給藥給甲的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于局部給藥給人的手指甲或腳趾甲的半固態(tài)或液態(tài)的藥物組合物。該組合物對活性成分深入所述甲的遞送是有用的。各種活性成分可被加入，比如抗真菌劑、抗感染劑、抗炎劑、免疫抑制劑、局部麻醉劑和類維生素A可被加入。
【專利說明】給藥給甲的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥療領(lǐng)域。更具體地，其涉及侵襲人類和其它哺乳動物的甲(nail)的疾病和病癥的處理?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]當(dāng)許多皮膚疾病侵襲皮膚本身時，也存在涉及皮膚附器(尤其是甲)的疾病與病癥。這些往往因厚密甲板主要由角蛋白組成及其對治療劑的攝取不良而難以治療。
[0003]甲是表皮的角質(zhì)區(qū)的硬化物。它們表現(xiàn)為覆蓋手指和腳趾的末端指骨的背側(cè)上的皮膚的片狀附器。甲的角質(zhì)區(qū)由硬α-角蛋白組成且具有遠端、裸露部分或者本體，以及近端、隱藏部分或者根部。根部被皮膚的角質(zhì)層的遠端延伸部覆蓋。這種狹窄的皺襞由軟性角蛋白組成且被稱為甲上皮。甲上皮的遠端是“半月”或甲半月，是相對于底層毛細血管不透明的角質(zhì)區(qū)的一部分。
[0004]在甲的遠端或獨立緣下面，指尖的角質(zhì)區(qū)被增厚，通常稱為甲床。甲的角質(zhì)區(qū)附著于底層甲床?；w(matrix)或者甲床的近端部分產(chǎn)生硬性角蛋白。然而，在更遠端，甲床也可產(chǎn)生甲物質(zhì)。此外，甲的最表層可通過貼近根部背側(cè)和甲上皮近端的上皮產(chǎn)生。甲的生長受營養(yǎng)、荷爾蒙和疾病的影響。甲生長牽涉相當(dāng)多的蛋白質(zhì)合成，其結(jié)果是非特異性變化響應(yīng)于各種局部和全身的失調(diào)而發(fā)生在甲中。
[0005]甲在胎兒時發(fā)育，作為表皮增厚物，其底切皮膚以形成皺襞，甲的角質(zhì)從該皺襞向遠端生長。就成人而言，手指甲要用大約6個月形成，對應(yīng)于每個月約2-3_的生長速度。腳趾甲往往比手指甲生長得更慢。
[0006]甲比皮膚的角質(zhì)層厚大約兩個量級。硬α-角蛋白(角質(zhì)區(qū)的主要成分)是纖維結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，其特征在于高含量的半胱氨酸，半胱氨酸容易通過硫化物橋接形成熱穩(wěn)定的交聯(lián)。甲的含水量相當(dāng)?shù)?，通常范圍在約10%至30%。一般而言，甲非常耐分子(如原料藥)的滲透。
[0007]甲的主要功能是保護手指和腳趾的敏感末梢。另外，手指甲用于抓刨(scratching)。腳趾甲對平衡而言也很重要。
[0008]侵襲甲器官的最常見的疾病之一是真菌感染，也被稱為甲癬，一種侵襲約20%的美國成年人口的病癥。該發(fā)病率正在世界范圍內(nèi)上升。事實上，所有淺部真菌感染中約30%會侵襲甲。感染可因皮膚癬菌(癬，甲癬)、酵母菌、或者其它非皮膚癬菌(霉菌)種類而起。在甲溝炎中，甲襞的慢性感染最常由念珠菌屬引起，但革蘭氏陰性菌種(如假單胞菌)的細菌感染也可共存。還可發(fā)生因葡萄球菌感染而起的急性甲溝炎(化膿性指頭炎)，且這些細菌感染的存在會影響治療。在存在甲溝炎、免疫缺陷狀態(tài)(包括慢性皮膚粘膜念珠菌病)、雷諾氏病、或內(nèi)分泌失調(diào)的情況下，可發(fā)生甲板被念珠菌屬侵入。
[0009]另一種常見病癥是甲銀屑病，銀屑病的可能的臨床表現(xiàn)之一，其在手指甲和腳趾甲的外表上產(chǎn)生各種變化。這些變化包括甲板下面的變色、甲的凹點(pitting)、橫貫甲的線、甲下面皮膚的增厚、以及甲的松動(甲松離)和粉碎。[0010]大多數(shù)有甲銀屑病的人也有皮膚銀屑病(皮膚牛皮癬)。只有5%有甲銀屑病的人沒有皮膚銀屑病。在有皮膚銀屑病的人中，10%-55%有甲銀屑病(也稱銀屑病甲病)。約10%-20%有皮膚銀屑病的人也有銀屑病關(guān)節(jié)炎，一種特殊的病癥，有銀屑病關(guān)節(jié)炎的人具有關(guān)節(jié)炎和銀屑病兩種癥狀。53%-86%有銀屑病關(guān)節(jié)炎的人具有受侵襲的甲，常常有凹點。
