包含芳香酶抑制劑的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及低劑量藥物組合物，這些藥物組合物包含在合適載體中的芳香酶抑制劑4,4'-[氟-(1H-1,2,4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈作為活性成分。本發(fā)明還涉及這些組合物的制備方法以及它們作為藥物的用途。
【專利說(shuō)明】包含芳香酶抑制劑的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及低劑量藥物組合物，該藥物組合物包含在合適載體中的芳香酶抑制劑4，4’-[氟-(1!1-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈作為活性成分。本發(fā)明還涉及這些藥物組合物的制備方法以及它們作為藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]芳香酶抑制劑4，4’-[氟-(1H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈，也稱為4_[α-4-氰基苯基)-α-氟-1-(1,2,4-三唑基)甲基]苯甲腈或CGP47645，首先描述于1992年[EP490816和US5，637，605]，其具有以下結(jié)構(gòu)式(I):
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種包含經(jīng)混合混合物的低劑量藥物組合物，所述藥物組合物優(yōu)選地采用膠囊的劑型，所述混合物包含: (a)治療有效量的4，4’-[氟-(1H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈； (b)填充劑或者一種或多種例如1、2或3種填充劑的混合物； (c)崩解劑或者一種或多種例如1、2或3種崩解劑的混合物； (d)潤(rùn)滑劑或者一種或多種例如1、2或3種潤(rùn)滑劑的混合物；和 (e)助流劑或者一種或多種例如1、2或3種助流劑的混合物。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中4，4’-[氟-(1H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈的治療有效量為約0.01mg至高達(dá)20mg,優(yōu)選約0.01mg至約IOmg,最優(yōu)選約0.01 至約 5mg/ 膠囊；例如約 0.01mg、約 0.05mg、約 0.lmg、約 0.3mg、約 0.5mg、約 lmg、約2mg、約 3mg、約 5mg、約 IOmg 或約 20mg/ 膠囊。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中所述填充劑選自微晶纖維素；低取代羥丙基纖維素；羥乙基纖維素；羥丙基甲基纖維素；碳水化合物，諸如糖類、糖醇類、淀粉類或淀粉衍生物，例如蔗糖、乳糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、稻淀粉、小麥淀粉或支鏈淀粉；磷酸三鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、磷酸一氫鈣、氧化鎂及其混合物。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述填充劑是選自微晶纖維素、乳糖、玉米淀粉及其混合物。
5.如權(quán)利要求1至4`中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述崩解劑是選自羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、乙醇酸淀粉鈉(SSG)、海藻酸、海藻酸鈉和瓜爾膠、及其混合物，優(yōu)選乙醇酸淀粉鈉(SSG)。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述潤(rùn)滑劑是選自硬脂酸鎂、硅酸鋁或硅酸鈣、硬脂酸、氫化蓖麻油、PEG4000-8000、滑石及其混合物，優(yōu)選硬脂酸鎂。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述助流劑是選自膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石、及其混合物，優(yōu)選膠態(tài)二氧化硅。
8.一種制備如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物的方法，包括以下步驟: (a)按第一份填充劑、治療化合物、第二份填充劑的順序，相繼地將二份填充劑或填充劑的混合物以及一份的治療化合物4，4’ -[氟-(1H-1，2，4-三唑-1-基)亞甲基]雙苯甲腈(CGP47645)添加到合適的混合容器中，使用合適的混合機(jī)將各層中的成分加以混合以制造預(yù)混料； (b)使預(yù)混料經(jīng)過(guò)具有不大于1.0mm的篩網(wǎng)尺寸、優(yōu)選0.5_的篩網(wǎng)尺寸的篩子而進(jìn)行過(guò)篩； (C)任選地使用合適的混合機(jī)將過(guò)篩預(yù)混料加以混合； (d)使除潤(rùn)滑劑外的剩余輔料的混合物經(jīng)過(guò)具有不大于1.0mm的篩網(wǎng)尺寸、優(yōu)選0.5mm篩網(wǎng)尺寸的篩子而進(jìn)行過(guò)篩； (e)使用合適的混合機(jī)將所述預(yù)混料與除潤(rùn)滑劑外的剩余輔料的混合物加以混合； (f)使所得混合物經(jīng)過(guò)具有不大于1.0mm篩網(wǎng)尺寸、優(yōu)選0.5_的篩網(wǎng)尺寸的篩子而進(jìn)行過(guò)篩； (g)任選地使用合適的混合機(jī)將所述過(guò)篩混合物加以混合；(h)使?jié)櫥瑒┙?jīng)過(guò)具有不大于1.0mm的篩網(wǎng)尺寸、優(yōu)選0.5_的篩網(wǎng)尺寸的篩子而進(jìn)行過(guò)篩，隨后將潤(rùn)滑劑添加到步驟⑴或(g)的所得混合物中； (i)使用合適的混合機(jī)將所得混合物加以混合，以獲得最終共混物； U)將步驟(i)的最終共混物填充入膠囊中，任選地使用合適的膠囊填充機(jī)。
9.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，用于與芳香酶活性相關(guān)的病況或疾病的治療或預(yù)防。
10.如權(quán)利要求9所述用途的藥物組合物，其中所述與芳香酶活性相關(guān)的病況或疾病是選自雌激素依賴性疾病，諸如乳腺腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、子宮平滑肌瘤、子宮腺肌病、功能失調(diào)性子宮出血和異常子宮內(nèi)膜增厚；早產(chǎn)；女性子宮內(nèi)膜腫瘤；男性乳房異常發(fā)育癥。
11.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，用于需要提高睪酮水平的男性患者、優(yōu)選需要提高睪酮水平的超重或肥胖男性患者的治療。
12.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，用于男性患者優(yōu)選超重或肥胖男性患者中的性腺功能減退或低促性腺激素性性腺功能減退的治療。
13.一種用于治療或預(yù)防與芳香酶活性相關(guān)的病況或疾病的方法，包括:向需要這種治療的動(dòng)物，包括人患者，給予治療有效量的如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
14.如權(quán)利要求12所述的用于治療或預(yù)防的方法，其中所述與芳香酶活性相關(guān)的病況或疾病是選自雌激素依賴性疾病，例如乳腺腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、子宮平滑肌瘤、子宮腺肌病、功能失調(diào)性子宮出血和異常子宮內(nèi)膜增厚；早產(chǎn)；女性子宮內(nèi)膜腫瘤；男性乳房異常發(fā)育癥。`
15.一種用于治療需要提高睪酮水平的男性患者、優(yōu)選需要提高睪酮水平的超重或肥胖男性患者的方法，包括:向所述患者給予治療有效量的如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
16.一種用于治療男性患者、優(yōu)選超重或肥胖男性患者中的性腺功能減退或低促性腺激素性性腺功能減退的方法，包括:向所述患者給予治療有效量的如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103781476SQ201280043614
【公開(kāi)日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2012年9月6日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月8日
【發(fā)明者】A·泰勒, L·B·克里克斯坦, J·塔庫(kù)爾 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司