作為激酶抑制劑的取代的嘧啶基-吡咯類活性劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的取代的嘧啶基-吡咯化合物，它們調(diào)節(jié)蛋白激酶活性且由此用于治療由失調(diào)的蛋白激酶活性引起的疾病，所述蛋白激酶特別是Janus激酶。本發(fā)明還提供了這些化合物的制備方法、包含這些化合物的藥物組合物及使用這種化合物或包含它們的藥物組合物治療疾病的方法。
【專利說明】作為激酶抑制劑的取代的嘧啶基-吡咯類活性劑
[0001]本發(fā)明涉及一些取代的嘧啶基-吡咯化合物，其調(diào)節(jié)蛋白激酶活性。本發(fā)明的化合物由此用于治療與失調(diào)的激酶活性相關(guān)的疾病，例如癌癥、細(xì)胞增殖性疾病、病毒感染、免疫疾病、神經(jīng)變性疾病和心血管疾病。
[0002]本發(fā)明還提供了這些化合物的制備方法、包含這些化合物的藥物組合物和使用包含這些化合物的藥物組合物治療疾病的方法。
[0003]蛋白激酶通過影響磷?；鶑暮塑杖姿徂D(zhuǎn)移至牽連信號傳導(dǎo)途徑的蛋白受體介導(dǎo)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。這些磷酸化事件作為分子打開/關(guān)掉開關(guān)起作用，這些開關(guān)可以調(diào)制或調(diào)節(jié)靶蛋白的生物功能且最終被觸發(fā)作為對各種胞外和其他刺激的應(yīng)答。這種刺激的實例包括環(huán)境和化學(xué)應(yīng)激信號(例如滲透沖擊、熱激、紫外線照射、細(xì)菌內(nèi)毒素和H2O2)、細(xì)胞因子(例如白細(xì)胞介素_3(IL-3)、IL-2)和生長因子(例如細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)和紅細(xì)胞生成素(EPO)。胞外刺激可以影響一種或多種與細(xì)胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質(zhì)合成控制和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)相關(guān)的細(xì)胞應(yīng)答。
[0004]蛋白激酶功能障礙(PKs)是大量疾病的標(biāo)志。大量共有的牽連人癌的癌基因和原癌基因編碼PKS。增強(qiáng)的PKs活性還牽連許多非惡性疾病，包括、但不限于自身免疫疾病、炎性疾病、銀屑病、骨病、代謝性疾病、神經(jīng)和神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、過敏反應(yīng)和哮喘、阿爾茨海黙病和激素相關(guān)疾病。因此，在藥物化學(xué)領(lǐng)域中已經(jīng)作出了大量嘗試以找到有效地作為治療劑的蛋白激酶抑制劑。有關(guān)一般性涉及PKs功能障礙或失調(diào)的內(nèi)容，參見CurrentOpinions in Chemical Biologyl999，3:459-465, Nature Rev.Drug Discov.2002 ；1:309-315 和 Carcinogenesis2008，29:1087-191。
[0005]JAKs是由JAK1、`JAK2、JAK3和TYK2組成的非受體酪氨酸激酶家族。在JAK1、JAK2和TYK2在哺乳動物中遍在表達(dá)的同時，JAK3主要在造血細(xì)胞中表達(dá)。JAKs在造血細(xì)胞因子和生長因子信號傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用(Naturel995 ；377:591-594, Annu.Rev.1mmunol.1998 ；16:293-322),并且主要牽連細(xì)胞生長、存活、發(fā)育和骨髓和免疫細(xì)胞分化。有效量的先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答需要功能性JAK信號傳導(dǎo)以防止生物體發(fā)生感染或腫瘤和導(dǎo)致構(gòu)成一些最常見遺傳性嚴(yán)重性免疫缺陷的功能缺失的突變。作為結(jié)果，JAK/STAT信號傳導(dǎo)牽連介導(dǎo)許多異常免疫應(yīng)答，例如過敏反應(yīng)、哮喘、自身免疫疾病、移植排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化以及實體和血液惡性腫瘤，如白血病和淋巴瘤(ImmunolRev.2009；228:273-287)。
[0006]特別地，JAK2激酶僅牽連紅細(xì)胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)、生長激素(GH)、催乳素(PR)和通過常見的β鏈?zhǔn)荏wIL-3、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和IL-5傳導(dǎo)信號的細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，JAK2與Jakl和/或Tyk2對通過gpl30受體(例如IL-6、IL-11)、II型細(xì)胞因子受體如包含IL-10、IL-19、IL-20和IL-22、P40的細(xì)胞因子受體IL-12和IL-23傳導(dǎo)信號和用于該信號的I和II型IFNs受體的細(xì)胞因子是重要的(Immunol Rev.2009 ;228:273-287)。JAK3激酶主要在造血細(xì)胞中表達(dá)且選擇性地與結(jié)合常見的Y鏈U C)，其為IL-2、IL-4、IL-7、IL_9、IL-15和IL-21受體的共有成分，IL-2、IL-4、IL-7、IL_9、IL-15和IL-21是牽連淋巴發(fā)育和功能和免疫系統(tǒng)動態(tài)平衡的細(xì)胞因子。TYK2主要結(jié)合干擾素、IL-12和IL-23，而且還與IL-1O和IL-6信號傳導(dǎo)相關(guān)。所有這些生長因子和細(xì)胞因子主要牽連髓系細(xì)胞增殖和分化、炎癥應(yīng)答和癌癥(Blood.2009 ；114:1289-1298, Clin Cancer Res.2006 ；12:6270s-6273s, J LeukocBiol.2010 ;88:1145-1156，Eur J Cancer.2010；46:1223)。
