是肝衰竭患者存活的生機(jī)所在，若在有效的時(shí)間內(nèi)，壞死的肝細(xì)胞得以正常再生，則患者存活；若不能及時(shí)獲得足夠的肝再生，則患者必至肝衰而亡。盡管肝硬化的病因多樣，其發(fā)病機(jī)制各不相同，但都涉及肝細(xì)胞壞死、結(jié)節(jié)性再生和結(jié)締組織增生這3個(gè)相互聯(lián)系的病理過程。盡管肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)病機(jī)制目前并不明確，但目前認(rèn)為病毒性肝炎的慢性炎癥導(dǎo)致肝細(xì)胞不斷的破壞和再生是HCC發(fā)生的重要因素。調(diào)控肝再生是治療急慢性肝病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，誰能真正調(diào)控肝再生，誰就能有效治療大多數(shù)急慢性肝病。中醫(yī)藥廣泛用于急慢性肝病的治療，其作用機(jī)制可能是多途徑、多層次、多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)、多時(shí)限地調(diào)控肝再生過程，可能是中醫(yī)藥治療急慢性肝病的“優(yōu)勢(shì)環(huán)節(jié)”之一。肝再生機(jī)制極其復(fù)雜，近些年來，國(guó)內(nèi)外有關(guān)肝損傷的肝再生修復(fù)機(jī)制研究進(jìn)展較快，但西醫(yī)藥尚缺乏調(diào)控肝再生的有效具體手段。中醫(yī)藥廣泛應(yīng)用于急慢性肝病的治療，除已知的作用機(jī)制(抗病毒、抗肝損傷、抗肝纖維化、調(diào)節(jié)免疫)外，其未知的值得全面系統(tǒng)深入研究的作用機(jī)制有可能是多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑、多時(shí)限地調(diào)控肝再生過程，此為新的作用靶點(diǎn)和機(jī)制。
中醫(yī)治療慢性乙型肝炎的優(yōu)勢(shì)在于注重肝臟本身強(qiáng)大的代謝、代償與再生修復(fù)功能，注重人體自然的防御能力，用天然的、低毒低害的動(dòng)植物類藥物，對(duì)人體進(jìn)行動(dòng)態(tài)的整體調(diào)節(jié)，強(qiáng)調(diào)人體內(nèi)環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡以及人體與外環(huán)境之間的動(dòng)態(tài)平衡。中醫(yī)藥通過發(fā)揮綠色天然中藥復(fù)方的多重、綜合、雙向調(diào)節(jié)的整體效應(yīng)，調(diào)動(dòng)人體的自然防御能力、調(diào)節(jié)免疫、增強(qiáng)抵抗力，改變病毒的生態(tài)環(huán)境，間接消除病毒；減少肝損傷，調(diào)控肝再生，恢復(fù)肝功能，防止肝衰竭、肝硬化和肝癌的發(fā)生與發(fā)展，達(dá)到治本的目的，是一個(gè)因勢(shì)利導(dǎo)、生態(tài)的治療過程。這就是中醫(yī)治病(證)的特色和優(yōu)勢(shì)所在。中醫(yī)藥治療慢性乙型肝炎的研究歷經(jīng)抗病毒、抗肝損傷、抗肝纖維化、調(diào)節(jié)免疫等熱點(diǎn)，對(duì)于實(shí)現(xiàn)目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的治療慢性乙型肝炎的總體目標(biāo)的各個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮了不可磨滅的作用，產(chǎn)生了一定療效，但其療效尚待進(jìn)一步提高。有鑒于此，有必要從調(diào)控肝再生這一新的切入點(diǎn)發(fā)揮中醫(yī)藥的作用和提高臨床療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種調(diào)控肝再生的藥物及其制備方法。