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      用于治療與淀粉狀蛋白有關(guān)的疾病或用于治療眼部疾病的2,6-二氨基吡啶化合物的制作方法

      文檔序號:6237705閱讀:295來源:國知局
      用于治療與淀粉狀蛋白有關(guān)的疾病或用于治療眼部疾病的2,6-二氨基吡啶化合物的制作方法
      【專利摘要】本發(fā)明涉及可用于治療與淀粉狀蛋白有關(guān)的一組紊亂和異常以及與淀粉樣蛋白有關(guān)的一組疾病或病癥的2,6-二氨基吡啶化合物。本發(fā)明的化合物還可以用于治療與視覺系統(tǒng)的組織中病理學(xué)異常/改變有關(guān)的眼部疾病。
      【專利說明】用于治療與淀粉狀蛋白有關(guān)的疾病或用于治療眼部疾病的 2, 6-二氨基吡啶化合物
      [0001] 本申請是申請日為2010年10月14日、 優(yōu)先權(quán)日:為2009年10月15日的中國發(fā) 明專利申請第201080056685. 1號的分案申請。

      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0002] 本發(fā)明涉及新的化合物,所述化合物可用于治療與淀粉狀蛋白有關(guān)的一組紊亂和 異常、特別是眼部紊亂如青光眼或年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)以及用于治療與淀粉樣蛋白 有關(guān)的疾病或病癥。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物在制備用 于治療與淀粉樣物質(zhì)(amyloid)或淀粉樣蛋白有關(guān)的疾病或病癥的藥劑中的用途。還公開 了治療與淀粉樣物質(zhì)或淀粉樣蛋白有關(guān)的疾病或病癥的方法。
      [0003] 本發(fā)明的化合物還可以用于治療或預(yù)防與視覺系統(tǒng)的組織中病理學(xué)異常/改變 有關(guān)的眼部疾病,特別是與視覺系統(tǒng)的組織中β-淀粉狀蛋白相關(guān)性病理學(xué)異常/改變?nèi)?神經(jīng)元退化有關(guān)的眼部疾病。所述的病理學(xué)異??梢岳绨l(fā)生在不同的眼部組織中,例如: 視皮質(zhì),導(dǎo)致皮質(zhì)視覺缺乏;前房和視神經(jīng),導(dǎo)致青光眼;晶狀體,導(dǎo)致由β-淀粉狀蛋白沉 積引起的白內(nèi)障;玻璃體,導(dǎo)致眼部淀粉樣變;視網(wǎng)膜,導(dǎo)致原發(fā)性視網(wǎng)膜變性和黃斑變性 如年齡相關(guān)性黃斑變性;視神經(jīng),導(dǎo)致視神經(jīng)玻璃疣(drusen)、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎;和角 膜,導(dǎo)致格子狀營養(yǎng)不良。

      【背景技術(shù)】
      [0004] 許多老年性疾病基于淀粉樣物質(zhì)或淀粉樣蛋白或者與其有關(guān),這些疾病的特征部 分地在于可導(dǎo)致疾病發(fā)病以及發(fā)展的淀粉樣物質(zhì)或淀粉樣物質(zhì)的細(xì)胞外沉積的積累。
      [0005] 那些神經(jīng)變性疾病包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和外周神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、特別是眼部紊 舌L
      [0006] 這類紊亂包括但不限于:神經(jīng)紊亂如阿爾茨海默?。ˋD)、以認(rèn)知記憶能力喪 失為特征的疾病或病癥如輕度認(rèn)知缺損(MCI)、盧伊體癡呆(Lewybodydementia)、 唐氏綜合征、遺傳性腦出血伴淀粉樣變(荷蘭型);關(guān)島型帕金森-癡呆復(fù)合癥(Guam Parkinson-Dementiacomplex)?;诘矸蹣拥鞍谆蚺c其有關(guān)的其它紊亂有:進(jìn)行性核上麻 痹、多發(fā)性硬化;克-雅(CreutzfeldJacob)病、帕金森病、與HIV有關(guān)的癡呆、ALS(肌萎 縮性側(cè)索硬化)、包涵體肌炎(IBM)、成年型糖尿??;老年性心臟淀粉樣變性;內(nèi)分泌腫瘤和 其它疾病,包括靶向于眼部不同組織的與淀粉樣物質(zhì)有關(guān)的眼部疾病,例如靶向于視皮質(zhì) (包括皮質(zhì)視覺缺乏)、前房和視神經(jīng)(包括青光眼)、晶狀體(包括由β_淀粉狀蛋白沉積 引起的白內(nèi)障)、玻璃體(包括眼部淀粉樣變)、視網(wǎng)膜(包括原發(fā)性視網(wǎng)膜變性和黃斑變 性、特別是年齡相關(guān)性黃斑變性)、視神經(jīng)(包括視神經(jīng)玻璃疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎)和角 膜(包括格子狀營養(yǎng)不良)。
