對淀粉狀蛋白具有親和性的新化合物的制作方法
【專利摘要】[課題]本發(fā)明提供一種作為靶向淀粉狀蛋白的圖像診斷探針有效的化合物和含有該化合物的阿爾茨海默病診斷劑。[解決手段]本發(fā)明提供下述式（1）（式中，R1為放射性鹵素取代基；A1、A2、A3和A4中的0～2個為N，其余為CH）表示的化合物或其鹽、以及含有下述式（1）表示的化合物或其鹽的阿爾茨海默病診斷劑。本發(fā)明化合物和本發(fā)明的阿爾茨海默病診斷劑在給藥后轉移至腦內(nèi)，顯示出向腦內(nèi)沉積的淀粉狀蛋白的良好的蓄積性。
【專利說明】對淀粉狀蛋白具有親和性的新化合物
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及用于診斷腦退行性疾病的化合物。更具體地，本發(fā)明涉及以阿爾茨海默病為代表的與淀粉狀蛋白蓄積有關的疾病的診斷中用于在病灶位點檢測淀粉狀蛋白的化合物。
【背景技術】
[0002]由被稱作淀粉狀蛋白的纖維狀蛋白質在體內(nèi)各種器官或組織中沉積而引發(fā)的疾病統(tǒng)稱為淀粉樣變性病。淀粉樣變性病的共同特征是，富含(6-折疊結構的被稱作淀粉狀蛋白的纖維狀蛋白質在全身各種器官中或在局部沉積，以至于在器官或組織中觸發(fā)了功能異常。
[0003]阿爾茨海默病(以下稱作AD)是一種典型的淀粉樣變性病，已知它是一種導致癡呆的疾病。隨著淀粉狀蛋白在腦中逐漸沉淀累積，該疾病是致命性的，因此，據(jù)稱，這是一種與其他淀粉樣變性病相比更受社會關注的疾病。近年來，老齡化社會的發(fā)達國家的AD患者數(shù)量急劇增加，導致了社會問題。
[0004]從病理組織學的觀點來看，AD的特征是在腦中發(fā)現(xiàn)三種病理特征，即老年斑 (senile plaques)的發(fā)展,神經(jīng)元纖維纏結(neurofibrillary tangles)的形成和廣泛的神經(jīng)元丟失。老年斑具有主要由淀粉狀蛋白組成的結構，據(jù)稱其在AD發(fā)病的最初階段，也就是在臨床癥狀出現(xiàn)的約10多年前在腦中就會發(fā)現(xiàn)這種病理學現(xiàn)象。
[0005]診斷AD，包括在CT和MRI等圖像診斷的輔助組合下，進行各種認知功能的評價(例如，長谷川癡呆量表(Hasegawa scale)，ADAS-JCog和MMSE等)。但是，基于這些認知功能的評價的方法在發(fā)病初期階段中診斷靈敏度較低，此外，存在診斷結果易受個體的先天認知功能影響的問題。當前，當AD患者仍然在世時，實際上不可能進行AD的確診，因為確診需要對疾病部位進行活組織檢查(非專利文獻I)。
[0006]同時，一份報告指出，構成老年斑的淀粉狀蛋白是淀粉樣P蛋白(以下稱為A3 ) 的凝集物。同時，很多研究報告指出，AP凝集物形成了導致神經(jīng)細胞毒性的(6-折疊結構。 基于這些發(fā)現(xiàn)，提出了所謂“淀粉狀蛋白聯(lián)鎖反應假說”，它提出AP的腦部沉淀引發(fā)了下游現(xiàn)象，即神經(jīng)元纖維纏結的形成和神經(jīng)元丟失(非專利文獻2)。
[0007]基于這些事實，近年來試圖用與淀粉狀蛋白具有高度親和性的化合物作為標記物進行AD的體內(nèi)檢測。
[0008]用于這樣的腦內(nèi)淀粉狀蛋白的圖像診斷的探針大多是疏水性的低分子量化合物， 其與淀粉狀蛋白具有高度的親和性，且腦轉移性很高，并且用各種放射性核素例如nC、18F 和123I等標記。例如，作為其具體例，報道了以下化合物，11C或放射性鹵素標記的化合物包括:各種硫磺素衍生物例如6-碘-2-[4’ -(N，N- 二甲基氨基)苯基]苯并噻唑(以下稱作丁2010和6-羥基-2-[4’-0_甲基氨基)苯基]苯并噻唑(以下稱作6-0H-BTA-1)(專利文獻1，非專利文獻3);均二苯乙烯化合物例如(E)-4-甲基氨基-4’-羥基均二苯乙烯(以下稱作SB-13)和(E)-4-二甲基氨基-4’-碘代均二苯乙烯(以下稱作m-1-SB)(專利文獻2，非專利文獻4，非專利文獻5);苯并喊唑衍生物例如6-碘-2-[4’ - (N，N- 二甲基氨基)苯基] 苯并魂唑(以下稱作IBOX)和6-[2-(氟)乙氧基]-2-[2-(2-二甲基氨基噻唑-5-基)乙
烯基]苯并喊唑(非專利文獻6，非專利文獻7) ；DDNP衍生物例如2-(1-{6-[(2_氟乙基)
(甲基)氨基]-2-萘基}亞乙基)丙二腈(以下稱作FDDNP)(專利文獻4，非專利文獻8); 以及咪唑并吡啶衍生物例如6-碘-2-[4’-(N，N-二甲基氨基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡啶 (以下稱作頂PY)(專利文獻3，非專利文獻9)等；以及，將在咪唑并吡啶-苯基上通過碳鍵合含氮5元芳族雜環(huán)基而成的化合物用放射性鹵素等進行標記的化合物(專利文獻5，專利文獻6)。此外，對這些圖像診斷用探針的一部分，已經(jīng)進行了人體圖像研究，并且報道了與正常人相比，在AD患者的腦中有顯著的放射性蓄積(非專利文獻10，非專利文獻11，非專利文獻12，非專利文獻13)。 [0009]現(xiàn)有技術文獻
[0010]專利文獻
