具有血管發(fā)生抑制活性的新化合物、其制備方法及包含其的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了由化學(xué)式I表示的抗血管發(fā)生化合物或其藥用鹽、其制備方法和包含其的藥用組合物。因?yàn)榛瘜W(xué)式I的化合物有效地抑制血管發(fā)生，所以化學(xué)式I的化合物可用于預(yù)防和治療由血管內(nèi)皮生長因子的異?；钚砸鸬募膊。⒖捎米骺寡馨l(fā)生劑。
【專利說明】具有血管發(fā)生抑制活性的新化合物、其制備方法及包含其
的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及具有針對(duì)血管發(fā)生的抑制活性的新化合物，制備其的方法，及包含其的藥物組合物。
[0002]本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療由VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)的異?；钚砸鸬募膊』虬Y狀的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0003]盡管在世界范圍內(nèi)對(duì)癌癥進(jìn)行了廣泛的研究，但在實(shí)踐中還是難以治愈癌癥，這是由于癌癥自身的多樣性以及癌癥的多變的致病機(jī)制。已經(jīng)進(jìn)行了不斷的嘗試以開發(fā)新的抗癌劑，其能夠克服化學(xué)抗性的問題同時(shí)不引起副作用。然而，仍然需要開發(fā)適當(dāng)?shù)挠行幬铩?br> [0004]腫瘤的生長在不形成支持生長的新血管的情況下是無能力的。隨著腫瘤生長，其快速地使其血液供應(yīng)過度生長，變得其中氧不足。該腫瘤缺氧導(dǎo)致腫瘤壞死。此外，腫瘤血管系統(tǒng)被腫瘤自身的壓力破壞，這使缺氧惡化。為了繞過與此相關(guān)的問題，因此腫瘤表達(dá)對(duì)于形成新血管所需的蛋白質(zhì)以促進(jìn)血管發(fā)生。
[0005]迄今，對(duì)新血管形成的大量研究導(dǎo)致出現(xiàn)涉及血管發(fā)生或新血管形成的多種因子，包括血管發(fā)生因子，如VEGF (血管內(nèi)皮生長因子)，bFGF (堿性成纖維細(xì)胞生長因子)，HGF (肝細(xì)胞生長因子)，EGF (表皮生長因子)和血管生成素，具有酪氨酸激酶活性的血管發(fā)生因子受體，如FGFR(成纖維細(xì)胞生長因子受體)，F(xiàn)lk-1 / KDR, Flt-1，F(xiàn)lt-3, Tie-1，Tie-2 / Tek，和Eph，和 內(nèi)源性血管發(fā)生抑制劑，如血管抑素和內(nèi)皮抑素，提供了對(duì)血管發(fā)生或新血管形成和人類疾病之間的關(guān)系以及血管發(fā)生和新血管形成的機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并且暗示了用于調(diào)節(jié)血管發(fā)生的多種方法。其中，VEGF作為用于選擇性抑制血管發(fā)生的靶標(biāo)已經(jīng)引發(fā)極大興趣，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)它與癌癥進(jìn)展和治愈率密切相關(guān)并且其受體Flk-1 / KDR以高特異性被表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞上。
[0006]關(guān)于癌癥和血管形成之間的關(guān)系，Dr.Folkman在1971年首先推測(cè)，血管發(fā)生在腫瘤生長中發(fā)揮重要作用(J.Folkman, Tumor Angiogenesis:Therapeutic Implications (腫瘤血管發(fā)生:治療推斷).New England Journal of Medicine, 285，1182-1186，1971)。自從在1990年報(bào)道了煙曲霉素(fumagillin)(—種來自微生物的復(fù)雜生物分子)對(duì)血管發(fā)生的選擇性抑制作用，抗血管發(fā)生劑作為癌癥的治療劑被密切關(guān)注(D.1ngber, T.Fujita等.Synthetic analogues of fumagillin that inhibit angiogenesis and suppresstumor growth (抑制血管發(fā)生并抑制腫瘤生長的煙曲霉素的合成類似物).Nature,348，555-557，1990)。此外，內(nèi)源性血管發(fā)生抑制劑，如血管抑素(angiostatin)(M.S.0' Reilly, L Holmgren, Y.Shing, C.Chen, R.A.Rosenthal, M.Moses, ff.S.Lane,Y.Cao, E.H.Sago 和 J.Forkman., Angiostatin:a novel angiogenesis inhibitor thatmediates the suppression of metastases by a Lewis Lung Carcinoma(血管抑素:一種介導(dǎo)對(duì)Lewis肺癌轉(zhuǎn)移的抑制的新型血管發(fā)生抑制劑)，Cell，79，3 I 5-328, I 994)，和內(nèi)皮抑素(endostatin) (M.S.0' Reilly，T.Boehm，C.Chen 等，Endostatin:an endogenousinhibitor of angiogenesis and tumor growth(內(nèi)皮抑素:一種血管發(fā)生和腫瘤生長的內(nèi)源性抑制劑).Cell，88，277-285，1997)目前已被證明在動(dòng)物模型中具有有效的抗癌活性，其作為抗癌劑的用途吸引了極大關(guān)注。