本發(fā)明提供的調(diào)控肝再生的藥物，主要由以下重量份的原料組成熟地1-5份，茵陳2-8份,姜黃2-6份,甘草1-3份,五味子1-5份。所述調(diào)控肝再生的藥物，優(yōu)選為主要由以下重量份的原料制成熟地3份，茵陳5份，姜黃4份,甘草2份,五味子3份。為了使藥物具有較好口感，所述藥物還含有1-2重量份的矯味劑。為使用方便，本發(fā)明還可被制成制劑，所述原料中還包含3-12重量份的輔料，所述輔料為微晶纖維素、淀粉、乳糖。二氧化硅、糊精。本發(fā)明所提供的制備調(diào)控肝再生的藥物的制備方法，包括下述步驟I)在由1-5重量份的熟地和1-3重量份的甘草組成的混合物中加入是熟地和甘草總質(zhì)量4-10倍量的水浸泡0-1小時(shí)，煎煮2-3次，每次1-2小時(shí)，煎液濾過，合并，減壓濃縮至55°C相對(duì)密度為1. 24的稠膏；2)在由2-8份重量的茵陳、1-5重量份的五味子、2_6重量份的姜黃組成的混合物中加入是茵陳、五味子、姜黃總質(zhì)量的2-10倍質(zhì)量百分含量為30%-95%的乙醇在70-90°C加熱回流2-4次，每次0.5-2小時(shí)，提取液濾過，合并，減壓回收乙醇至50°C相對(duì)密度為1.06的醇提濃縮液。3)將步驟I)得到的稠膏與步驟2)得到的醇提濃縮液，加入二氧化硅，減壓干燥，粉碎，加入輔料，混勻，即得調(diào)節(jié)肝再生的藥物。所述步驟3)還加1-2重量份的矯味劑和3-12重量份的輔料，所述輔料為微晶纖維素、淀粉、乳糖、二氧化硅、糊精。本發(fā)明所提供的制備調(diào)控肝再生的藥物，主要針對(duì)慢性肝病本虛標(biāo)實(shí)證候特點(diǎn)。肝臟形質(zhì)毀壞是慢性肝病“肝腎精虛”的“金標(biāo)準(zhǔn)”，而“形體之本在精血。熟地以至靜之性，以至甘至厚之味，實(shí)精血形質(zhì)中第一品純厚之藥?！?張景岳《治形論》)，故方中重用熟地補(bǔ)腎填精扶正，茵陳清熱利濕祛邪，共為君藥；五味子配熟地增強(qiáng)補(bǔ)腎功能，生甘草配茵陳增強(qiáng)清熱解毒功能，共為臣藥；姜黃辛溫通絡(luò)、活血化瘀為佐藥；方中甘草又能調(diào)和諸藥，行使藥之能。全方共奏“補(bǔ)腎養(yǎng)肝、清濕熱解毒、化瘀通絡(luò)”之功。主要適用于慢性肝炎病情活動(dòng)期、進(jìn)展期，實(shí)驗(yàn)證明具有調(diào)控肝再生與抗病毒、抗肝損傷、抗肝纖維化、防治肝癌的協(xié)同作用，主要針對(duì)慢性肝炎發(fā)生肝硬化、肝癌高風(fēng)險(xiǎn)及早期肝癌或肝癌術(shù)后人群(以病毒復(fù)制、炎癥、肝損傷、肝纖維化為主)，已有較高級(jí)別的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。通過隨機(jī)對(duì)照臨床(RCT)試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明所提供的調(diào)控肝再生的藥物單獨(dú)或聯(lián)合抗病毒治療具有較高的安全性。通過“補(bǔ)腎生髓成肝”影響宿主因素，聯(lián)合抗病毒藥影響病毒因素治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎，獲得較好的病毒學(xué)、生化學(xué)和組織學(xué)應(yīng)答，顯著提高了臨床療效，達(dá)到比單用本發(fā)明所提供的制備調(diào)控肝再生的藥物或抗病毒藥“優(yōu)效”的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，為同時(shí)注重病毒因素和宿主因素而提高臨床療效的防治策略提供了較高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。