      [0007]β-淀粉狀蛋白(Αβ)在阿爾茨海默?。ˋD)中是老年斑的主要組分。那些老年斑 是由淀粉狀前體蛋白(APP)異常加工所引起的,并且已經(jīng)參與了AD神經(jīng)病。近來,Αβ還 已經(jīng)通過視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)細(xì)胞凋亡而參與了眼部紊亂如青光眼的發(fā)展。在使用還 顯示出與典型青光眼性改變?nèi)缫暽窠?jīng)病和視覺功能損傷有關(guān)的RGC缺失的AD患者進(jìn)行的 數(shù)項(xiàng)研究中證明了青光眼和AD之間的關(guān)系。
      [0008] 青光眼是以視神經(jīng)病的特征模式發(fā)生的一組涉及視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)缺失 的視神經(jīng)疾病。青光眼經(jīng)常、但不是總伴有眼壓升高,眼壓升高是由于房水循環(huán)或其排出阻 塞引起的。
      [0009] 盡管眼內(nèi)壓升高是發(fā)生青光眼的重要風(fēng)險因素,但是未能確定對于引起青光眼而 言決定性的眼內(nèi)壓閾值。
      [0010] 損傷還可以由于對重要視神經(jīng)纖維的血液供應(yīng)差、神經(jīng)結(jié)構(gòu)脆弱和/或神經(jīng)纖維 自身的健康問題所引起。
      [0011] 未經(jīng)治療的青光眼可導(dǎo)致永久性視神經(jīng)損傷和所引起的視野損失,這可以發(fā)展為 失明。
      [0012] RGC是將視覺信號從眼傳送至腦的神經(jīng)細(xì)胞。胱天蛋白酶-3和胱天蛋白酶-8是細(xì) 胞凋亡過程中的兩種主要的酶,它們在導(dǎo)致RGC細(xì)胞凋亡的過程中被激活。胱天蛋白酶-3 裂解淀粉狀前體蛋白(APP),產(chǎn)生神經(jīng)毒性片段、包括β-淀粉狀蛋白。沒有APP的保護(hù)作 用,β-淀粉狀蛋白在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中的積聚則導(dǎo)致RGC死亡和不可逆的視力喪失。
      [0013] 不同類型的青光眼分為開角型青光眼(如果病癥是慢性的)或閉角型青光眼(如 果突然發(fā)生急性青光眼)。青光眼通常影響雙眼,但是該疾病可以在一只眼中比在另一只眼 中發(fā)展更加迅速。
      [0014]慢性開角型青光眼(COAG)還稱為原發(fā)性開角型青光眼(POAG),它是最常見類型 的青光眼。COAG是由小梁網(wǎng)中微小阻塞所引起的,小梁網(wǎng)中微小阻塞減少房水外流排入到 施萊姆管中并升高眼內(nèi)壓(IOP)。POAG通常影響雙眼,它與年齡和陽性家族史密切相關(guān)。其 頻率在老年人群中增加,因?yàn)檠叟懦鰴C(jī)制隨年齡增加而逐漸變得阻塞。在患有慢性開角型 青光眼的對象中眼內(nèi)壓升高不伴有任何癥狀,直到在中樞視覺區(qū)上感到損害。
      [0015] 急性閉角型青光眼(AACG)或閉角型青光眼是相對稀少類型的青光眼,其以眼內(nèi) 壓突然升高到35至SOmmHg為特征,可導(dǎo)致嚴(yán)重的疼痛和不可逆的視力喪失。壓力突然升 高是由過濾角閉合和排出通道阻塞所引起的。具有狹窄角的個體發(fā)生角突然閉合的風(fēng)險增 力口。AACG通常在一只眼中發(fā)生,但是風(fēng)險在兩只眼中都存在。年齡、白內(nèi)障和假性脫落也是 風(fēng)險因素,因?yàn)樗鼈兣c晶狀體增大以及角擠塞或狹窄有關(guān)。青光眼突然發(fā)作可以伴有嚴(yán)重 的眼痛和頭痛、眼睛發(fā)炎、惡心、嘔吐和視力模糊。
      [0016] 混合型或聯(lián)合機(jī)制型青光眼是開角型和閉角型青光眼的混合或復(fù)合。它影響在激 光虹膜切開術(shù)后角開放、但是繼續(xù)需要給藥來控制IOP的急性ACG患者以及逐漸發(fā)展角狹 窄的患有POAG或假性剝脫性青光眼的患者。
      [0017]正常眼壓性青光眼(NTG)還稱為低眼壓性青光眼(LTG),其特征是進(jìn)行性視神經(jīng) 損傷和周邊視覺喪失,這與在其它類型的青光眼中所見到的類似;然而,眼內(nèi)壓在正常范圍 內(nèi)或者甚至低于正常值。
      [0018] 先天性(嬰兒)青光眼是相對稀少的遺傳類型的開角型青光眼。排出區(qū)域的發(fā)育 不足引起眼內(nèi)壓力升高,這可導(dǎo)致由于視神經(jīng)損傷所致的視力喪失和導(dǎo)致眼增大。早期診 斷和治療對于受該疾病影響的嬰兒和兒童的視力保護(hù)是至關(guān)重要的。
      [0019] 繼發(fā)性青光眼可以由以下因素引起:眼損傷、眼虹膜炎癥(虹膜炎)、糖尿病、白內(nèi) 障或在類固醇敏感的個體中使用類固醇。繼發(fā)性青光眼還可以伴有視網(wǎng)膜脫離或者視網(wǎng)膜 靜脈閉塞或阻塞。