[0007]此外，與其他抗癌劑相比，血管發(fā)生抑制劑作為抗癌劑在以下方面具有優(yōu)勢(shì):因?yàn)檠馨l(fā)生對(duì)于癌癥的生長和轉(zhuǎn)移是必需的，所以血管發(fā)生抑制劑能夠同時(shí)阻斷癌癥生長和轉(zhuǎn)移；并且血管發(fā)生抑制劑靶向正常的二倍體血管內(nèi)皮細(xì)胞而不是非整倍體癌細(xì)胞，不會(huì)引起由于癌細(xì)胞的異質(zhì)性和遺傳不穩(wěn)定性所致的抗性問題；血管發(fā)生抑制劑能夠針對(duì)任何類型的癌癥發(fā)揮抑制活性，因?yàn)檠馨l(fā)生對(duì)于腫瘤的生長是必要的，而其他抗癌劑顯示窄的針對(duì)特定或若干癌癥的治療譜；并且因?yàn)槌巳舾刹±?如傷口愈合、月經(jīng)等)以外，血管發(fā)生在成人中非常少，所以在使用血管發(fā)生抑制劑時(shí)由其他抗癌劑引起的副作用將被極大減少。
[0008]除了涉及癌癥的生長和轉(zhuǎn)移以外，血管發(fā)生是多種血管發(fā)生疾病的直接病因，所述血管發(fā)生疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis) [Kwon, Ho-Jung, Journalof the Korean Endocrine Society, Vol 16,N0.3,200 I]，糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabeticretinopathy) [Kwoak, No-Hoon, Journal of the Korean Endocrine Society,Vol.16，N0.3，2001]，眼病(ophthalmic diseases)如角膜炎(keratitis)、充血(hyperemia)、黃斑變性(macular degeneration)、脈絡(luò)膜新血管形成(choroidal neovascularization)和新生血管性青光眼(neovascular glaucoma) [YS Kwon, HS Hong, JC Kim, JS Shin, YSSon.1nvest.0phthalmol.Vis.Sc1.February 2005 vol.46 n0.2 454-460]，和角膜新血管形成(corneal neovascularization) [Kim, J.H.，Lee J.Y.，Chung S.K.和 Joo C.K.Journalof the Korean Ophthalmological Society，Vol.40，N0.3，662-666]，銀屑病(psoriasis)[D.Creamer，D.Sulliva n, R.Bicknell 和 J.Barker.Angiogenesis Volume 5，Number 4，231-236]，血管瘤(hemangiomas)，其可能導(dǎo)致肺部氣道堵塞，危及生命[Birgit M.Kraling等.American Journal of Pathology，Vol.148，N0.4，April 1996]，和肥胖(obesity)，并且因此預(yù)期可用于預(yù)防和治療與血管增生相關(guān)的疾病以及癌癥。
[0009]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0010]非專利文獻(xiàn)
[0011](非專利文獻(xiàn) I) L Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and otherdisease(癌癥、血管病、風(fēng)濕病和其他疾病中的血管發(fā)生).Folkman J.Nat Med.19951(1)27-31.綜述。
[0012](非專利文獻(xiàn)2)2.General mechanisms of metastasis (轉(zhuǎn)移的一般機(jī)理).Woodhouse E.C.，ChuaquiR.F.，Liotta L.A..Cancer.1997，Vol 80(8Suppl) 1529-1537.綜述。
[0013](非專利文獻(xiàn) 3)3.Ant1-1nvasive and ant1-angiogenic activities ofnaturally occurring dibenzodiazepine BU-4664L and its derivatives (天然存在的二苯并二氮革BU-4664L及其衍生物的抗侵入和抗血管發(fā)生活性).Miyanaga S.，Sakurai
H.，Saiki 1.，Onaka H.，Igarashi Y.Bioorg.Med.Chem.Lett.20 I O 20 (3) 963-965[0014](非專利文獻(xiàn) 4) 4.Tumor Angiogenesis:Therapeutic Implications (腫瘤血管發(fā)生:治療推斷).J.Folkman.New England Journal of Medicine，285，1182-1186，1971
[0015](非專利文獻(xiàn) 5)5.Synthetic analogues of fumagillin that inhibitangiogenesis and suppress tumor growth(抑制血管發(fā)生并抑制腫瘤生長的煙曲霉素的合成類似物).D.1ngber, T.Fujita 等.Nature，348，555-557，1990
[0016](非專利文獻(xiàn) 6) 6.Angiostatin:a novel angiogenesis inhibitor thatmediates the suppression of metastases by a Lewis Lung Carcinoma(血管抑素:一種介導(dǎo)對(duì)Lewis肺癌轉(zhuǎn)移的抑制的新血管發(fā)生抑制劑).M.S.(V Reilly，L Holmgren, Y.Shing, C.Chen, R.A.Rosenthal, M.Moses, W.S.Lane，Y.Cao, E.H.Sago 和 J.Forkman.Cell，79，315-328，1994
