吡唑并嘧啶衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及吡唑并嘧啶衍生物、制備它們的方法、含有它們的組合產(chǎn)品和藥用組合物以及其在治療疾病和病癥中的用途，所述疾病和病癥包括例如自身免疫性疾病、血管生成、疼痛和/或炎性疾病。
【專利說明】吡唑并嘧啶衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及吡唑并嘧啶衍生物、制備它們的方法、含有它們的組合產(chǎn)品和藥用組合物以及其在治療疾病和病癥中的用途，所述疾病和病癥包括例如自身免疫性疾病、血管生成、疼痛和/或炎性疾病。
【背景技術(shù)】
[0002]類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它自身免疫性疾病需要新的和創(chuàng)新的治療方法，因為到目前為止對其缺乏理想的有效治療方法。另外，GPR4受體似乎與自身免疫系統(tǒng)有關(guān)。
[0003]因此，本發(fā)明針對GPR4受體與低分子量化合物的相互作用，所述化合物特別是選擇性GPR4化合物，特別是GPR4受體拮抗劑。該方法可以為與自身免疫系統(tǒng)有關(guān)的疾病或病癥的治療提供一種創(chuàng)新的方法，例如特別是與炎性過程有關(guān)的疼痛的治療、炎性疾病或病癥的治療或與血管生成有關(guān)的疾病或病癥的治療。
[0004]W02009/144201公開了能夠有效地治療與GPR4受體相互作用有關(guān)的疾病或病癥的咪唑并吡啶衍生物。
[0005]在一個實施方案中，本發(fā)明描述了式(I)化合物或其可藥用的鹽:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物或其可藥用的鹽:
2.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為式(I’)化合物或其可藥用的鹽，
3.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為式(I”)化合物或其可藥用的鹽:
4.權(quán)利要求1所定義的化合物，該化合物為式(II)化合物或其可藥用的鹽:

5.權(quán)利要求1所定義的化合物，該化合物為式(III)化合物或其可藥用的鹽:

6.權(quán)利要求1所定義的化合物，該化合物為式(IV)化合物或其可藥用的鹽:

7.權(quán)利要求1所定義的化合物，該化合物為式(V)化合物或其可藥用的鹽:
8.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7中任一項的化合物或其可藥用的鹽，其中: Rl為C1-C2烷基； R2和R3彼此獨立為甲基；` R代表哌啶或哌嗪，它們?nèi)芜x被C1-C6烷基取代1-2次，上述烷基任選被下列基團(tuán)取代一或多次:羥基、氧代(=O)、任選被C1-C6烷氧基羰基取代的氨基或任選被C1-C6烷氧基羰基取代的單C1-C6烷基-氨基；并且R4 為 H0
9.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8中任一項的化合物或其可藥用的鹽，其中: Rl為乙基； R2和R3彼此獨立為甲基； R代表4-哌啶基或1-哌嗪基，它們?nèi)芜x被C1-C6烷基取代1-2次，上述烷基任選被下列基團(tuán)取代1-3次:羥基、氧代(=O)或單C1-C6烷基-氨基，前提是當(dāng)C1-C6烷基與N-原子相連時，取代基C1-C6烷基不能是未取代的； 并且 R4 為 H0
10.前述權(quán)利要求中任一項的化合物或其可藥用的鹽，其中所述化合物選自: 4-{(E) -2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-乙烯基}-哌唳-4-醇， 4-{(E) -2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-乙烯基} -4-羥基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯， 3-{(E) -3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}_氮雜環(huán)丁 -3-醇， 3-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基} -3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔-丁基酯， 4-{(E) -3- [4- (2-乙基-5，7- 二甲基-吡唑并[I，5_a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌啶-4-醇， 4-{(E) -3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基} -4-羥基-哌唳-1-甲酸叔-丁基酯， 4-{3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙基}-哌啶-4-醇， 4- {3- [4- (2-乙基-5，7- 二甲基-吡唑并[I，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙基} -4-羥基-哌唳-1-甲酸叔-丁基酯， (2S,4S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基 _5，7-二甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基} -2-甲基-哌啶-4-醇， 1-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-2-酮， (R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基 _5，7-二甲基-吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基} -4-羥基-哌啶-1-基)-丙烷-1，2- 二醇， 1-(4- {(E) -3- [4- (2-乙基-5，7- 二甲基-吡唑并[I，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基} -4-羥基-哌啶-1-基)-2-甲基氨基-乙酮， [2-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7- 二甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-4-羥基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-甲基-氨基甲酸叔-丁基酯，((S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}_哌嗪-2-基)_甲醇， (S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基} -2-羥基甲基-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯， 