      [0020] 色素性青光眼以色素顆粒從虹膜中脫離為特征。顆??梢鹧叟懦鱿到y(tǒng)阻塞,從 而導(dǎo)致眼內(nèi)壓升高和視神經(jīng)損傷。
      [0021] 剝脫性青光眼(假性剝脫)以片狀物質(zhì)在前囊上和眼角中沉積為特征。片狀物質(zhì) 積聚可阻塞排出系統(tǒng)和升高眼壓。
      [0022] 可以使用各種試驗(yàn)進(jìn)行青光眼的診斷。眼壓測量法通過測定眼表面的張力或硬度 來測定眼內(nèi)壓。數(shù)種類型的眼壓計可用于該試驗(yàn),最常見的是壓平眼壓計。厚度測量儀測 定角膜的厚度,這轉(zhuǎn)而測定眼內(nèi)壓。前房角鏡檢查法允許檢查眼的過濾角和排出區(qū)域。前 房角鏡檢查法還可以確定異常血管是否正在阻塞房水從眼中排出。檢眼鏡檢查法允許檢查 視神經(jīng)并且可以檢測視神經(jīng)盤中神經(jīng)纖維層下降或改變或者該結(jié)構(gòu)的凹入(陷凹),這可 以由眼內(nèi)壓升高或軸突掉出所引起。前房角鏡檢查法還可用于評價由血流差或眼內(nèi)壓升高 所引起的神經(jīng)損傷。視野檢查可主觀地將視野繪圖,它可以檢測視神經(jīng)的青光眼損傷的指 標(biāo)。這可通過視野損失的特定模型來表示。眼相干斷層成像是神經(jīng)纖維層損失的客觀測定 法,它通過經(jīng)由光透過受損軸突組織的示差來觀察視神經(jīng)纖維層的厚度(在青光眼中有改 變)而進(jìn)行。
      [0023] 黃斑變性是導(dǎo)致黃斑惡化的常見眼病,黃斑是視網(wǎng)膜的中心區(qū)域(位于眼后部的 薄如紙的組織,其中感光細(xì)胞將視覺信號傳遞給腦)。銳利、清晰、"向前直行"的視覺通過 黃斑進(jìn)行加工。黃斑損傷導(dǎo)致出現(xiàn)盲點(diǎn)以及視力模糊或視覺變形。年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD)在美國是視覺損傷的主要原因,對于年齡超過65歲的人而言,它是高加索人中法定 盲的主要原因。大約180萬年齡在40歲及以上的美國人患有晚期AMD,另外730萬患有中 期AMD的人處于視力喪失的巨大風(fēng)險中。政府估計,到2020年將有290萬人患有晚期AMD。 AMD的受害者驚訝地發(fā)現(xiàn)對于該致盲病癥的原因和治療所知如此之少并且感到灰心。
      [0024] 有兩種形式的黃斑變性:干性黃斑變性和濕性黃斑變性。其中黃斑的細(xì)胞緩慢開 始破裂的干性形式在85%的黃斑變性病例中被確診。兩只眼睛通常都會受到干性AMD的影 響,盡管一只眼睛可能失去視力而另一只眼睛保持不受影響。玻璃疣(為視網(wǎng)膜下的黃色 沉積物)是干性AMD的常見早期征兆。當(dāng)玻璃疣的數(shù)量或尺寸增加時,發(fā)生晚期干性AMD 或濕性AMD的風(fēng)險增加。干性AMD可能發(fā)展并引起視力喪失而不會轉(zhuǎn)變?yōu)樵摷膊〉臐裥孕?式;然而,早期干性AMD也可能突然轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥孕问健?br> [0025] 濕性形式盡管只占病例的15%,但是導(dǎo)致90%的失明,該形式被認(rèn)為是晚期 AMD(沒有濕性AMD的早期或中期)。濕性AMD之前總是發(fā)生干性形式的AMD。當(dāng)干性形式 惡化時,一些人開始在黃斑后有異常血管生長。這些血管非常脆弱,它們將漏出液體和血液 (因此稱為"濕性"黃斑變性),導(dǎo)致黃斑迅速損傷。
      [0026] AMD的干性形式最初通常將引起輕微的視力模糊。然后視覺中央特別可以變得模 糊,當(dāng)該疾病發(fā)展時該區(qū)域變大。如果只有一只眼受到影響,則可能注意不到癥狀。在濕性 AMD中,直線可能看起來像波形,中央視覺喪失可以迅速出現(xiàn)。
      [0027] 黃斑變性的診斷通常包括眼擴(kuò)張檢查、視敏度測試和采用稱為眼底鏡檢查的方法 對眼后部進(jìn)行觀察來幫助診斷AMD,如果懷疑是濕性AMD,還可以進(jìn)行熒光素血管造影術(shù)。 如果干性AMD到達(dá)晚期,則目前沒有治療方法來阻止視力喪失。然而,特別的高劑量配方的 抗氧化劑和鋅可以延緩或阻止中期AMD發(fā)展為晚期。fyiacugen? (哌加他尼鈉注射液)、 激光凝固法和光動力學(xué)治療可以控制異常的血管生長和黃斑出血,這有助于一些患有濕性AMD的人;然而,已經(jīng)喪失的視力不會通過這些技術(shù)而恢復(fù)。如果視力已經(jīng)喪失,存在有助 于改善生活質(zhì)量的低視力輔助器。
      [0028] 年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的最早征兆之一是細(xì)胞外沉積物積聚,其已知為 在視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)的基底層和布魯赫膜(BM)之間的玻璃疣。Anderson等人最 近進(jìn)行的研究已經(jīng)證實(shí)玻璃撫含有β-淀粉狀蛋白。(ExperimentalEyeResearch 78(2004)243-256)。