[0007]配體結(jié)合特異性受體顯然誘導(dǎo)該受體中的構(gòu)象變化，所述受體能夠使兩種結(jié)合的JAK2分子反式-和/或自磷酸化?；罨腏AK2然后使受體胞質(zhì)尾區(qū)上的特定酪氨酸殘基磷酸化，從而生成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄蛋白激活物(STAT) SH2結(jié)構(gòu)域的停靠位點。一旦結(jié)合受體，則STATs自身被酪氨酸殘基上的JAK2磷酸化。磷酸化STATs 二聚化并且易位入核，其中它們調(diào)芐基因轉(zhuǎn)錄。因此，JAK2負(fù)責(zé)將來自細(xì)胞表面的信號通過酪氨酸磷酸化信號傳導(dǎo)機(jī)制轉(zhuǎn)導(dǎo)至核(J.1mmun.2007，178:2623-2629，0ncogene2007, 26:6724-6737 和 CellBiochem Biophys.2006,44:213-222)。
[0008]JAK2，如其他JAKs的特征在于激酶結(jié)構(gòu)域(JHl)直接與一半蛋白質(zhì)C-末端內(nèi)的假-激酶結(jié)構(gòu)域(JH2)相鄰。假-激酶結(jié)構(gòu)域的能夠在于反向地調(diào)節(jié)激酶結(jié)構(gòu)域活性(N.Engl.J.Med2006，355:2452-2466)。已經(jīng)在具有骨髓增殖性疾病或MPD的患者造血細(xì)胞中鑒定了假-激酶結(jié)構(gòu)域中的JAK2的活化點突變(纈氨酸一苯丙氨酸取代，JAK2-V617F)與JAK2外顯自12和TPO受體(MPLW515L/K)中的其他活化突變(Nature2005 ；434:1144-8，N Engl J Med2005 ；352:1779-90, Lancet2005 ；365:1054-61, Cancer Cell2005 ；7:387-97, Blood2006,108:1427-1428 和 Leukemia2008，22:87-95)。所有這種數(shù)據(jù)都啟示JAK2是研發(fā)MH)特異性療法的適合的靶標(biāo)(Curr.0ne.Reports2009,11:117-124)。此外，已經(jīng)證實JAK2且一般而言是JAKs/STAT途徑在血液惡性腫瘤例如、但不限于AML、ALL、何杰金淋巴、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤(Sciencel997，278:1309-1312，Trendsin Biochemical Sciences2007 ;33:122-131)和各種實體瘤(例如突變、STATs 憐酸化、JAKs/STAT途徑抑制劑SOCS蛋白質(zhì)沉默、擴(kuò)增)中被活化(例如突變、擴(kuò)增、易位)。JAKs/STAT途徑中的藥物干預(yù)綜述在AJP2004 ；165:1449-1460，Cancer Res2006 ；66:3162-3168,Clin Cancer Res.2008; 14:3716-3721 和 Immunol Rev.2009 ；228:273-287 中。
[0009]用于治療與失調(diào)的蛋白活性相關(guān)的疾病例如癌癥的嘧啶基-吡咯衍生物以 申請人:自身的名義公開在W02007/110344中。在本發(fā)明的通式中不包括上述舉出的國際專利申請的一些具體化合物。
`[0010]本發(fā)明的發(fā)明人目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，下述式(I)的化合物是有效和選擇性的JAK抑制劑且由此用于癌癥療法、細(xì)胞增殖性疾病、病毒感染、免疫疾病、神經(jīng)變性疾病和心血管疾病。
[0011]因此，本發(fā)明的第一個方面在于提供由式(I)表示的取代的嘧啶基-吡咯化合物
[0012]
【權(quán)利要求】
1.式⑴的化合物:
2.如權(quán)利要求1中所定義的式(I)的化合物，其中: R4是NRlORlI，其中RlO和Rll獨立地是氫或任選取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基。
3.如權(quán)利要求1或2中所定義的式(I)的化合物，其中: R3是NR8R9，其中R8和R9獨立地是氫或任選取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基。
4.如權(quán)利要求1一 3中所定義的式⑴的化合物，其中: R12是氫。