[0017](非專利文獻(xiàn)7) 7.Endostatin:an endogenous inhibitor of angiogenesis andtumor growth (內(nèi)皮抑素:一種血管發(fā)生和腫瘤生長的內(nèi)源性抑制劑).M.S.(V Reilly, T.Boehm, C.Chen, et al.Cell，88，277-285，1997
[0018](非專利文獻(xiàn)8) 8.Angiogenesis Regulation Low-Molecular Compounds (血管發(fā)生調(diào)節(jié)低分子化合物).Journal of the Korean Endocrine Society，Vol.16，N0.3，2001
[0019](非專利文獻(xiàn)9) 9.Study on Neovascularization in Diabetic Retinopathy (對(duì)糖尿病性視網(wǎng)膜病變中的新血管形成的研究).Journal of the Korean EndocrineSociety, Kwoak, No-Hoon, Vol.6，N0.3，2001
[0020](非專利文獻(xiàn) 10)10.1nhibitory Effect of Rapamycin on CornealNeovascularization In Vitro and In Vivo (雷帕霉素對(duì)角膜新血管形成的體外和體內(nèi)抑制效果).YS Kwon, HS Hon`g, JC Kim, JS Shin，YS Son.1nvest.0phthalmol.Vis.Sc1.February 2005 vol.46 n0.2 454-460
[0021](非專利文獻(xiàn)11)11.Angiogenesis in psoriasis (銀屑病中的血管發(fā)生).D.Creamer，D.Sullivan, R.Bicknell 和 J.Barker.Angiogenesis Volume 5，Number4，2002，pp.23 1-236(6)
[0022](非專利文獻(xiàn) 12) 12.E-Selectin Is Present in Proliferating EndothelialCells in Human Hemangiomas (E-Selectin存在于人血管瘤中的增生性內(nèi)皮細(xì)胞中).Birgit M.Kraling 等.American Journal ofPathology, Vol.148, N0.4, Aprill996

【發(fā)明內(nèi)容】

[0023]技術(shù)問題
[0024]本發(fā)明的目的是提供具有抗血管發(fā)生(ant1-antiogenic)活性的新型化合物、其制備方法以及包含其的藥物組合物。
[0025]技術(shù)方案
[0026]根據(jù)一個(gè)方面，本發(fā)明提出由以下化學(xué)式I表示的化合物或其藥用鹽:
[0027][化學(xué)式I]
[0028]
【權(quán)利要求】
1.一種由以下化學(xué)式I表示的化合物，或其藥用鹽: [化學(xué)式I]
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是1-芐基哌啶-4-基；1-芐基哌啶-3-基；4-苯氧基苯基；1-(2_羥基乙基)-哌啶-4-基；1-(2-羥基乙基)-哌啶-3-基；1- (2-羥基乙基)-哌嗪-4-基；2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基；叔丁氧基羰基哌啶-4-基；叔丁氧基羰基哌啶-3-基；1_氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基；甲基哌啶-4-基；甲基哌嗪-4-基；哌啶-4-基；哌啶-3-基；1-(2_羥基乙基)-2，2，6，6-四甲基哌啶_4_基；1-芳基哌啶-4-基；[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]哌啶-4-基；(叔丁基氧基羰基)哌啶-3-基:(丙二酰-2-基)哌啶-4-基；(吡啶-2-基)甲基哌啶-4-基；(吡啶-3-基)甲基哌啶-4-基；或1-(6-氯-5-氟嘧啶-4-基)乙基哌啶-4-基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥用鹽，其中R1是1-芐基哌啶-4-基；1-芐基哌啶-3-基；1-(2-羥基乙基)-哌啶-4-基；哌啶-3-基；或叔丁氧基羰基哌啶-3-基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥用鹽，其中R2是3-氯苯基；4_苯氧基苯基；3，3_ 二甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基；4-(4-氟芐基)-嗎啉_2_基甲基；1，3，4-三唑-2-基；4，6-二甲基嘧啶-2-基；(S)-吡咯烷-3基；2-(嗎啉-1-基)乙基；叔丁氧基羰基氨基；(3-甲氧基羰基)吡啶-6-基；對(duì)甲苯磺酰氨基；吡啶-4-基甲基；1，2- 二苯基乙基；2-甲氧基乙基；5-甲基噻唑-2-基；3-甲基吡啶-2-基；氮雜環(huán)庚烷-2-酮-3-基；4-氟芐基；2_乙基己基；3-甲基-2-甲基硫烷基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮-6-基；(3，4-二甲氧基)苯基；
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥用鹽，其中R2是3-氯苯基； 4-苯氧基苯基；5-甲基噻唑-2-基；或