[0011]甲的另一病癥是甲床炎，這是圍繞甲板組織的甲襞的一種炎癥，伴隨形成甲的膿和脫落。甲床炎的起因之一是創(chuàng)傷后細菌感染。
[0012]甲松離指的是甲的裸露部分從甲床松動，通常開始于甲前緣并延續(xù)到甲半月。這可與多種可能的原因有關(guān)，包括與感染和過敏反應(yīng)有關(guān)。
[0013]許多其它的甲病癥(如甲營養(yǎng)不良、甲脫落、甲下垂)往往表明對藥物(例如，抗生素或抗癌劑)的不良反應(yīng)。
[0014]有意思的是，甲的病癥常常要全身治療，這本身表明了通過局部給藥在甲中達到治療藥物的濃度是如何之難。舉例來說，甲癬用口服特比萘芬每日250mg持續(xù)3-6個月或者依曲康唑每日200mg持續(xù)3-6個月進行治療。甚至用口服灰黃霉素10mg/kg/日(500mg，每日兩次)持續(xù)6-18個月的相當(dāng)常規(guī)的療法在現(xiàn)下仍受推薦。尤其是近端甲疾或嚴重的甲床損害被視為全身治療而非局部治療的適應(yīng)癥。
[0015]存在一些用于甲癬治療的已知抗真菌劑的局部用制劑，比如包含環(huán)吡酮、阿莫羅芬或布替萘芬的甲油(nail lacquer)。雖然有一些療效證據(jù)，但相信成功的局部抗真菌療法需要很長時間的治療，比如一年甚或更長。一些專家推薦結(jié)合局部治療和全身治療以獲得更好的療效。沒有充分的治療和病人依從性，感染不會消失。
[0016]此外，對甲銀屑病而言 ，最有效的治療選擇看來是全身性的而非局部性的。最近的報告表明一些注射性生物藥品(如英夫利昔和依那西普)會是非常有效的。但是，這些治療伴有相當(dāng)大的不良反應(yīng)風(fēng)險，且它們都非常昂貴。
[0017]用它們當(dāng)前可用劑型的局部治療的療效被認為小得多?？梢悦咳諏佐攀┯脙纱魏芯S生素D衍生物(比如鈣泊三醇)的溶液。其它選擇有局部高效皮質(zhì)類固醇溶液或軟膏。一些專家還推薦將5-氟尿嘧啶乳膏施用到基體持續(xù)6個月以改善凹點和甲下角化過度。每當(dāng)繼發(fā)性真菌感染出現(xiàn)(其在甲銀屑病情況下非常頻繁)，即表示有抗真菌治療。
[0018]為使甲疾的局部治療更為成功，已付出種種努力，主要集中在改善原料藥到甲基體的滲透性。通常推薦使用尿素霜的聯(lián)合治療以便軟化甲的角蛋白并使其更易滲透。雖然存在一些證據(jù)表明結(jié)合尿素的抗真菌療法有所改進，但全身療法在考慮其所有風(fēng)險和不良反應(yīng)的情況下仍然顯得更有效得多。
[0019]其它滲透促進劑已被建議用于增強抗真菌劑貫穿甲的遞送，比如在US6，042，845，US6, 159，977，US6, 224，887和US6，391，879中。然而，大多數(shù)所建議的化合物未獲批準用于藥劑且存在未知的健康風(fēng)險。
[0020]美國專利N0.5，326，566記載了藥理劑結(jié)合己二酸二丁酯、或者己二酸二丁酯和十四烷酸異丙酯的混合物的組合物，其可增強穿過角蛋白的滲透。但是，當(dāng)滲透促進劑與特定原料藥不相容時，會出現(xiàn)大量問題，導(dǎo)致藥物的不穩(wěn)定性并降解成潛在有害的降解產(chǎn)物。
[0021]US2005/0079210A1提出了使用脂質(zhì)體、藥物和美容用劑的經(jīng)皮給藥。但是，脂質(zhì)體難以符合成本效益地并難以以可再生的方式制造。
[0022]其它用于局部藥物治療的遞送策略需要在給藥之后包藏甲，但許多病人感到這不方便。
[0023]顯然，仍需要允許通過局部給藥有效治療甲患的藥物劑型和輔料。因此，本發(fā)明的目的是提供這樣的改進的組合物，其克服了已知組合物的一或多個缺點。特別地，本發(fā)明的目的是提供局部活性原料藥的組合物，其可有效地穿透致密甲板且其便于使用。基于下面的本發(fā)明的包括實施例的說明書以及基于權(quán)利要求書，本發(fā)明進一步的目的會變得清晰。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024]本發(fā)明提供了一種給藥給甲的新的藥物組合物。該組合物包括有效量的活性成分和根據(jù)式RFRH或RFRHRF的半氟化烷烴(SFA)，其中RF是具有20個或更少碳原子的全氟化烴段且RH是具有3至20個碳原子的非氟化烴段。在優(yōu)選的實施方式中，SFA選自F4H5、F4H6、F4H8、F6H6 和 F6H8。