      [0029] 朊病毒導(dǎo)致神經(jīng)變性疾病,例如羊瘙癢病、牛海綿狀腦病和人克-雅病。顆粒的唯 一已知的組分是蛋白質(zhì)的羊瘙癢病同工型PrPSc。盡管朊病毒增加,但是沒有證據(jù)表明它們 含有核酸。PrPSc通過翻譯后過程而衍生自非感染性的細(xì)胞蛋白PrPC,在該過程中PrPC經(jīng) 歷了深度的構(gòu)象改變。
      [0030] 羊瘙癢病蛋白PrPSc在神經(jīng)元變性中具有至關(guān)重要的作用,在疾病的發(fā)展過程中 它經(jīng)歷了如下三個階段的轉(zhuǎn)變:PrPC(蛋白質(zhì)的正常細(xì)胞同工型)-PrPSc:感染形式(蛋 白質(zhì)的羊瘙癢病同工型)-蛋白質(zhì)PrP27-30。
      [0031] 這類事件級聯(lián)在以下疾病的發(fā)展過程中發(fā)生:克-雅?。–JD)、庫魯病、 Gerstmann-Straussler-Scheinker綜合征(GSS)、人致死性家族性失眠癥、綿羊和山羊瘙 癢病、貂腦病和牛海綿狀腦病。
      [0032] 細(xì)胞無毒蛋白(PrPC)是分子量為33000至35000的唾液酸糖蛋白,它主要在神經(jīng) 元中表達(dá)。在上述疾病中,PrPC轉(zhuǎn)化為改變形式(PrPSc),該形式由于其對蛋白酶消化的相 對抗性而不同于其正常同源物。PrPSc在受影響的動物和個體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中積聚,其抗 蛋白酶核芯在細(xì)胞外聚集。
      [0033] 淀粉樣變不是單一的疾病實(shí)體,而是不同的進(jìn)行性疾病進(jìn)程,其特征是稱為淀粉 樣物質(zhì)的蠟樣、淀粉樣蛋白在細(xì)胞外組織中沉積,其可以在一個或多個器官或身體系統(tǒng)中 積聚。當(dāng)?shù)矸蹣映练e物積累時,它們開始干擾器官或身體系統(tǒng)的正常功能。有至少15種不 同類型的淀粉樣變。主要形式是沒有已知先行疾病的原發(fā)性淀粉樣變、在一些其它病癥之 后發(fā)生的繼發(fā)性淀粉樣變和遺傳性淀粉樣變。
      [0034] 繼發(fā)性淀粉樣變在患有如下疾病的人群中發(fā)生:慢性感染性或炎性疾病,例如結(jié) 核病、稱為家族性地中海熱的細(xì)菌感染、骨感染(骨髓炎)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、小腸炎癥(肉 芽腫性回腸炎)、霍奇金病和麻風(fēng)病。
      [0035] 視神經(jīng)玻璃疣是蛋白質(zhì)和鈣鹽的球形凝結(jié)物,它們被認(rèn)為代表通過影響軸突神經(jīng) 纖維層的先天性改變的血管結(jié)構(gòu)而產(chǎn)生的分泌物。這些積聚在周圍神經(jīng)纖維層中發(fā)生,被 認(rèn)為通過壓迫而直接地或者通過破壞對神經(jīng)纖維層的血管供應(yīng)而間接地?fù)p傷神經(jīng)纖維層。 在受影響的個體中,在生命的第一個十年后它們通常是可見的。它們最常發(fā)生在雙眼中,但 是也可以影響一只眼,它們可以導(dǎo)致周邊視覺多年輕度喪失。
      [0036] 視神經(jīng)病是以由脫髓鞘、血液供應(yīng)阻斷、營養(yǎng)缺乏或毒素引起的視神經(jīng)損傷為特 征的疾病。脫髓鞘視神經(jīng)病(參見以下的視神經(jīng)炎)通常由潛在的脫髓鞘過程如多發(fā)性硬 化而引起。稱為缺血性視神經(jīng)病的血液供應(yīng)阻斷可以導(dǎo)致視神經(jīng)細(xì)胞死亡或功能障礙。非 動脈炎性缺血性視神經(jīng)病通常在中年人中發(fā)生。風(fēng)險因素包括高血壓、糖尿病和動脈粥樣 硬化。動脈炎性缺血性視神經(jīng)病通常在老年人中在動脈炎癥(動脈炎)、特別是顳動脈(顳 動脈炎)之后發(fā)生。視力喪失可以迅速發(fā)生或者歷經(jīng)2至7天逐漸發(fā)展,可以損傷一只眼 或雙眼。在患有由接觸毒素或營養(yǎng)缺乏而導(dǎo)致的視神經(jīng)病的人群中,雙眼通常都會受到影 響。
      [0037] 患有非動脈炎性缺血性視神經(jīng)病的人有40%隨時間推移會自發(fā)改善。非動脈炎性 缺血性視神經(jīng)病可通過控制血壓、糖尿病和膽固醇水平進(jìn)行治療。動脈炎性缺血性視神經(jīng) 病可使用高劑量的皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療,以防止第二只眼睛視力喪失。