2-乙基-5，7-二甲基-3- {4- [ (E) -3-(⑶-3-甲基-哌嗪_1_基)-丙烯基]-芐基}-吡唑并[1，5-a]嘧啶， 2-乙基-3- {4- [ (E) -3-(⑶-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基)-丙烯基]-芐基} -5，7- 二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 2-氨基-1-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5_a]嘧啶_3_基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-乙酮， 2-乙基-5，7- 二甲基-3- (4- {(E) -3- [4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-哌啶-1-基]-丙烯基}-芐基)-吡唑并[I, 5-a]嘧啶， ((S)-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}_哌嗪-2-基甲基)_ 二甲基-胺， (R)-2-二甲基氨基甲酰基-4-{(E)-3-[4-(2-乙基_5，7-二甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯， (S)-2-二甲基氨基甲基-4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯， 2-乙基-5，7- 二甲基-3-[4- ((E) -3-哌嗪-1-基-丙烯基)-芐基]-吡唑并[I，5-a]嘧啶， (S)-1-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[1，5_a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-3-羥基-2-甲基氨基-丙-1-酮，(4-{(E) -3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-((2S，3R) -3-羥基-吡咯烷-2-基)-甲酮， (R)-3-(4-{(E)-3-[4-(2-乙基 _5，7-二甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-稀丙基}_喊嚷_1_基)_丙燒_1，2- 二醇， (R) -1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-3- (4- {(E) -3- [4- (2-乙基-5，7- 二甲基-吡唑并[1，5_]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-烯丙基}-哌嗪-1-基)-丙-2-醇， (E)-3-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1-哌嗪-1-基-丙烯酮， 4- {(E) -3- [4- (2-乙基-5，7- 二甲基-吡唑并[I，5_a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-丙烯?；鶀-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯， 3-[4-(2-乙基-5，7- 二甲基-吡唑并[I，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮， 4-{3- [4- (2-乙基-5，7- 二甲基-吡唑并[I，5-a]嘧啶_3_基甲基)-苯基]-丙酰基}_哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯， 4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基)-N-哌啶-4-基甲基-苯甲酰胺， 2-乙基-5，7-二甲基-3-[4-(哌啶-4-基甲氧基)-芐基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 4-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基甲基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯， {4-[4-(2-乙基-5，7-二甲`基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基甲基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-基} - ((2S，3R) -3-羥基-吡咯烷-2-基)-甲酮， 4-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基甲基)-苯氧基甲基]-環(huán)己基胺， (2S，3R)-3-羥基-吡咯烷-2-甲酸{4-[4-(2-乙基_5，7-二甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-基甲基)_苯氧基甲基]-環(huán)己基}_酰胺， 4-{2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基甲基)-苯氧基]-乙基}-哌啶-4-醇， 2-乙基-5，7-二甲基-3-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-芐基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 4-{2-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基甲基)-苯氧基]-乙基}_哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯， 2-乙基-3-{4-[2-((R)-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基)_乙氧基]-芐基}_5，7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶， 1-{1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-氮雜環(huán)丁 -3-醇， 1-{1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-氮雜環(huán)丁 -3-基胺， 1-{1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-哌啶-4-基胺，. 