[0025]本發(fā)明人已出人意料地發(fā)現(xiàn)，SFA類能夠?qū)⒒钚运幬锍煞钟行У剡f送至手指甲和腳趾甲的角蛋白基體以比如甚至在所述基體的較深區(qū)域中產(chǎn)生治療相關(guān)的藥物濃度。
[0026]該組合物可例如為溶液、凝膠、甲油、乳劑、懸浮液、噴霧或者貼劑的形式。這對給藥在各種甲疾病和病癥中需要的范圍廣泛的局部藥劑是有用的。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0027]圖1示出了他克莫司在作為基于SFA的制劑給藥給人的甲1000分鐘之后的滲透輪廓，分別示為沿著深度的他克莫司摩爾濃度。進一步細節(jié)請參見實施例1。
[0028]圖2示出了他克莫司在作為基于SFA的制劑給藥給人的甲1000分鐘之后的滲透輪廓，分別示為每層的他克莫司量(相對于給藥劑量)。進一步細節(jié)請參見實施例1。
[0029]圖3示出了環(huán)吡酮胺在作為基于SFA的制劑給藥給人的甲1000分鐘之后的滲透輪廓，分別示為沿著深度的環(huán)吡酮胺量(`相對于給藥劑量)。進一步細節(jié)請參見實施例2。
【具體實施方式】
[0030]本發(fā)明提供了用作給藥給甲的局部制劑的新的藥物組合物。該組合物包括有效量的活性成分和根據(jù)式RFRH或RFRHRF的半氟化烷烴，其中RF是具有20個或更少碳原子的全氟化烴段且RH是具有3至20個碳原子的非氟化烴段。
[0031]本發(fā)明基于意想不到的發(fā)現(xiàn):如上面所定義的半氟化烷烴類(SFAs)是高度適合的用于局部給藥藥物的載體且能夠遞送活性成分深入所述甲。這是Hardung(博士論文，阿爾伯特-路德維希-弗萊堡大學(xué)，德國，2008年)特別意想不到的，他使用例如睪酮作為模型藥物研究了 SFAs作為用于局部藥物治療的載體的適用性，且他得出結(jié)論:諸如F6H8等SFA (參見下面對術(shù)語SFAs的說明)不影響改進的滲透，也不與角質(zhì)層(其屏障功能也依賴于角蛋白)相互影響，也不表現(xiàn)出任何增滲作用(第103頁，第I段整段)。然而，盡管現(xiàn)有技術(shù)中有這樣令人沮喪的陳述，但本發(fā)明人利用離體的人甲進一步研究了 SFAs和基于SFA的載體對藥物到甲的角蛋白基體中的遞送的影響(與利用豬的皮膚作為模型的Hardung形成對照)，且現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)=SFAs的確能夠增強藥物到甲中的滲透，如下面將更詳細示出的。
[0032]本文所使用的藥物組合物是包含用于疾病、癥狀或健康狀況的診斷、預(yù)防、治療或療法的有效成分以及至少一種載體或賦形劑的任何組合物。局部劑型是以適于局部給藥的形式的組合物。在本發(fā)明中，所述組合物適于給藥給受藥者的皮膚附器，所述受藥者可以是人或動物。所述皮膚附器(如手指甲或腳趾甲)可以是完好的或者受傷的、擦傷的、受損的或以其它方式受到侵襲的。
[0033]半氟化烷烴類是直鏈烷烴或支鏈烷烴，其氫原子中的一些已被氟取代。在優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明中所使用的半氟化烷烴類(SFA’s)由至少一個非氟化烴段和至少一個全氟化烴段構(gòu)成。特別有用的是根據(jù)通式F(CF2)n(CH2)mH的將一個非氟化烴段連接到一個全氟化烴段的SFA’ S、或者根據(jù)通式F (CF2)n(CH2) JCF2)/的由一個非氟化烴段分隔兩個全氟化烴段的SFA’ S。
[0034]本文所使用的另一命名系統(tǒng)是指上面提到的根據(jù)RFRH和RFRHRF分別具有兩或三個分段的SFA’ S，其中Rf指全氟化烴段，Rh指非氟化段。作為選擇，所述化合物可分別被稱為FnHm和FnHmFo，其中F表示全氟化烴段，H表示非氟化段，而n、m和ο是各分段的碳原子數(shù)。例如，F(xiàn)3H3被用于全氟化丙基丙烷。此外，這種類型的命名系統(tǒng)通常被用于具有直鏈分段的化合物。因此，除非另有說明，否則，應(yīng)假定F3H3表示1-全氟化丙基丙烷，而不是2-全氟化丙基丙烷、1-全氟化異丙基丙烷或2-全氟化異丙基丙烷。
[0035]優(yōu)選地，根據(jù)通式F (CF2) n (CH2) mH和F (CF2) n (CH2) m (CF2) 0F的半氟化烷烴具有3至20個碳原子范圍內(nèi)的分段大小，即η、!11和ο獨立地從3至20的范圍內(nèi)進行選擇。在本發(fā)明的語境中有用的SFAs也在ΕΡ-Α965334、ΕΡ-Α965329和ΕΡ-Α2110126中進行了描述，這些文本的公開內(nèi)容被并入本文。