      [0038] 視神經(jīng)炎伴有一只眼或雙眼輕度或重度視力喪失,它可以由以下因素引起:系統(tǒng) 性脫髓鞘過程(見上)、病毒感染、疫苗接種、腦膜炎、梅毒、多發(fā)性硬化和眼內(nèi)炎癥(眼色素 層炎)。眼運(yùn)動可能是疼痛的,視力可由于反復(fù)發(fā)作而惡化。診斷包括檢查瞳孔的反應(yīng)和確 定視神經(jīng)盤是否腫脹。磁共振成像(MRI)可以顯示出多發(fā)性硬化的證據(jù),或者罕見地顯示 出腫瘤壓迫視神經(jīng)的證據(jù),在該情況中,一旦腫瘤壓力減輕,視力就得到改善。大多數(shù)視神 經(jīng)炎病例不經(jīng)治療歷經(jīng)數(shù)個月可得到改善。在一些情況下,使用靜脈內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇進(jìn) 行治療是必需的。
      [0039] 白內(nèi)障是在眼晶狀體或其包膜中發(fā)展的不透明。白內(nèi)障通常引起進(jìn)行性視力喪 失,如果不進(jìn)行治療,則可以導(dǎo)致失明。在莫爾加尼白內(nèi)障中,白內(nèi)障皮層漸進(jìn)地液化形成 乳白液體,如果晶狀體囊破裂和泄漏,則可以導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥。如果不進(jìn)行治療,白內(nèi)障還 可能引起白內(nèi)障膨脹期繼發(fā)性青光眼(phacomorphicglaucoma)。白內(nèi)障在性質(zhì)上可以是 先天性的,或者可以由以下因素引起:遺傳因素、老年、長期暴露于紫外線、暴露于輻射、糖 尿病、眼損傷或軀體創(chuàng)傷。
      [0040] 囊外(ECCE)手術(shù)是治療白內(nèi)障的最有效治療。在該手術(shù)中,晶狀體被摘除,但是 晶狀體囊大部分保持完整。晶狀體乳化法(在角膜側(cè)面上的小切開術(shù))通常用于在摘除前 使晶狀體破裂。
      [0041] 眼部淀粉樣變是與I型家族性淀粉樣多神經(jīng)?。‵AP)有關(guān)的遺傳性紊亂,其特征 是結(jié)膜血管異常、干燥性角結(jié)膜炎、瞳孔異常以及在一些情況下是玻璃體混濁和繼發(fā)性青 光眼。I型FAP與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)中的突變有關(guān),轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白是一種在肝臟、 視網(wǎng)膜色素上皮2和腦脈絡(luò)叢中合成的四聚血漿蛋白(前白蛋白)。不同的突變使轉(zhuǎn)甲 狀腺素蛋白聚合成淀粉樣物質(zhì)原纖維的折疊結(jié)構(gòu),導(dǎo)致遺傳性淀粉樣變。最常見的突變是 TTR-met303,其中甲硫氨酸替換轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的30位處的纈氨酸。
      [0042]IV型FAP與格子狀角膜營養(yǎng)不良(LCD)有關(guān)。格子狀角膜營養(yǎng)不良是遺傳性、原 發(fā)性、通常為雙側(cè)的角膜淀粉樣變,其特征是在角膜基質(zhì)中存在可折射的網(wǎng)格線伴有雙輪 廓線。I型IXD(Biber-Haab-Dimmer)是常染色體顯性的雙側(cè)對稱性角膜疾病,其特征是在 中心基質(zhì)的淺層和中間層中存在許多半透明的細(xì)網(wǎng)格線伴有白點(diǎn)和模糊的混濁。癥狀在生 命的第一個或第二個十年開始,引起進(jìn)行性視力喪失。大多數(shù)患者到40歲時需要角膜移 植。II型LCD與全身性淀粉樣變(梅雷托耶綜合征)有關(guān),其特征是在邊緣、中心角膜和基 質(zhì)中存在粗網(wǎng)格線。視力直到生命后期都不會受到影響。III型LCD影響中年人,其特征是 存在從邊緣延伸至邊緣的粗網(wǎng)格線。IIIA型LCD的特征是淀粉樣沉積物在基質(zhì)中積聚以及 在基質(zhì)和鮑曼層之間存在淀粉樣物質(zhì)的條帶,IIIA型IXD不同于III型IXD,因?yàn)樗嬖?角膜糜爛、出現(xiàn)白色和具有常染色體顯性遺傳模式。
      [0043] 對于青光眼尚無治愈方法。對青光眼的大多數(shù)治療被設(shè)計成降低和/或控制眼內(nèi) 壓(IOP),這可以損傷將視覺信息傳遞給腦的視神經(jīng)。青光眼滴眼劑通常是優(yōu)于青光眼手術(shù) 的首選,并且可以非常有效地控制IOP以防止眼損傷。用于治療青光眼的藥物按照其活性 化合物被分類,并且可以以以下類別列出(括號中所示為目前被批準(zhǔn)的藥物):
      [0044] -β-阻斷劑(Timoptic、Betoptic、Istalol、Timolol),它們通過減少眼中液體 (房水)生成而起作用。
      [0045] -碳酸酐酶抑制劑(Trusopt、Azopt、Diamox、Naptazane、Daranide),它們降低房 水生成的速率。
      [0046] -α-腎上腺素能激動劑(Alphagan、Alphagan_P、Iopidine),它們也降低房水生 成的速率。
      [0047] -前列腺素藥物(Xalatan、Lumigan、TravatanZ、Rescula),它們在眼后部改變 房水通過不同途徑排出,由此降低眼壓的升高。