2-乙基-5，7- 二甲基-3-[4-(4-哌嗪-1-基甲基-吡唑-1-基)-芐基]-吡唑并[I, 5-a]嘧啶， ((R)-4-{1-[4-(2-乙基-5，7- 二甲基-吡唑并[I, 5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-1H-吡唑-4-基甲基}-哌嗪-2-基)-甲醇， 2-乙基-5，7- 二甲基-3-[4-(4-哌嗪-1-基甲基-[1,2,3]三唑-1-基)_芐基]-吡唑并[1，5-a]嘧啶， . 4-{1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]_1Η_[1，.2.3]三唑-4-基甲基}-哌啶-4-醇， 4-{1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]_1Η_[1，.2.3]三唑-4-基甲基}-4-羥基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯， . 2-乙基-5，7- 二甲基-3-[4-(5-哌啶-4-基-[I，3，4]噁二唑-2-基)_芐基]-吡唑并[l，5-a]嘧啶， . 4-{N' -[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基甲基)-苯甲?；鵠-肼基羰基}-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯， . 4- {5- [4- (2-乙基-5，7- 二甲基-吡唑并[I，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-[I，3，4]噁二唑-2-基}-環(huán)己基胺， .4-{N' -[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基甲基)-苯甲?；鵠-肼基羰基}-環(huán)己基)-氨基甲酸叔-丁基酯，. 4-{1-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]_1Η_[1，.2，3]三唑-4-基甲基}-哌啶-4-醇， 1-(4-{5-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-[1，.3，4]噁二唑-2-基}-哌啶-1-基)-2-甲基氨基-乙酮，和 (S)-1-(4-{5-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-基甲基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}_哌啶-1-基)-3-羥基-2-甲基氨基-丙-1-酮。
11.前述權(quán)利要求中任一項的化合物或其可藥用的鹽用作藥物，特別是用于治療GPR4易感性疾病或病癥。
12.治療對GPR4的調(diào)節(jié)敏感的患者的方法，該方法包括給予有效量的前述權(quán)利要求中任一項的化合物或其可藥用的鹽從而治療下列疾病或病癥:骨質(zhì)疏松癥(青少年、絕經(jīng)期、絕經(jīng)后、創(chuàng)傷后、由于年老、皮質(zhì)激素治療或不活動引發(fā)的)、齒齦炎、牙周炎、佩吉特病、惡性腫瘤導(dǎo)致的高鈣血癥、腫瘤引發(fā)的高鈣血癥、代謝性骨病、癌癥、實體瘤、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、肢體疾病、外周動脈栓塞疾病、眼病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、葡萄膜炎、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷愈合、皮膚病、炎性和阻塞性呼吸道疾病、哮喘、內(nèi)源性和外源性哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發(fā)性哮喘、職業(yè)性哮喘和細(xì)菌感染后誘發(fā)的哮喘、急性肺損傷、急性/成人呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺部呼吸道或肺部疾病、慢性支氣管炎、與之相關(guān)的呼吸困難、肺氣腫、其它藥物治療繼發(fā)的呼吸道活動過度的惡化、支氣管炎、急性、花生性、卡他性、大葉性、慢性或結(jié)核性支氣管炎、肺塵病、鋁塵肺、煤肺病、石棉肺、chlicosis、鴕鳥毛塵肺、鐵塵肺、硅肺病、煙草中毒、棉塵肺、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、支氣管肺曲菌病、結(jié)節(jié)性多動脈炎、嗜酸性肉芽腫、由于藥物反應(yīng)引發(fā)的影響呼吸道的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)疾病、微生物例如卡氏肺孢子蟲、克氏錐蟲、布氏錐蟲、束形短膜蟲導(dǎo)致的感染、寄生蟲疾病例如血吸蟲病和瘧疾、腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、肌肉萎縮癥、amythrophy,自身免疫性疾病、呼吸道疾病、免疫介導(dǎo)的疾病、移植排斥、炎性疼痛、內(nèi)臟痛、慢性疼痛、腫瘤疼痛、腎小管酸中毒、克隆病和炎性腸病。
13.藥用組合物，所述藥用組合物包含前述權(quán)利要求中任一項的化合物或其可藥用的鹽以及可藥用的載體。
14.組合產(chǎn)品，例如藥用組合產(chǎn)品或套盒，包括a)第一種成分，它是前述權(quán)利要求中任一項的化合物或其鹽，特別是其可藥用的鹽，和b)至少一種組合成分，例如免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎藥物、化療藥物或抗感染藥物。
15.合成權(quán)利要求4、5、6或7中所定義的式(II)、(III)、(IV)或(V)化合物的方法，該方法包括下列步驟: (a)在堿例如叔丁醇鈉、叔戊醇鉀等存在下，在溶劑例如THF中，使得任選被R4取代的4-溴-苯基丙腈與酯Ricoocv6烷基反應(yīng)，形成中間體(1)，將其與肼反應(yīng)，例如在加熱下，形成氨基吡唑中間體(2)，如下面流程中所示將其與適當(dāng)取代的二酮反應(yīng)，形成中間體(3)； 任選在催化劑例如P(Kt-Bu3P)2存在下，該中間體(3)可以容易地與式CH2 = CH-(CH2)X_R化合物反應(yīng)，形成例如通式(III)化合物，攜有例如中心三唑并_、噁二唑并_、咪唑并亞甲基-、乙烯基-或烯丙基-連接基(對于X= I而言)；其中X為O或1，其中其它變量如權(quán)利要求3、4、5或6中所定義；
【文檔編號】A61P35/00GK103502248SQ201280021124
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2012年3月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月1日
【發(fā)明者】Z·杜, R·R·萊勒蒂, Y·劉, W·米爾茨, B·奧伯豪澤爾, A·沃佩爾, J·韋爾奇茨基, K·魏甘德 申請人:諾瓦提斯公司