[0036]在另一實施方式中，半氟化烷烴是根據(jù)式RFRH的化合物，其分段Rf和Rh是直鏈的且每一個(但彼此獨立地)具有3至20個碳原子。在另一【具體實施方式】中，全氟化分段是直鏈的且包括4至12個碳原子，和/或 非氟化分段是直鏈的且包括4至8個碳原子。優(yōu)選的SFA’s具體包括化合物F4H5、F4H6、F4H8、F6H4、F6H6、F6H8和F6H10。目前最優(yōu)選的用于實施本發(fā)明的是 F4H5、F4H6、F4H8、F6H6 和 F6H8。
[0037]任選地，該組合物可包括多于一種的SFA。這對組合SFA’s會是有益的，例如，以便實現(xiàn)特定的目標屬性，比如用于特定活性成分的某個密度、粘度、或增溶能力。如果使用SFA’s的混合物，則進一步優(yōu)選的是，該混合物包括F4H5、F4H6、F4H8、F6H4、F6H6、F6H8和F6H10中的至少一者，特別是F4H5、F4H6、F4H8、F6H6和F6H8中的一者。在另一實施方式中，該混合物包括選自F4H5、F4H6、F4H8、F6H4、F6H6、F6H8和F6H10中的至少兩個成員，特別是選自F4H5、F6H6、F4H8和F6H8中的至少兩個成員。此外，也可考慮半氟化烷烴(例如F4H5)與全氟化合物(如全氟辛基溴化物或全氟萘烷)、或者與其它油性物質(zhì)的混合物。其它油性物質(zhì)可例如包括硅油類、甘油三酸酯類(例如，天然的或者合成的中鏈甘油三酸酯類)、或者諸如肉豆蘧酸異丙酯等化合物。然而，在一些優(yōu)選的實施方式中，全氟化合物不存在。
[0038]液態(tài)SFA在化學(xué)和生理學(xué)上是惰性的、無色的和穩(wěn)定的。其典型的密度范圍從1.1至1.7g/cm3，且其表面張力可低至19mN/m。RFRH類型的SFA’s不溶于水，但也有些兩親性，具有與增加的非氟化分段的大小相關(guān)聯(lián)的增加的親脂性。再次地，為了實施本發(fā)明，應(yīng)選擇具有至少1.2g/cm3的密度的SFA。
[0039]RFRH類型的液態(tài)SFA’s在商業(yè)上被用于展開和重新應(yīng)用視網(wǎng)膜，作為玻璃體液替代物用于長期填塞(H.Meinert 等人，European Journal of Ophthalmology (歐洲眼科雜志)，第10卷(3)，第189-197頁，2000年)，以及作為在玻璃體-視網(wǎng)膜手術(shù)之后用于殘余硅油的沖洗溶液。在實驗上，它們也被用作血液代用品(H.Meinert等人，Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology (生物材料、人造細胞和固定化生物技術(shù))，第21卷(5)，第583-95頁，1993年)。這些應(yīng)用已將SFA’s確立為生理耐受性良好的化合物。另一方面，SFA’s迄今還沒有在已批準的藥品中用作賦形劑。
[0040]為了方便給藥給甲，所述組合物優(yōu)選液態(tài)或半固態(tài)。本文所使用的半固態(tài)是指物質(zhì)在被施加低剪切力時表現(xiàn)得像固體，但在超過特定力閾值(所謂的“屈服點”)時，它表現(xiàn)得像粘性流體。
[0041]無論是液態(tài)或半固態(tài)，該組合物可表現(xiàn)為單相(即溶液)，或者由兩或更多相組成。溶液可被原樣施用，優(yōu)選地利用刷子狀施藥器，或者在分配器適于發(fā)射作為氣霧劑或噴霧劑的劑型時，其可被噴涂。任選地，所述劑型可包含成膜賦形劑，比如改性纖維素(如硝化纖維素)、丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或共聚物、聚酯、聚(丁基氫-馬來酸-共-甲氧基乙烯)或其它合適的樹脂，以比如表現(xiàn)為作為溶液施用并接著干燥從而在甲上形成固體膜的甲油。除了成膜樹脂之外，這種組合物還可包含用于改善成膜物質(zhì)在甲上的粘附性的賦形劑，比如甲苯磺酰胺-甲醛樹脂。此外，它還可包含增塑劑，比如甘油三乙酸酯、莰酮、鄰苯二甲酸酯、檸檬酸三乙酯或者類似物，以提高膜的撓性并降低其脆性。此外，也可能有利的是加入揮發(fā)性助溶劑，比如乙酸乙酯、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或丙酮。