5.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自: 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (2，5- 二氯苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (2-氯-5-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-乙基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-氯-5-甲基苯基`)-1H-吡咯-3-甲酰胺， 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (2-氯-5-氰基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-溴-2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-溴-2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(羥基甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[5-氯-2-(丙-2-基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2，5-雙(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氰基-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(2-羥基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺， 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-甲基苯基)-N- [2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-甲基苯基)-N- (1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-甲基苯基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-甲基苯基)-N-(呋喃_2_基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-甲基苯基)-N- (3-羥基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺， 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-甲基苯基)-N- (2-甲氧基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(2-氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N，N-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；N- (2-氨基乙基)-5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-N-芐基-2- (5-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-N-(2-甲基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺， 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-甲基苯基)-N- (2，2- 二甲基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-乙基苯基)-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-N-(2-羥基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-乙基苯基)-N，N- 二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-氯`-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-羥基苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酰胺， 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺； 2-(5-氯-2-甲基苯基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺， 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-乙基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(5-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺； 5_ (2-氛基嘧P定_4_基)-2- (5-氣_2_甲基苯基)-1- (2，2，2- 二氣乙基)-1H-批咯-3-甲酰胺， 5- (2-氨基嘧啶-4-基)-2- (5-氯-2-甲基苯基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺， 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-甲基-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；和 5-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-[2-乙基-5-(三氟甲基)苯基]-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
6.如權(quán)利要求1中所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟: 步驟1:使式(II)的鹵代衍生物
7.治療由失調(diào)的蛋白激酶活性引起的疾病和/或與失調(diào)的蛋白激酶活性相關(guān)的疾病的方法，該方法包括對有此需要的哺乳動物給予有效量的如權(quán)利要求1中所定義的式(I)的化合物。