單獨(dú)運(yùn)用本發(fā)明所提供的制備調(diào)控肝再生的藥物治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，雖未獲得顯著地病毒學(xué)因答，但仍然獲得了較好的生化學(xué)和組織學(xué)應(yīng)答，按肝組織學(xué)金標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，達(dá)到與抗病毒藥“等效”的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，初步提供了本發(fā)明所提供的制備調(diào)控肝再生的藥物通過影響宿主因素治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎具有一定療效的較高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。


圖1為抗病毒治療組患者治療前后肝組織學(xué)檢查(HE染色，X40倍)，左圖為治療前、肝組織病理改變較輕，右圖為治療后、肝組織病理改變較重、纖維增生。

圖2為“實(shí)施例1藥物”治療組患者治療前后肝組織學(xué)檢查(HE染色，X40倍)，左圖為治療前、肝組織病理改變較重，右圖為治療后、肝組織病理改變較輕、可見纖維增生。圖3為“實(shí)施例1藥物”聯(lián)合抗病毒治療組患者治療前后肝組織學(xué)檢查(HE染色，X40倍)，左圖為治療前、肝組織病理改變較重，右圖為治療后、肝組織病理改變較輕。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1本發(fā)明調(diào)節(jié)肝再生的藥物及其制備一、藥物活性組分及藥物活性組分用量熟地3份茵陳5份姜黃4份甘草2份五味子3份二、按步驟一藥物組成及用量制備藥物制劑I)在由3重量份的熟地和2重量份的甘草組成的混合物中加入是熟地和甘草總質(zhì)量6倍量的水浸泡O. 5小時(shí)，煎煮3次，每次1. 5小時(shí)，煎液濾過，合并，減壓濃縮至55°C相對(duì)密度為1. 24的稠膏；2)在由5重量的茵陳、3重量份的五味子、4重量份的姜黃組成的混合物中加入是茵陳、五味子、姜黃總質(zhì)量的6倍質(zhì)量百分含量為75%的乙醇加熱回流3次，每次2小時(shí)，提取液濾過，合并，減壓回收乙醇至50°C相對(duì)密度為1. 06的醇提濃縮液。3)將步驟I)得到的稠膏與步驟2)得到的醇提濃縮液，加入二氧化硅，減壓干燥，粉碎，加入糊精制粒，干粒中加入硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊，即得調(diào)節(jié)肝再生的藥物。實(shí)施例2本發(fā)明調(diào)節(jié)肝再生的藥物及其制備一、藥物活性組分及藥物活性組分用量
熟地I份茵陳2份姜黃2份甘草I份五味子I份二、按步驟一藥物組成及用量制備藥物制劑I)在由I重量份的熟地和I重量份的甘草組成的混合物中加入是熟地和甘草總質(zhì)量4倍量的水浸泡O. 5小時(shí)，煎煮3次，每次1. 5小時(shí)，煎液濾過，合并，減壓濃縮至55°C相對(duì)密度為1. 24的稠膏；2)在由2重量的茵陳、2重量份的五味子、2重量份的姜黃組成的混合物中加入是茵陳、五味子、姜黃總質(zhì)量的4倍質(zhì)量百分含量為30%醇在加熱回流3次，每次2小時(shí)，提取液濾過，合并，減壓回收乙醇至50°C相對(duì)密度為1. 06的醇提濃縮液。3)將步驟I)得到的稠膏與步驟2)得到的醇提濃縮液，加入二氧化硅，減壓干燥，粉碎，加入淀粉制粒，干粒中加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得調(diào)節(jié)肝再生的藥物。實(shí)施例3本發(fā)明調(diào)節(jié)肝再生的藥物及其制備一、藥物活性組分及藥物活性組分用量 熟地5份茵陳8份姜黃6份甘草3份五味子5份