[0042]在進一步的實施方式中，該組合物是以乳劑的形式。本文所使用的乳劑是在連續(xù)的(或外部的，或連貫的)液相或半固態(tài)相內(nèi)包括分散的(或內(nèi)部的，或乳化的、或不連續(xù)的)液相的系統(tǒng)。該兩種液相是不混溶的。在0/W型乳劑(也被稱為水包油型乳劑)中，并不必須是任何具體定義的“油”的與水不混溶的有機液相被分散在可能是或可能不是基本上由水本身組成的與水混溶的連續(xù)相中。
`[0043]在另一實施方式中，該組合物是微型乳劑的形式。微型乳劑是親脂性組分、親水性組分和兩親性組分的透明的、熱力學(xué)穩(wěn)定的、光學(xué)各向同性的混合物。通常，當(dāng)所述組分彼此結(jié)合或混合時，微型乳劑自發(fā)地形成，不需要高能量輸入，而形成“普通”乳劑通常需要高能量輸入。微型乳劑可具有分散在親水相中的膠質(zhì)親脂相、或者膠質(zhì)地分散在親脂相中的親水相。分散相的大小通常在從約5nm至約400nm的范圍內(nèi)，且大多數(shù)往往低于約200nm。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式之一中，粒徑從約5nm至約100nm。根據(jù)其流變性質(zhì),微型乳劑可以為液體或凝膠的形式，即液態(tài)或半固態(tài)的形式。在優(yōu)選實施方式中，微型乳劑為液體形式。
[0044]對于根據(jù)本發(fā)明的微型乳劑而言，優(yōu)選的是使用油相，所述油相包括從約5至約95wt.-%的SFA且更優(yōu)選地從約10至約80wt.-%的SFA,所述油相的剩余部分是另一種油，比如肉豆蘧酸異丙酯。就加入水性組分、表面活性劑和任選助表面活性劑而言，公知成分的微型乳劑可被用于配制該組合物。
[0045]要指出的是，乳劑和微型乳劑可尤其適于治療甲在其與皮膚交界處的近端區(qū)域，特別是涉及給藥給甲上皮，甲上皮是從后段甲壁延伸到所述甲的基部上的狹小的上皮組織帶。甲上皮是近端皺襞的末端，近端皺襞折疊回到其自身上以使皮膚的表皮層溢出(shed)到新形成的甲板上，因此，這對活性成分的遞送而言是重要的目標位點，以在甲被形成時改善甲的健康。[0046]可選地，該組合物可被設(shè)計成作為甲貼劑進行給藥。為此，可將液態(tài)或半固態(tài)劑型納入非織造材料，其通過粘合貼片被覆蓋并保持在適當(dāng)位置。替代地，所述活性成分和SFA可被納入粘合基質(zhì)層(粘合劑包藥物型的設(shè)計)。另一選擇是將液態(tài)的、基于SFA的藥物劑型填充在袋(pouch)中，其通過粘合貼片被覆蓋并施加給甲(貯液器設(shè)計)。在這種情況下，該袋在與甲的交界處具有(半)滲透膜，所述活性成分和SFA通過該(半)滲透膜釋放給甲。
[0047]無論是配制成溶液、微型乳劑或常規(guī)乳劑、懸浮液、或者貼劑，該組合物可包含任何進一步的在藥學(xué)上可接受的鑒于預(yù)期應(yīng)用所需要的或者有用的成分。如上所述，可加入額外的溶劑或助溶劑，例如以便就特定的活性成分達到較高的溶解度，從而修改劑型的粘度或穩(wěn)定性，或者從而進一步增強活性成分的滲入。當(dāng)然，這樣的助溶劑應(yīng)當(dāng)選擇類型、質(zhì)量和數(shù)量，比如以維持劑型的生理耐受性。潛在合適的助溶劑包括乙醇、丙酮、乙酸乙酯、異丙醇、丙三醇、丙二醇、戊二醇、聚乙二醇、液體石蠟、甘油三酸酯油、諸如HFA134a和/或HFA227之類的氫氟碳化合物、以及液態(tài)的甘油單酯或甘油二酯。其中，乙醇、異丙醇和戊二醇屬于特別優(yōu)選的溶劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的是，相對少量的乙醇可大大改變SFAs的增溶性質(zhì)且允許一些活性成分以較高濃度混入。例如，該組合物可包括上至約25wt.-%、或者上至IOwt.-%的乙醇、或者上至5wt.-%的乙醇。即使在上至約3wt.-%的低濃度，乙醇在該組合物中也會是非常有用的添加劑，具體取決于待遞送的具體的原料藥。一般而言，戊二醇作為助溶劑也是非常有用的，且特別是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，它的加入對配制微型乳劑是有利的。