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥用鹽，其選自由以下各項(xiàng)組成的組: 2-(1-芐基哌唳-4-基氨基)-N-(3-氯苯基)煙酰胺[103]， N-(3-氯苯基)-2-(4-苯氧基苯胺基)煙酰胺[104]， 2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)-N-(4-苯氧基苯基)煙酰胺[110]， 2-(4-苯氧基苯胺基)-N-(4-苯氧基苯基)煙酰胺[11 1]， N-(3-氯苯基)-2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)煙酰胺[201]， N-(3-氯苯基)-2-(1-叔丁氧基氨基甲?；哙?4-基氨基)煙酰胺[208]， 2-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基氨基)-N_(3-氯苯基)煙酰胺[210]， N-(3-氯苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)煙酰胺[214]， N-(3-氯苯基)-2-[1-(2-羥基乙基)哌唳-4-基氨基]煙酰胺[218]， N-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)煙酰胺[240]， N-(3-氯苯基)-2-[4-(2_羥基乙基)哌嗪-1-基氨基)煙酰胺[241]， (R)-2-(1-芐基哌唳-3-基氨基)-N-(3-氯苯基)煙酰胺[267]， (S)-2-(1-芐基哌唳-3-基氨基)-N-(3-氯苯基)煙酰胺[273]，(R)-N-(3-氯苯基)-2-(1-叔丁氧基氨基甲?；哙?3-基氨基)煙酰胺[270]， (S)-N-(3-氯苯基)-2-(1-叔丁氧基氨基甲?；哙?3-基氨基)煙酰胺[276]， 2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)-6-氯-N-(3-氯苯基)煙酰胺[301]， 2-(1-芐基哌唳-4-基氨基)-6-氯-N-(3-氯苯基)-5-氟煙酰胺[302]， 6-氯-N-(3-氯苯基)-2-[1-(2-羥基乙基)芐基哌唳-4-基氨基]煙酰胺[311]， 6-氯-N-(3-氯苯基)-5-氟-2-[1-(2-羥基乙基)哌卩定-4-基氨基]煙酰胺[3 12]， 2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)4-(3，3-二甲基-2，3-二氫-1!1-吲哚-6-基)煙酰胺[117], N-(3，3-二甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-(4-苯氧基苯胺基)煙酰胺[118]， N- (3-氯苯基)-2- (4-哌唳基氨基)煙酰胺[224], (R) -N- (3-氯苯基)-2- (3-哌唳基氨基)煙酰胺[269], (S) -N- (3-氯苯基)-2- (3-哌唳基氨基)煙酰胺[275], N-(3-氯苯基)-2-(1-(2-羥基乙基)-2，2，6，6_四甲基哌啶_4_基氨基)煙酰胺[242]， 2-(1-芳基哌唳-4-基氨基)-N-(3-氯苯基)煙酰胺[243], N-(3_氯苯基)-2-[l-(2_N, N-二乙基氨基-乙基)哌唳-4-基氨基]煙酸胺[244], N-(3-氯苯基)-2-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基氨基]煙酰胺[248]， N-(3-氯苯基)-2-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基氨基]煙酰胺[249]， 2-{1-[1-(6-氯-5-氟嘧啶-2-基)乙基]哌啶-4-基氨基}-N-(3-氯苯基)煙酰胺[250]， (R)-N-(3-氯苯基)-2_[1-(2-羥基乙基)哌唳-3-基氨基]煙酰胺[268], (S)-N-(3-氯苯基)-2_[1-(2-羥基乙基)哌唳-3-基氨基]煙酰胺[274], 2-(4-(3-(3-氯苯基氨基甲?；?吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)丙二酸[246]， 2-(1-芐基哌啶-4-基氧基)·-N- (3-氯苯基)煙酰胺[289]， 2-(1-芐基哌唳-4-基硫烷基)-N- (3-氯苯基)煙酸胺[290], 2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)-N-[4-(4-氟芐基)嗎啉-2-基甲基]煙酰胺[404]， 2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)-N-(I，3，4-三唑-2-基)煙酰胺[406], 2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)煙酰胺[407]， 2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)-N- (S)-吡咯烷-3-基煙酰胺[408]， 2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)-N-2-(嗎啉-1-基)乙基煙酰胺[409]， N' -[2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)吡啶-3-羰基]肼甲酸叔丁酯[410]， 6-{[2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)吡啶-3-羰基]氨基}煙酸甲酯[412]， 2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)-N-(對(duì)甲苯磺酰氨基)煙酰胺[424]， 2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)煙酰胺[425]， 2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)-N-(I，2-二苯基乙基)煙酰胺[426]， 2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)煙酰胺[427]， 2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)煙酰胺[428]， 2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)煙酰胺[429]， 2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)-N-(氮雜環(huán)庚烷-2-酮-3-基)煙酰胺[430]， 