8.權(quán)利要求7的方法，用于治療由失調(diào)的JAK家族激酶活性引起的疾病和/或與失調(diào)的JAK家族激酶活性相關(guān)的疾病。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述疾病選自癌癥、細(xì)胞增殖性疾病、病毒感染、免疫相關(guān)疾病、神經(jīng)變性疾病和心血管疾病。
10.權(quán)利要求9的方法，其中癌癥選自癌，例如膀胱癌、乳腺癌、腦癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌，包括小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、子宮癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、和皮膚癌，包括鱗狀細(xì)胞癌；淋巴細(xì)胞系血液腫瘤，包括白血病、T和B急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)，包括DS-ALUB-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、毛細(xì)胞白血病、伯基特淋巴瘤和外套細(xì)胞淋巴瘤；骨髓系血液腫瘤，包括急性和慢性髓性白血病、急性成巨核細(xì)胞性白血病、脊髓發(fā)育不良綜合征和前髓細(xì)胞性白血病；骨髓增殖性疾病，如真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)、原發(fā)性骨髓纖維化和PV和ET繼發(fā)性骨髓纖維化、慢性粒-單核細(xì)胞白血?。婚g質(zhì)起源的腫瘤，包括肉瘤、纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括星細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、著色性干皮病、角化黃瘤、濾泡狀甲狀腺癌、卡波西氏肉瘤、間皮瘤。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述細(xì)胞增殖性疾病選自良性前列腺增生、銀屑病、與動脈粥樣硬化相關(guān)的血管平滑細(xì)胞增生、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎以及術(shù)后狹窄和再狹窄。
12.權(quán)利要求9的方法，其中所述病毒感染包括預(yù)防HIV-感染個體中的AIDS發(fā)展。
13.權(quán)利要求9的方法，其中所述免疫相關(guān)疾病選自移植排斥、皮膚病如銀屑病、過敏反應(yīng)、哮喘和自身免疫介導(dǎo)的疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、克羅恩病和肌萎縮性側(cè)索硬化。
14.權(quán)利要求9的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病選自阿爾茨海默病、變性神經(jīng)疾病、腦炎、中風(fēng)、帕金森病、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS或葛雷克氏病)、亨廷頓病、皮克病等。
15.權(quán)利要求9的方法，其中所述心血管疾病選自糖尿病原發(fā)性或繼發(fā)性動脈粥樣硬化、心臟病發(fā)作和中風(fēng)。
16.權(quán)利要求10的方法，還包括對有此需要的哺乳動物進(jìn)行放療或化療方案與至少一種細(xì)胞生長抑制劑或細(xì)胞毒性劑的組合。
17.權(quán)利要求7的方法，其中有此需要的哺乳動物是人。
18.權(quán)利要求7的方法，該方法提供了腫瘤血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移抑制作用。
19.體外抑制JAK1、JAK2、JAK3激酶蛋白活性的方法，包括使所述蛋白接觸有效量的如權(quán)利要求1中所定義的式(I)的化合物。
20.藥物組合物，包含治療有效量的如權(quán)利要求1中所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體和/或稀釋劑。
21.權(quán)利要求20的藥物組合物，還包含一種或多種化療劑。
22.產(chǎn)品，包含如權(quán)利要求1中所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種化療劑，作為用于同時、單獨或依次用于抗癌療法的組合制劑。
23.如權(quán)利要求1中所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用作藥物。
24.如權(quán)利要求1中所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療癌癥的方法中。
25.如權(quán)利要求1中所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備具有抗癌活性的藥物中的用途。
26.式(IIIa)的中間體:
【文檔編號】A61P35/00GK103502241SQ201280018834
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2012年4月5日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月19日
【發(fā)明者】M·G·布拉斯卡, T·班迪拉, J·A·伯特蘭德, P·戈奇, D·米利茲, M·內(nèi)希, A·潘澤利 申請人:內(nèi)爾維阿諾醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司