      [0048] -擬副交感神經(jīng)藥(Carbachol、Pilocarpine),它們通過增加房水從眼中流出、 由此增加眼內(nèi)液的排出而起作用。
      [0049]-腎上腺素,它降低房水生成的速率和增加房水從眼中的流出。
      [0050] 除了旨在控制IOP的藥物外,還有一些研究性的青光眼治療聚焦于保護(hù)視神經(jīng)。 阿爾茨海默病藥物美金剛目前正在被研究作為神經(jīng)保護(hù)劑用于青光眼適應(yīng)癥。但是,N-甲 基-d-天冬氨酸(NMDA)拮抗劑美金剛在開角型青光眼中的隨機(jī)臨床研究未顯示出顯著的 效能。
      [0051] 另外的青光眼治療是包括小梁成形術(shù)在內(nèi)的激光手術(shù),小梁成形術(shù)是一種幫助房 水更有效地離開眼的方法。根據(jù)青光眼基金會的報道,近80%患者對這種方法反應(yīng)良好, 足以延緩或避免進(jìn)一步手術(shù)。然而,根據(jù)國家眼科研究所(NationalEyeInstitute)的報 道,在激光手術(shù)后2年內(nèi),所有患者中有一半患者的眼內(nèi)壓再次升高。如果藥物和最初的激 光治療不能成功地降低眼內(nèi)壓,則進(jìn)行切開手術(shù)。一種類型的手術(shù)是小梁切除術(shù),它在眼壁 內(nèi)產(chǎn)生開口以便房水可以排出。然而,根據(jù)青光眼基金會的報道,約三分之一的小梁切除術(shù) 患者在5年內(nèi)形成白內(nèi)障。如果小梁切除術(shù)失敗,則另外的切開方法包括將排液管置于眼 中角膜和虹膜之間以及使用激光或冷凍治療以破壞產(chǎn)生房水的眼內(nèi)組織。手術(shù)可以挽救患 者的剩余視力,但是它不能改善視力。實(shí)際上視力在手術(shù)后可能會更糟。
      [0052] 目前對青光眼的治療力求通過降低和控制眼內(nèi)壓來延緩視野損失的發(fā)展。如上所 述,這可以使用降低IOP的藥物或通過激光小梁成形術(shù)來完成。降低IOP的作用的長期研 究已經(jīng)被證明可有效地延緩一些患者的疾病發(fā)展。不幸的是,仍然有患者盡管他們的IOP 降低、但是仍然繼續(xù)喪失視野或者對降低IOP的藥物根本沒有反應(yīng)。因此,需要開發(fā)靶向于 不同于眼內(nèi)壓的特征的新治療。這類新的目標(biāo)是RGC的神經(jīng)保護(hù)。
      [0053] 年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是年齡超過65歲的高加索人失明的主要原因。雖然 近來黃斑變性研究已經(jīng)有了很大進(jìn)展,但是還沒有救援在該疾病的過程中發(fā)生的神經(jīng)細(xì)胞 死亡的治療方法。對于與β_淀粉狀蛋白相關(guān)向神經(jīng)元退化有關(guān)的其它眼病也沒有明確的 治療方法,所述的其它眼病例如有皮質(zhì)視覺缺乏、視神經(jīng)玻璃疣、視神經(jīng)病、視神經(jīng)炎、眼部 淀粉樣變和格子狀營養(yǎng)不良。
      [0054] 淀粉樣沉積物通常含有三種組分。淀粉狀蛋白原纖維占淀粉樣物質(zhì)的約90%,它 們包含數(shù)種不同類型的蛋白質(zhì)中的一種。這些蛋白質(zhì)能夠折疊成所謂的"β_折疊"原纖 維,這是一種顯示出剛果紅的結(jié)合位點(diǎn)、從而使淀粉狀蛋白具有獨(dú)特染色性質(zhì)的獨(dú)特蛋白 構(gòu)型。此外,淀粉樣沉積物與淀粉狀蛋白P(五邊形)組分(AP)(與正常血清淀粉狀蛋白 P(SAP)有關(guān)的糖蛋白)和與硫酸化糖胺聚糖(GAG)(結(jié)締組織的復(fù)合碳水化合物)密切相 關(guān)。
      [0055] 對于與淀粉狀蛋白有關(guān)的紊亂和異?;蛘吲c淀粉樣蛋白有關(guān)的病癥如阿爾茨海 默病和朊病毒病的治療的一項(xiàng)進(jìn)展是已經(jīng)設(shè)計了分別與Αβ和PrP的異常β-折疊構(gòu)象結(jié) 合、由此阻止這些分子積聚的分子。肽的β_折疊構(gòu)象的特征是在相鄰氨基酸鏈之間以規(guī) 則模式形成氫鍵。這種排列產(chǎn)生了穩(wěn)定的三維結(jié)構(gòu)。H-鍵受體(C=O基團(tuán))和H-鍵供 體(NH基團(tuán))在天然存在的β-折疊肽中與被鍵合的原子(大致在一條線內(nèi))交替存在。 在每條氨基酸鏈內(nèi),相鄰的H-鍵供體和H-鍵受體之間的距離在特定的范圍內(nèi)。特別地,在 一個氨基酸殘基內(nèi)H-鍵供體(NH基團(tuán))和H-鍵受體(C= 0基團(tuán))之間的距離為3. 5至 4〇1β -個氨基酸殘基的H-鍵受體(C= 0基團(tuán))和參與鏈間鍵合的下一個氨基酸殘基的 H-鍵供體(NH基團(tuán))之間的距離為2. 6至換言之,在一條氨基酸鏈內(nèi)相鄰的H-鍵 供體和H-鍵受體之間的距離在以下范圍內(nèi)交替:
      [0056]H-鍵供體(氨基酸I) -H-鍵受體(氨基酸1) = 3. 5至4Ji;
      [0057]H-鍵受體(氨基酸I) -H-鍵供體2 (氨基酸2) = 2. 6至2J
      [0058] 被設(shè)計成與β-折疊理想地結(jié)合的配體具有的H-鍵供體和H-鍵受體的順序與 β-折疊的氨基酸鏈中H-鍵供體和H-鍵受體的順序互補(bǔ)。
      [0059] 在TO03/095429 和Rz印ecki等人,Synthesis(2003) 12, 1815-1826 中描述了合 成分子,據(jù)報道它們能夠與Aβ或PrP的β-構(gòu)象結(jié)合,由此阻止其積聚。為此目的,合成了 含有兩個或更多個通過含有羰基的連接基連接的氨基吡唑部分的某些分子,例如"AmpOx" 和 "Trimer"。

      【權(quán)利要求】
      1. 具有通式(I)的化合物或其可藥用鹽:
      其中: 吡啶環(huán)A、B和C獨(dú)立地是未取代的; L1和L2妯立地詵白縣有式(a)或(b)的部分:
      其中L1或L2中至少一個具有式(b); R1和R2獨(dú)立地選自氫或C1 _ 6_烷基; R3、R4、R5、R6、R7、R 8、R9、R1。、R11 和 R12 獨(dú)立地是氫; P是1或2 ; q是〇、1或2。
      2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽,其中化合物選自:
      3. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽,其中化合物選自:
      4. 藥物組合物,包含權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。
      5. 根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物,還包含可藥用載體或賦形劑。
      6. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防與淀粉樣物質(zhì) 和/或淀粉樣蛋白有關(guān)的疾病或病癥的藥劑中的用途。
      7. 根據(jù)權(quán)利要求6的用途,其中疾病或病癥是眼部疾病或病癥,優(yōu)選其中疾病是青光 目艮,特別是慢性(特發(fā)性)開角型青光眼、瞳孔阻滯性青光眼、發(fā)育性青光眼、與其它眼部疾 病有關(guān)的青光眼、與淺層鞏膜靜脈壓升高有關(guān)的青光眼、與炎癥和創(chuàng)傷有關(guān)的青光眼、眼內(nèi) 手術(shù)后的青光眼、高壓型青光眼、常壓型青光眼、急性閉角型青光眼、亞急性閉角型青光眼、 慢性閉角型青光眼、聯(lián)合機(jī)制型青光眼、先天性(嬰兒)青光眼、無虹膜青少年青光眼、與角 膜內(nèi)皮疾病有關(guān)的青光眼、與虹膜和睫狀體疾病有關(guān)的青光眼、與晶狀體疾病有關(guān)的青光 目艮、與視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和玻璃體疾病有關(guān)的青光眼、與視網(wǎng)膜脫離和玻璃體視網(wǎng)膜異常有關(guān) 的青光眼、新生血管性青光眼、色素性青光眼、剝脫綜合征、晶狀體引起的開角型青光眼、與 晶狀體膨大和脫位有關(guān)的青光眼、與角膜炎、鞏膜外層炎和鞏膜炎有關(guān)的青光眼、睫狀體阻 滯性(惡性)青光眼、無晶狀體和假晶狀體、上皮、纖維和內(nèi)皮增殖性的青光眼、與角膜手術(shù) 有關(guān)的青光眼以及與玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)有關(guān)的青光眼。
      8. 混合物,包含權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽以及任選的至少一種其它 生物學(xué)活性化合物和/或可藥用載體和/或稀釋劑和/或賦形劑。
      9. 根據(jù)權(quán)利要求8的混合物,其中其它生物學(xué)活性化合物是用于治療淀粉樣變和/或 眼內(nèi)壓的化合物。
      10. 根據(jù)權(quán)利要求8的混合物,其中其它生物學(xué)活性化合物選自β-阻斷劑、碳酸酐酶 抑制劑、α-或β-腎上腺素能激動劑、前列腺素藥物、擬副交感神經(jīng)藥、膽堿酯酶抑制劑、 乙酰膽堿合成、貯存或釋放促進(jìn)劑、乙酰膽堿突觸后受體激動劑、N-甲基-D-天冬氨酸谷氨 酸受體拮抗劑、用于治療淀粉樣變的化合物、對抗氧化應(yīng)激的化合物、抗細(xì)胞凋亡化合物、 金屬螯合劑、DNA修復(fù)抑制劑如哌侖西平和代謝物、3-氨基-1-丙磺酸(3APS)、1,3-丙烷二 磺酸鹽(1,3PDS)、α -分泌酶激活劑、β -和Y -分泌酶抑制劑、神經(jīng)遞質(zhì)、β -折疊斷裂劑、 清除/消耗β-淀粉狀蛋白的細(xì)胞組分的引誘劑、N-末端截短的β-淀粉狀蛋白、包括焦 谷氨酸化β -淀粉狀蛋白3-42的抑制劑、抗炎分子或膽堿酯酶抑制劑(ChEI)、Ml激動劑、 修飾淀粉樣物質(zhì)的藥物和營養(yǎng)補(bǔ)充劑、抗體、疫苗。