二、按步驟一藥物組成及用量制備藥物制劑I)在由5重量份的熟地和3重量份的甘草組成的混合物中加入是熟地和甘草總質(zhì)量10倍量的水浸泡O. 5小時(shí)，煎煮3次，每次1. 5小時(shí)，煎液濾過，合并，減壓濃縮至55°C相對(duì)密度為1. 24的稠膏；2)在由8重量的茵陳、5重量份的五味子、6重量份的姜黃組成的混合物中加入是茵陳、五味子、姜黃總質(zhì)量的10倍質(zhì)量百分含量為95%的乙醇加熱回流3次，每次2小時(shí)，提取液濾過，合并，減壓回收乙醇至50°C相對(duì)密度為1. 06的醇提濃縮液。3)將步驟I)得到的稠膏與步驟2)得到的醇提濃縮液，加入二氧化硅，減壓干燥，粉碎，加入乳糖成顆粒劑，即得調(diào)節(jié)肝再生的藥物。實(shí)施例4本發(fā)明調(diào)節(jié)肝再生的藥物及其制備一、藥物活性組分及藥物活性組分用量熟地5份，茵陳8份，姜黃6份,甘草3份，五味子5份。二、按步驟一藥物組成及用量制備藥物制劑I)在由5重量份的熟地和3重量份的甘草組成的混合物中加入是熟地和甘草總質(zhì)量10倍量的水浸泡O. 5小時(shí)，煎煮3次，每次1. 5小時(shí)，煎液濾過，合并，減壓濃縮至55°C相對(duì)密度為1. 24的稠膏；2)在由8重量的茵陳、5重量份的五味子、6重量份的姜黃組成的混合物中加入是茵陳、五味子、姜黃總質(zhì)量的10倍質(zhì)量百分含量為95%的乙醇加熱回流3次，每次2小時(shí)，提取液濾過，合并，減壓回收乙醇至50°C相對(duì)密度為1. 06的醇提濃縮液。3)將步驟I)得到的稠膏與步驟2)得到的醇提濃縮液，加入二氧化硅，減壓干燥，粉碎，加入微晶纖維素制粒，干粒中加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得調(diào)節(jié)肝再生的藥物。實(shí)施例5本發(fā)明調(diào)節(jié)肝再生的藥物及其制備一、藥物活性組分及藥物活性組分用量
熟地3茵陳5姜黃4甘草2五味子3二、按步驟一藥物組成及用量制備藥物制劑I)在由3量份的熟地和2量份的甘草組成的混合物中加入是熟地和甘草總質(zhì)量10倍量的水浸泡O. 5小時(shí)，煎煮3次，每次1. 5小時(shí)，煎液濾過，合并，減壓濃縮至55°C相對(duì)密度為1. 24的稠膏；2)在由5量的茵陳、3量份的五味子、4量份的姜黃組成的混合物中加入是茵陳、五味子、姜黃總質(zhì)量的10倍質(zhì)量百分含量為95%的乙醇加熱回流3次，每次2小時(shí)，提取液濾過，合并，減壓回收乙醇至50°C相對(duì)密度為1. 06的醇提濃縮液。3)將步驟I)得到的稠膏與步驟2)得到的醇提濃縮液，加入二氧化硅，減壓干燥，粉碎，加入糊精制粒，干粒中加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得調(diào)節(jié)肝再生的藥物。實(shí)施例6本發(fā)明調(diào)節(jié)肝再生的藥物及其制備一、藥物活性組分及藥物活性組分用量熟地I份茵陳2份姜黃2份甘草I份五味子I份二、按步驟一藥物組成及用量制備藥物制劑I)在由I重量份的熟地和I重量份的甘草組成的混合物中加入是熟地和甘草總質(zhì)量4倍量的水浸泡O. 5小時(shí)，煎煮3次，每次1. 5小時(shí)，煎液濾過，合并，減壓濃縮至55°C相對(duì)密度為1. 24的稠膏；2)在由2重量的茵陳、I重量份的五味子、2重量份的姜黃組成的混合物中加入是茵陳、五味子、姜黃總質(zhì)量的4倍質(zhì)量百分含量為30%醇在加熱回流3次，每次2小時(shí)，提取液濾過，合并，減壓回收乙醇至50°C相對(duì)密度為1. 06的醇提濃縮液。3)將步驟I)得到的稠膏與步驟2)得到的醇提濃縮液，加入二氧化硅，減壓干燥，粉碎，加入糊精制粒，干粒中加入硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊，即得調(diào)節(jié)肝再生的藥物。實(shí)施例7本發(fā)明的調(diào)節(jié)肝再生的藥物及其制劑的臨床研究1.臨床資料與研究方法采用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT)方法，將湖北省中醫(yī)院2011年I月至2012年4月138例HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，隨機(jī)分為3組“實(shí)施例1藥物”治療組(簡(jiǎn)稱B SSS C G組)、抗病毒治療組(核苷類似物，簡(jiǎn)稱N A組)、“實(shí)施例1藥物”加抗病毒治療組(簡(jiǎn)稱B S S S C G+N A組)。病例入選后因多種原因脫落14例，現(xiàn)將資料完整的124例觀察資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。124例入組患者一般資料，見表I。表1.患者一般資料