[0011]專利文獻1:特表2004-506723號公報
[0012]專利文獻2:特表2005-504055號公報
[0013]專利文獻3:特表2005-512945號公報
[0014]專利文獻4:特表2002-523383號公報
[0015]專利文獻5:國際公開第2007/063946號小冊子
[0016]專利文獻6:國際公開第2010/128595號小冊子
[0017]非專利文獻
[0018]非專利文獻1:J.A.Hardy&G.A.Higgins, “Alzheimer’s Disease: The Amyloid Cascade Hypohesis.”，Science, 1992，256，p.184-185
[0019]非專利文獻2:G.McKhann 等人，“Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease:Report of the NINCDS—ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease.”，Neurology， 198 4，34，p.939-944
[0020]非專利文獻3:Z.-P.Zhuang 等人，“Radioiodinated Styrylbenzenes and Thioflavins as Probes for Amyloid Aggregates.”，J.Med.Chem.，2001，44，p.1905-1914
[0021]非專利文獻4:Masahiro Ono 等人，“l(fā)lC-labeled stilbene derivatives as A 3-aggregate-specific PET imaging agents for Alzheimer’s disease.”，Nuclear Medicine and Biology，2003，30，p.565-571
[0022]非專利文獻5:H.F.Kung 等人，“Novel Stilbenes as Probes for amyloid plaques.”，J.American Chemical Society，2001，123，p.12740-12741
[0023]非專利文獻6:Zhi_Ping Zhuang 等人，“ IBOX (2_ (4，-dimethylaminophenyl) _6_ iodobensoxazole):a ligand for imaging amyloid plaques in the brain.，，，Nuclear Medicine and Biology，2001，28，p.887-894
[0024]非專利文獻7；Furumoto Y等人，“ [nC]BF_227:A New11C-LabeIed2~Ethenylbenzo xazole Derivative for Amyloid- ^ Plaques Imaging.，，，European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2005，32，Sup.1，P759[0025]非專利文獻8:Eric D.Agdeppa 等人，“2-Dialkylamino-6-Acylmalononitrile Substituted Naphthalenes(DDNP Analogs):Novel Diagnostic and Therapeutic Tools in Alzheimer's Disease.，’，Molecular Imaging and Biology, 2003, 5, p.404-417
[0026]非專利文獻9:Zhi_Ping Zhuang 等人，“Structure-Activity Relationship of Imidazo[1，2_a]pyridines as Ligands for Detecting-Amyloid Plaques in the Brain.”，J.Med.Chem, 2003，46，p.237-243
[0027]非專利文獻10:W.E.Klunk 等人，“Imaging brain amyloid in Alzheumer's disease with Pittsburgh Compound-B.，，，Ann.Neurol.，2004，55，p.306-319
[0028]非專利文獻11:Nicolaas P.L.G.Verhoeff 等人，“ In-Vivolmaging of Alzheimer Disease ^ -Amyloid With[11C]SB-13PET.，，，American Journal of Geriatric Psychiatry, 2004, 12, p.584-595
[0029]非專利文獻12 =Hiroyuki Arai 等人，“ [11C]_BF_227AND PETto Visualize Amyloid in Alzheimer’s Disease Patients，，, Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association, 2006, 2, Sup.1, S312