[0048]此外，該組合物可包括一或多種穩(wěn)定劑、表面活性劑(特別是當(dāng)該組合物是以乳劑或微型乳劑的形式時)、助表面活性劑(特別是當(dāng)它是微型乳劑的形式時)、著色劑、抗氧化齊|J(例如，α -生育酚)、增稠劑(粘度增加劑，比如膨潤土)、以及芳香劑。
[0049]如果存在表面活性劑，則它可例如選自生理上可接受的磷脂類(如磷脂酰膽堿類);非離子型表面活性劑，比如脂肪醇類、聚乙二醇化的甘油酯類、聚乙二醇化的脂肪酸類、聚乙二醇化的脂肪醇類、聚乙二醇化的山梨糖醇酐脂肪酸酯類以及泊洛沙姆類；陰離子表面活性劑，比如月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉以及脫氧膽酸鈉。
[0050]該組合物可通過用于制造藥物的溶液、乳劑、懸浮液、凝膠、噴霧和微型乳劑的公知技術(shù)進行制備。根據(jù)它們的稠度和具體用途，它們可呈現(xiàn)在瓶、噴霧瓶、管狀物中，有或沒有施藥器均可。
[0051]原則上，加入該組合物的活性成分可選自對與甲有關(guān)的疾病或病癥的預(yù)防、治療或療法有用的原料藥。
[0052]在【具體實施方式】之一中，該活性成分是水難溶性的。尤其是，其水溶度不大于約lmg/mlo在其它優(yōu)選實施方式中，水溶度分別不高于約0.lmg/ml,或者不大于約10yg/ml。本發(fā)明對遞送這樣的活性成分特別有用，因為它允許相對較小體積的有效劑量的給藥，這至少部分是由于半氟化烷烴類對于許多水難溶性原料藥具有高得驚人的溶解能力。
[0053]為免生疑問，肯定的是，本發(fā)明并不局限于水難溶性的原料藥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些生物活性劑具有大的水溶度，但也可有利地配制在基于SFA的載體中。
[0054]所述活性成分可選自對任何甲疾病或病癥或任何與此相關(guān)的癥狀，包括甲銀屑病、甲癖、甲床炎、甲內(nèi)生(onychocryptosis)、甲松離(onycholysis)、甲脫落(onychomadesis)、甲下垂(onychoptosis)、甲溝炎、甲基體無知覺(onychomatricoma)、無甲癥、白甲癥、軟甲癥、紅甲癥、甲營養(yǎng)不良、甲髕骨綜合征，以及疼痛、瘙癢和悸動的預(yù)防尤其是治療和療法有用的原料藥。
[0055] 在【具體實施方式】之一中，該組合物被用在甲銀屑病的療法中，且加入可用于控制銀屑病或其癥狀的活性成分。這樣的活性成分可例如是免疫抑制藥，比如大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制劑。潛在合適的大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制劑的示例包括他克莫司、西羅莫司、依維莫司、吡美莫司、雷帕霉素(ridaforolimus)、西羅莫司脂化物、佐他莫司和環(huán)孢菌素A。他克莫司在這個組中是特別優(yōu)選的藥物之一。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)他克莫司可被非常有效地(即比使用常規(guī)劑型快且深入)遞送給甲基體。該化合物滲入甲至少到400 μ m的深度(參見實施例1)。
[0056]本發(fā)明的組合物可使通常難滲入甲的活性成分能夠?qū)熜э@著的劑量滲入甲基體中，所述通常難滲入甲的活性成分比如諸如他克莫司等大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制劑。例如，在將該組合物局部施用到甲之后1000分鐘內(nèi)，活性劑的給藥劑量的至少約8%可滲入甲基體。在另一實施方式中，在將該組合物局部施用到甲1000分鐘內(nèi)，在至少150 μ m的深度可找到至少約20 μ M的活性成分。在進一步的實施方式中，在將該組合物局部施用到甲之后1000分鐘內(nèi)，在至少250 μ m的深度可找到至少約10 μ M的活性成分。
[0057]此外，在甲銀屑病的治療中潛在有用的是加入來自類維生素A之類的活性成分。這樣的局部活性類維生素A的示例包括視黃醇、視黃醛、維A酸、異維A酸、阿利維A酸(alitretinoin)、依曲替酯、阿曲汀、他扎羅汀、宿薩羅丁和阿達帕林。
[0058]另外，對甲銀屑病而言，選自維生素D類似物之類的活性成分(特別是維生素D3類似物)的加入是進一步的治療方案。其示例包括鈣泊三醇、骨化三醇和他卡西醇。