權(quán)利要求
1.一種調(diào)節(jié)肝再生的藥物，其活性成分由以下重量份的原料藥制成熟地1-5份,茵陳2-8份,姜黃2-6份,甘草1-3份,五味子1_5份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于所述調(diào)節(jié)肝再生的藥物由以下重量份的原料藥制成熟地3份，茵陳5份，姜黃4份,甘草2份，五味子3份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的藥物，其特征在于所述藥物中還含有1-2重量份的矯味劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物，其特征在于所述藥物中還含有3-12重量份的輔料，所述輔料為微晶纖維素、淀粉、乳糖、二氧化硅、糊精。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物的制備方法，包括下述步驟1)在由1-5重量份的熟地和1-3重量份的甘草組成的混合物中加入是熟地和甘草總質(zhì)量4-10倍量的水浸泡O. 5-1小時(shí)，煎煮2-3次，每次1-2小時(shí)，煎液濾過，合并，減壓濃縮至55°C相對(duì)密度為1. 24的稠膏；2)在由2-8份重量的茵陳、1-5重量份的五味子、2-6重量份的姜黃組成的混合物中加入是茵陳、五味子、姜黃總質(zhì)量的4-10倍質(zhì)量百分含量為30%-95%的乙醇在70-90°C加熱回流2-4次，每次O. 5-2小時(shí)，提取液濾過，合并，減壓回收乙醇至50°C相對(duì)密度為1. 06的醇提濃縮液；3)將步驟I)得到的稠膏與步驟2)得到的醇提濃縮液，加入二氧化硅，減壓干燥，粉碎，加入輔料，混勻，即得調(diào)節(jié)肝再生的藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述步驟3)還加1-2重量份的矯味劑和3-12重量份的輔料，所述輔料為微晶纖維素、淀粉、乳糖、二氧化硅、糊精。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種調(diào)節(jié)肝再生的藥物及其制備方法。該藥物的活性成分由以下重量配比的原料藥制成熟地1-5份、茵陳2-8份、姜黃2-6份、甘草1-3份、五味子1-5份。本發(fā)明的藥物經(jīng)長(zhǎng)期臨床應(yīng)用證明，防治肝炎后肝硬化及肝癌有肯定療效。主要適用于慢性肝炎病情活動(dòng)期、進(jìn)展期，實(shí)驗(yàn)證明具有調(diào)控肝再生與抗病毒、抗肝損傷、抗肝纖維化、防治肝癌的協(xié)同作用，主要針對(duì)慢性肝炎發(fā)生肝硬化、肝癌高風(fēng)險(xiǎn)及早期肝癌或肝癌術(shù)后人群(以病毒復(fù)制、炎癥、肝損傷、肝纖維化為主)，已有較高級(jí)別的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
文檔編號(hào)A61K36/9066GK103028092SQ201210580999
公開日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2012年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月28日
發(fā)明者李瀚旻, 萬明, 王國(guó)華 申請(qǐng)人:李瀚旻, 萬明, 王國(guó)華