[0030]非專利文獻13:Christopher M.Clark 等人，"Imaging Amyloid with 1123IMPY SPECT", Alzheimer’s & Dementia:The Journal of the Alzheimer’s Association, 2006, 2, Sup.1, S342

【發(fā)明內(nèi)容】

[0031]發(fā)明要解決的課題
[0032]如上所述，公開了各種化合物可以作為以淀粉狀蛋白為對象的圖像診斷的探針， 并探索了其臨床用途。但是，迄今為止仍然不存在確認具有能耐受臨床使用性能的化合物。 另外，考慮到廣泛的臨床應用，則期望開發(fā)出不僅用PET核素、而且在用SPECT核素標記的情況下均具有充分的診斷性能的化合物。
[0033]本發(fā)明正是鑒于上述情況而完成的，其目的在于提供一種作為靶向淀粉狀蛋白的圖像診斷探針有效的新化合物及含有該化合物的阿爾茨海默病診斷劑。
[0034]解決課題的手段
[0035]本發(fā)明人等反復進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)，通過使用在咪唑并吡啶吡啶基骨架中的吡啶基的2’位碳上經(jīng)由5元含氮雜環(huán)的氮原子鍵合該5元含氮雜環(huán)而得的化合物，可得到具有充分的診斷性能的阿爾茨海默病診斷劑，至此完成了本發(fā)明。
[0036]根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供下述式(I)表示的化合物或其鹽及含有下述式(I)
表示的化合物或其鹽的阿爾茨海默病診斷劑，
【權利要求】
1.下述式(I)表示的化合物或其鹽，
2.權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，R1選自18F、76Br、1231、1241、125I和13110
3.權利要求2所述的化合物或其鹽，其中，該化合物選自:[123I]-6-碘-2-[2-(1H-吡咯-1-基)吡啶-5-基]咪唑并[l，2-a]吡啶、[1231]-6_碘-2-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑并[l，2-a]吡啶、[123I]-6-碘-2-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑并[l，2-a]吡啶、[1231]-6_ 碘-2-[2-(lH-l，2，3-三唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑并[1，2_a]吡啶、 [1231]-6_ 碘-2-[2-(lH-l，3，4-三唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑并[1，2_a]吡啶、 [123I]-6-碘-2-[2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-5-基]咪唑并[1，2_a]吡啶、和 [123I]-6-碘-2-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑并[1，2_a]吡啶。
4.下述式(2)表示的化合物或其鹽，
5.阿爾茨海默病診斷劑，其含有下述式(I)表示的化合物或其鹽，
6.權利要求4所述的阿爾茨海默病診斷劑，其中，R1選自18F、76Br、1231、1241、125I和131L
7.權利要求6所述的阿爾茨海默病診斷劑，其含有選自以下的化合物或其鹽:[123I]-6-碘-2-[2-(1H-吡咯-1-基)吡啶-5-基]咪唑并[l，2-a]吡啶、[1231]-6_碘-2-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑并[l，2-a]吡啶、[123I]-6-碘-2-[2-(1H-咪唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑并[l，2-a]吡啶、[1231]-6_ 碘-2-[2-(lH-l，2，3-三唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑并[1，2_a]吡啶、 [1231]-6_ 碘-2-[2-(lH-l，3，4-三唑-1-基)吡啶-5-基]咪唑并[1，2_a]吡啶、 [123I]-6-碘-2-[2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-5-基]咪唑并[1，2_a]吡啶、和[1231]-6-碘-2-[2-(111-1，2，4-三唑-1-基）吡啶-5-基]咪唑并[l，2-a]吡啶(
【文檔編號】A61K51/00GK103596950SQ201280027545
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2012年5月29日 優(yōu)先權日:2011年6月24日
【發(fā)明者】奧村侑紀, 真矢啟史, 正山祥生, 大西崇子 申請人:日本醫(yī)事物理股份有限公司