      11. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防與視覺系統(tǒng)的 組織中病理學(xué)異常/改變有關(guān)的、特別是與視覺系統(tǒng)的組織中β -淀粉狀蛋白相關(guān)性病理 學(xué)異常/改變有關(guān)的眼部疾病或病癥的藥劑中的用途,其中所述眼部疾病或病癥優(yōu)選選自 青光眼、神經(jīng)元退化、皮質(zhì)視覺缺乏、由β-淀粉狀蛋白沉積引起的白內(nèi)障、眼部淀粉樣變、 原發(fā)性視網(wǎng)膜變性、黃斑變性如年齡相關(guān)性黃斑變性、視神經(jīng)玻璃疣、視神經(jīng)病、視神經(jīng)炎 和格子狀營養(yǎng)不良。
      12. 采集用于在樣品或患者中診斷淀粉樣物質(zhì)相關(guān)性疾病或病癥的數(shù)據(jù)的方法,該方 法包括: (a) 使被懷疑含有淀粉狀蛋白的樣品或者特定身體部分或身體區(qū)域與權(quán)利要求1-3任 一項(xiàng)的化合物接觸; (b) 允許該化合物與淀粉狀蛋白結(jié)合; (c) 檢測與所述蛋白結(jié)合的化合物;和 (d) 任選地,將是否存在與淀粉狀蛋白結(jié)合的化合物與在樣品或者特定身體部分或區(qū) 域中是否存在淀粉狀蛋白相關(guān)聯(lián)。
      13. 測定組織和/或體液中致淀粉樣蛋白斑負(fù)荷的程度的方法,該方法包括: (a) 提供代表處于研究中的組織和/或體液的樣品; (b) 用權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物對樣品中淀粉狀蛋白的存在進(jìn)行測試; (c) 測定與淀粉狀蛋白結(jié)合的化合物的量;和 (d) 計算組織和/或體液中的斑負(fù)荷。
      14. 采集用于測定患者中淀粉樣物質(zhì)相關(guān)性疾病或病癥的素因、包括檢測權(quán)利要求 1-3任一項(xiàng)的化合物與淀粉狀蛋白在樣品中或原位地特異性結(jié)合的數(shù)據(jù)的方法,該方法包 括以下步驟: (a) 使被懷疑含有淀粉狀蛋白的樣品或者特定身體部分或身體區(qū)域與權(quán)利要求1-3任 一項(xiàng)的化合物接觸,該化合物特異性地與淀粉狀蛋白結(jié)合; (b) 允許該化合物與淀粉狀蛋白結(jié)合以形成化合物/蛋白質(zhì)復(fù)合物; (c) 檢測化合物/蛋白質(zhì)復(fù)合物的形成; (d) 任選地,將是否存在化合物/蛋白質(zhì)復(fù)合物與在樣品或者特定身體部分或區(qū)域中 是否存在淀粉狀蛋白相關(guān)聯(lián);和 (e) 任選地,將化合物/蛋白質(zhì)復(fù)合物的量與正常對照值相比較。
      15. 采集用于監(jiān)測在用抗體或疫苗組合物治療后患者中微小殘留疾病的數(shù)據(jù)的方法, 其中該方法包括: (a) 使被懷疑含有淀粉狀蛋白的樣品或者特定身體部分或身體區(qū)域與權(quán)利要求1-3任 一項(xiàng)的化合物接觸,該化合物特異性地與淀粉狀蛋白結(jié)合; (b) 允許該化合物與淀粉狀蛋白結(jié)合以形成化合物/蛋白質(zhì)復(fù)合物; (c) 檢測化合物/蛋白質(zhì)復(fù)合物的形成; (d) 任選地,將是否存在化合物/蛋白質(zhì)復(fù)合物與在樣品或者特定身體部分或身體區(qū) 域中是否存在淀粉狀蛋白相關(guān)聯(lián);和 (e) 任選地,將化合物/蛋白質(zhì)復(fù)合物的量與正常對照值相比較。
      16.采集用于預(yù)測正在用抗體或疫苗組合物治療的患者的響應(yīng)性的數(shù)據(jù)的方法,該方 法包括: (a) 使被懷疑含有淀粉狀蛋白的樣品或者特定身體部分或身體區(qū)域與權(quán)利要求1-3任 一項(xiàng)的化合物接觸,該化合物特異性地與淀粉狀蛋白結(jié)合; (b) 允許該化合物與淀粉狀蛋白結(jié)合以形成化合物/蛋白質(zhì)復(fù)合物; (c) 檢測化合物/蛋白質(zhì)復(fù)合物的形成; (d) 任選地,將是否存在化合物/蛋白質(zhì)復(fù)合物與在樣品或者特定身體部分或身體區(qū) 域中是否存在淀粉狀蛋白相關(guān)聯(lián);和 (e) 任選地,將化合物/蛋白質(zhì)復(fù)合物的量與正常對照值相比較。
      【文檔編號】G01N33/68GK104262243SQ201410407476
      【公開日】2015年1月7日 申請日期:2010年10月14日 優(yōu)先權(quán)日:2009年10月15日
      【發(fā)明者】H·克羅特, W·弗羅伊斯特爾, A·普法伊費(fèi)爾, A·穆斯 申請人:Ac免疫有限公司
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