[0059]甲銀屑病以及甲的其它病癥可涉及大的炎癥反應(yīng)，這可通過皮質(zhì)類固醇或非甾體類抗炎劑(NSAID)的加入而解決?？杀患尤牖赟FA的組合物的合適的皮質(zhì)類固醇包括安西奈德、二丙酸倍他米松、丙酸氯倍他索、地奈德、去羥米松、醋酸雙氟拉松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟氫縮松、丙酸氟替卡松、哈西奈德、齒貝他索丙酸酯(halobetasol proprionate)、氫化可的松、氫化可的松丁酸酯、氫化可的松戊酸酯、糠酸莫米松、潑尼卡酯、以及曲安奈德。合適的NSAID包括雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、吡羅昔康、氟芬那酸、依托芬那酯、以及氟比洛芬。
[0060]另一治療適應(yīng)癥是甲癬，甲的一種真菌感染，其中治療劑滲透受侵襲的甲的較深層是非常重要的。在【具體實施方式】中，本發(fā)明的組合物用在甲癬的治療中且包括在治療上有效的量或濃度的抗真菌劑。出于該目的可被加入的抗真菌劑包括選自唑類抗真菌劑、烯丙胺類抗真菌劑的化合物及其它。建議用于實施本發(fā)明的特別是克霉唑、酮康唑、咪康唑、特比萘芬、萘替芬、布替萘芬、環(huán)吡酮胺和阿莫羅芬。
[0061]本發(fā)明的組合物可實現(xiàn)療效顯著劑量的活性劑的快速滲透，比如抗真菌劑(例如，環(huán)吡酮胺)。舉例來說，在將該組合物局部施用到甲之后1000分鐘內(nèi)，活性劑的給藥劑量的至少約15%可已滲入甲基體。在其它實施方式中，在將該組合物局部施用到甲之后1000分鐘內(nèi)，活性劑的給藥劑量的至少約25%或至少約40%可滲入甲基體。
[0062]此外，特別地，本發(fā)明的組合物可使活性劑能夠滲入甲的較深層。例如，在將該組合物局部施用到甲之后1000分鐘內(nèi)，活性劑的給藥劑量的至少約8%可滲透到至少約IOOym的深度。在其它實施方式中，在將該組合物局部施用到甲之后1000分鐘內(nèi)，活性劑的給藥劑量的至少約3%可滲透到至少約200 μ m的深度，或者活性劑的給藥劑量的至少1%可滲透到至少約400 μ m的深度。[0063]在進一步的實施方式中，本發(fā)明的組合物包括局部麻醉劑，比如苯佐卡因、氨苯丁酯、二丁卡因、利多卡因、奧布卡因、布比卡因、丙嗎卡因、丙美卡因、丙氧間卡因和丁卡因。這樣的組合物可被用于緩解可能由各種甲疾病和病癥直接或間接引起的或者由其治療導(dǎo)致的疼痛或瘙癢。此外，它們可被用在小手術(shù)的準備程序中。
[0064]另外，該組合物可包括用在細菌感染的預(yù)防和治療中的抗生素。合適的局部活性抗生素的示例包括諸如新霉素或慶大霉素等氨基糖甙類；諸如紅霉素和阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類；諸如氯四環(huán)素、土霉素、甲氯環(huán)素或四環(huán)霉素等四環(huán)素類；以及諸如瑞他帕林、克林霉素、夫西地酸、莫匹羅星、氯碘羥喹、那氟沙星或短桿菌素等其它抗生素。
[0065]通過下面的實施例進一步闡述本發(fā)明。
實施例
[0066]實施例1
[0067]將他克莫司溶解在包括F6H8和3.8wt.-%的乙醇的液體載體中以獲得具有Img/HiL的他克莫司濃度的清液。該組合物被用于評估他克莫司從基于SFA的載體到人甲中的滲透。
[0068]獲取并在等滲氯化鈉溶液中清洗離體的人腳趾甲。對于每一個甲，直徑為16mm(2.0lcm2)的過濾器膜被加載30 μ L的測試溶液，被置于所述甲上且被培養(yǎng)1000分鐘。在該期間的最后，收集所述過濾器中和所述甲上的測試溶液的剩余量。從每一個甲獲取直徑為5mm(0.1963cm2)的鉆取活組織切片(punch biopsy)。該鉆取活組織切片被冷凍并在_40°C被顯微切片(microtomise)成40 μ m厚度的20個水平切片。如同所收集的未滲入劑型量，通過HPLC-MS，每一個切片被提取并對他克莫司進行分析。
[0069]結(jié)果發(fā)現(xiàn)在測試期間，他克莫司被甲很好地攝取。鑒于通常認為甲非常難滲透且他克莫司因其分子大小不是一種特別好滲透的原料藥等事實，這是非常出人意料的。所述甲中找到的他克莫司的總量是給藥劑量的大`約9%。在甲表面下深至400 μ m處發(fā)現(xiàn)顯著的他克莫司濃度(參見圖1)。圖2中示出了該藥在每一層中的各自的量。
[0070]實施例2