2-(1-芐基哌唳-4-基氨基)-N-(4-氟芐基)煙酸胺[431], 2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)-N-(2-乙基己基)煙酰胺[436]， 2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)-N-(3-甲基-2-甲基硫烷基-3，4- 二氫喹唑啉-4-酮-6-基)煙酰胺[439]， 6-芐基-2-{[2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)吡啶-3-羰基]氨基}-4，5，6，7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯[440]， 6-乙氧基氨基甲酸酯-2-{[2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)吡啶-3-羰基]氨基}-4，5，·6，7-四氫-噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯[441]， 2-{[2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)吡啶-3-羰基]氨基}-4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯[442]， 2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)煙酰胺[443]， 2- {[2-(1-芐基哌唳-4-基氨基)-6-氯吡啶-3-擬基]氨基} -4, 5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯[501]， 2- {[2-(1-芐基哌唳-4-基氨基)-6-氯吡啶-3-擬基]氨基} -4, 5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯[502]， 2-{[2-(1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基氨基)吡啶-3-羰基]氨基}-4，5，6，7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯[503], 2-{[6-氯-2-(1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基氨基)吡啶-3-羰基]氨基}-4，5，6，7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯[504], 2-{[6-氯-5-氟-2-(1-(2-羥基乙基)哌唳-4-基氨基)吡唳-3-羰基]氨基}-4,·5,6,7-四氫噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯[505], 2- {[2- (2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-3-羰基]氨基} _4，5，6，7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯[506]， 2- {[2- (2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)6-氯吡啶-3-羰基]氨基} _4，5，6，7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶- 3-甲酸甲酯[507], 2-{[6-氯-5-氟-2-(2,2, 6，6-四甲基哌卩定~4~基氨基)吡唳-3-羰基]氨基}-4，5，6，7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯[508], 2-{[2-(1_芐基哌啶-3-基氨基)吡啶-3-羰基]氨基}-4，5，6，7_四氫噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯[509]， 2- {[2-(1-芐基哌唳-3-基氨基)-6-氯吡唳-3-擬基]氨基} -4, 5, 6, 7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲酸甲酯[510]， 2-{[2-(1-芐基哌唳-3-基氨基)-6_氯-5-氟吡卩定-3-羰基]氨基} -4, 5, 6, 7-四氫噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯[511]， 6-氯-N-(2-乙基己基)-2-[1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基氨基]煙酰胺[515]， N-(2-乙基己基)-2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)煙酰胺[517]， 6-氯-N- (2-乙基己基)-5-氟-2- (2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)煙酰胺[519]， 2-(1-芐基哌啶-3-基氨基)-N-(2-乙基己基)煙酰胺[520]， 2-(1-芐基哌唳-3-基氨基)-6-氯-N-(2-乙基己基)-5-氟煙酰胺[522],及其藥用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或藥用鹽，其選自由以下各項(xiàng)組成的組: 2-(1-芐基哌唳-4-基氨基)-N_(3-氯苯基)煙酰胺[103], 2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)-N-(4-苯氧基苯基)煙酰胺[110]， N-(3-氯苯基)-2_[1-(2-羥基乙基)哌唳-4-基氨基]煙酰胺[218], (S) -2-(1-芐基哌唳-3-基氨基)-N- (3-氯苯基)煙酰胺[273], (S)-N-(3-氯苯基)-2-(1-叔丁氧基氨基甲?；哙?3-基氨基)煙酰胺[276], 6-氯-N-(3-氯苯基)-5_氟-2-[1-(2-羥基乙基)哌唳-4-基氨基]煙酰胺[312],(S)-N- (3-氯苯基)-2- (3-哌唳基氨基)煙酰胺[275], 2-(1-芐基哌唳-4-基硫烷基)-N- (3-氯苯基)煙酸胺[290], 2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)煙酰胺[428]， 2-{[2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)吡啶-3-羰基]氨基}-4，5，6，7-四氫-噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯[442]， 2-{[2-(1-芐基哌啶-3-基氨基)吡啶-3-羰基]氨基}-4，5，6，7-四氫噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲酸甲酯[509]，及其藥用鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其藥用鹽，其是2-(1-芐基哌啶-4-基氨基)-N-(3-氯苯基)煙酰胺[103]或其藥用鹽。
9.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的由化學(xué)式I表示的化合物的方法，所述方法包括在堿存在下使由以下化學(xué)式II表示的化合物與由以下化學(xué)式III表示的化合物反應(yīng)； [化學(xué)式111
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述堿選自由以下各項(xiàng)組成的組:三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉，DBU (I，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳_7_烯)，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶，N, N-二甲基苯胺，2，6-二甲基吡啶，4-N，N-二甲基氨基吡啶和吡啶。
11.制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的由化學(xué)式I表示的化合物的方法，所述方法包括在堿存在下使由以下化學(xué)式IV表示的化合物與由以下化學(xué)式V表示的化合物反應(yīng): [化學(xué)式IV] [化學(xué)式V]
Y-R1 其中， Xp X2、R1和R2分別如權(quán)利要求1中所定義，并且
Y是-NH2, -SH 或-OH。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述堿選自由以下各項(xiàng)組成的組:碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫氧化鋇，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，氫化鈉，氫化鉀，硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉和4-N，N- 二甲基氨基吡啶。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述反應(yīng)在二甲苯中進(jìn)行。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述二甲苯是鄰二甲苯。
15.一種用于預(yù)防或治療由血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的異常活性引起的疾病或癥狀的藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述疾病或癥狀選自:癌癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，角膜炎，充血，黃斑變性，脈絡(luò)膜新血管形成，新生血管性青光目艮，角膜新血管形成的眼病，銀屑病，肺部的氣道阻塞性血管瘤和由血管發(fā)生所致的肥胖。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述疾病或癥狀是癌癥。
18.一種用于抑制血管形成的藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，或其藥用鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其是抗癌劑。
20.一種預(yù)防或治療由血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的異常活性引起的疾病或癥狀的方法，所述方法包括將由以下化學(xué)式I表示的化合物或其藥用鹽施用于受試者: [化學(xué)式I]
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述由血管內(nèi)皮生長因子的異?；钚砸鸬募膊』虬Y狀選自:癌癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，角膜炎，充血，黃斑變性，脈絡(luò)膜新血管形成，新生血管性青光眼，角膜新血管形成的眼病，銀屑病，氣道阻塞性血管瘤和由血管發(fā)生所致的肥胖。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103827089SQ201280046679
【公開日】2014年5月28日 申請(qǐng)日期:2012年7月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月27日
【發(fā)明者】金知漢, 金濟(jì)學(xué), 李浚光, 鄭邯宣, 韓南錫, 樸勇, 姜承勛, 鄭喜真, 李璟泰, 崔慧恩, 池龍夏, 李柱翰, 白受憙 申請(qǐng)人:保寧制藥株式會(huì)社