[0071]重做實施例1的試驗，但用環(huán)吡酮胺溶液替代他克莫司溶液。該測試組合物含有1% (w/v)的環(huán)吡酮胺，溶解在輔料F6H8和乙醇中(85/15wt.-%)。
[0072]結(jié)果，在甲基體中找到環(huán)吡酮胺的給藥量的49.5%。即使該化合物具有比他克莫司低的分子量，這種非常高的藥物滲透量也是顯著的且遠超預(yù)期。顯著的藥量被發(fā)現(xiàn)遍及甲基體的深度(參見圖3)，表明對于環(huán)吡酮胺至甲中的遞送而言，SFAs是非常有前景的輔料。
【權(quán)利要求】
1.一種用于預(yù)防或治療侵襲甲的疾病或病癥的局部藥物組合物，其包括有效量的活性成分和根據(jù)下式的半氟化烷烴
RFRH 或者
RFRHRF 其中:RF是具有20個或更少碳原子的全氟化烴段，且 RH是具有3至20個碳原子的非氟化烴段，且 其中所述組合物要被給藥給所述甲。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述半氟化烷烴是下式的化合物
RFRH 其中RF是具有4至12個碳原子的直鏈全氟化烴段，且 其中RH是具有4至8個碳原子的直鏈烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述半氟化烷烴選自F4H5、F4H6、F4H8、F6H6和F6H8。
4.如前述權(quán)利要求中任 一項所述的組合物，其為液態(tài)或半固態(tài)溶液、凝膠、噴霧、乳劑、懸浮液、微型乳劑、甲油、或者貼劑的形式。
5.如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其包括生理上能夠接受的助溶劑，所述助溶劑優(yōu)選地選自乙醇、丙酮、乙酸乙酯、異丙醇、丙三醇、丙二醇、戊二醇、聚乙二醇、液體石蠟、甘油三酸酯油、諸如HFA134a和/或HFA227之類的氫氟碳化合物、以及液態(tài)的甘油單酯或甘油二酯。
6.如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中所述甲受到甲銀屑病的侵襲。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述活性成分選自免疫抑制劑，尤其是大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制劑，比如他克莫司、西羅莫司、依維莫司、吡美莫司、雷帕霉素、西羅莫司脂化物、佐他莫司和環(huán)孢菌素A。
8.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述活性成分選自類維生素A，比如視黃醇、視黃醛、維A酸、異維A酸、阿利維A酸、依曲替酯、阿曲汀、他扎羅汀、蓓薩羅丁和阿達帕林。
9.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述活性成分選自維生素D類似物，比如鈣泊三醇、骨化三醇或他卡西醇。
10.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的組合物，其中所述甲受到甲癬的侵襲。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述活性成分選自抗真菌劑，例如，諸如克霉唑、酮康唑或咪康唑之類的唑類；或者諸如特比萘芬、萘替芬或布替萘芬之類的烯丙胺類；或者諸如環(huán)吡酮胺或阿莫羅芬之類的其它抗真菌劑。
12.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的組合物，其中所述活性成分選自抗生素、皮質(zhì)類固醇、非留體類抗炎劑、局部麻醉劑或者5-氟尿嘧啶。
13.一種用于治療受手指甲或腳趾甲的疾病或病癥侵襲的病人的方法，其包括將前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物組合物局部給藥給所述手指甲或腳趾甲。
【文檔編號】A61P31/10GK103561724SQ201280025400
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年5月24日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月25日
【發(fā)明者】伯恩哈德·金特, 巴斯蒂安·泰辛格, 索尼婭·泰辛格 申請人:諾瓦利克有限責(zé)任公司