ω脂肪酸用于治療疾病的用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)、或其鹽或酯，其用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物的選自黃斑水腫、引起視網(wǎng)膜光感受器和/或視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞損傷的病癥、以及干眼的病癥，其中二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的組合劑量是每天5mmol至25mmol，并且其中二十碳五烯酸與二十二碳六烯酸的摩爾比是在1∶1至5∶1的范圍。也提供了包含EPA和DHA以及至少一種醫(yī)藥上可接受的賦形劑的組合物，以及含有EPA、DHA和其它治療劑的試劑盒。EPA和DHA、或包含EPA和DHA的組合物可口服。
【專利說明】ω脂肪酸用于治療疾病的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)用于治療疾病，具體地講用于治療或預(yù)防某些眼病的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]因?yàn)楦呙芏鹊囊曞F細(xì)胞的存在，黃斑是導(dǎo)致敏銳視力的視網(wǎng)膜的一部分。黃斑水腫是一種由于來自小血管的泄露使黃斑膨脹所表征的病癥。血視網(wǎng)膜屏障受到破壞，并且微血管通透性發(fā)生變化，其導(dǎo)致細(xì)胞外水腫、光感受器損傷以及視力喪失。
[0003]黃斑水腫是由廣泛的視網(wǎng)膜疾病引起，所述疾病包括:
[0004]I)濕性年齡相關(guān)性黃斑變性，
[0005]2)糖尿病黃斑病變，
[0006]3)視網(wǎng)膜血管阻塞(分支或中央)，
[0007]4)前膜，以及
[0008]5)眼部炎癥，例如近期眼部手術(shù)后。
[0009]與上述病癥相關(guān)的視力喪失是因?yàn)辄S斑水腫，降低患有上述病癥的患者視力喪失的主要策略是治療黃斑水腫。年齡相關(guān)性黃斑變性是世界上在年齡超過65歲的人中出現(xiàn)視力障礙以及失明的主要原因。以干性和濕性形式出現(xiàn)的該病癥通常影響老人，因?yàn)橐暰W(wǎng)膜損傷使視野中心的視力喪失。在干性年齡相關(guān)性黃斑變性中，玻璃疣(細(xì)胞碎屑)積累在視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜之間。在更嚴(yán)重的濕性形式中，血管可能從視網(wǎng)膜后的脈絡(luò)膜生長，導(dǎo)致血和蛋白在黃斑下方泄露以及例如視力損失和視網(wǎng)膜脫離的后果。
[0010]糖尿病視網(wǎng)膜病變(也稱為糖尿病黃斑病變)是在工作年齡的成人中失明的最常見原因，并涉及視網(wǎng)膜或黃斑中央部分的腫脹。糖尿病視網(wǎng)膜病變是由視網(wǎng)膜血管的變化引起。對(duì)于患有此病癥的一些人而言，血管可能膨脹并泄露液體和/或異常的新血管可能在視網(wǎng)膜表面上生長。將糖尿病視網(wǎng)膜病變分類為具有四個(gè)階段:
[0011]i)輕度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(其中出現(xiàn)微動(dòng)脈瘤-在視網(wǎng)膜血管中腫脹的球狀小區(qū)域)；
[0012]ii)中度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(其中滋養(yǎng)視網(wǎng)膜的一些血管阻滯)；
[0013]iii)重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(其中更多血管阻滯，剝奪了血液供應(yīng)的視網(wǎng)膜區(qū)域)；以及
[0014]iv)增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(其中新血管生長。血管可泄露血液，導(dǎo)致嚴(yán)重的視力損失和/或失明)。
[0015]在美國，每年，糖尿病視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致12，000至24，000起新失明案例。黃斑水腫影響14%的糖尿病患者。
[0016] 視網(wǎng)膜血管阻塞病(例如，通過血栓形成，阻滯了動(dòng)脈供血給視網(wǎng)膜)是由于視網(wǎng)膜血管病所致的視力喪失的第二大最常見理由。僅在美國，就影響了約110萬人，因此呈現(xiàn)出了一個(gè)嚴(yán)重的公共健康問題。[0017]前膜是一種影響黃斑的病癥，其中一層組織層橫跨黃斑形成，其收縮產(chǎn)生張力，并可導(dǎo)致黃斑水腫。
[0018]降低這些患者視力喪失的主要策略是通過VEGF抑制劑治療。VEGF抑制劑使患有濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的患者在最近五年治療的方式發(fā)生了巨變。已使用玻璃體內(nèi)注射VEGF抑制劑(例如，阿瓦斯丁( Avastin ) ? (貝伐單抗(bevacizumab)),樂明晴(Lucentis ) ? (雷珠單抗(ranibizumab)))來治療黃斑水腫,并取得了好于先前治療的視力結(jié)果。但是，雖然患者在治療時(shí)觀察到積極效果，但停止治療時(shí)水腫易復(fù)發(fā)。每月頻繁地玻璃體內(nèi)注射會(huì)使患者得到更好的效果。但是，對(duì)于重復(fù)注射，觀察到副作用，例如眼內(nèi)炎、導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離的視網(wǎng)膜撕裂、玻璃體積血和白內(nèi)障。
[0019]也將玻璃體內(nèi)注射類固醇(例如，康鈉樂(Kenalog)? (曲安西龍(triamcinolone)))用于治療黃斑水腫。但是，療效通常短暫并且需重復(fù)治療。玻璃體內(nèi)類固醇也可引起副作用，例如，眼內(nèi)壓升高、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血和眼內(nèi)炎。在糖尿病視網(wǎng)膜病變中，焦點(diǎn)或光柵激光光凝在過去的25年是護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。從ETDRS研究，了解到進(jìn)行焦點(diǎn)或光柵激光比不進(jìn)行治療降低中度視力損失的風(fēng)險(xiǎn)。但是，僅17%患者視力提高。此意需要治療9名患者,才能有一名患者視力得到改善。
[0020]引起視網(wǎng)膜光感受器和/或視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞損傷的病癥包括遺傳性疾病(例如色素性視網(wǎng)膜炎和斯特格病變)、暴露在極端光下引起的損傷、與手術(shù)相關(guān)的損傷(例如，白內(nèi)障手術(shù))、與接觸化學(xué)毒素(例如，奎寧，例如氯喹)相關(guān)的損傷以及其它病癥，例如黃斑營養(yǎng)不良和黃斑變性(例如，干性年齡相關(guān)性黃斑變性)。 [0021]干眼(也稱為干眼病、干眼癥)是一種眼睛不能產(chǎn)生充足眼淚并可使眼睛發(fā)炎或浮腫的病癥。將此病癥定義為眼淚和眼表的多因素病，其導(dǎo)致不適、視力障礙、以及對(duì)眼表存在潛在損傷的淚膜不穩(wěn)定的癥狀。其伴有淚膜滲透壓升高以及眼表炎癥(The Definitionand Classification of Dry Eye Disease, Guidelines from the2007International Dry EyeWorkshop,Lemp and Foulks)。干眼可引起刺激、視敏度下降、淺層點(diǎn)狀角膜炎以及不佳的淚膜破裂時(shí)間。根據(jù)嚴(yán)重程度，將疾病分為4個(gè)級(jí)別，從級(jí)別I和2 (輕度)，到級(jí)別3 (中度)和4 (重度)(干眼病的定義和分類，見上)。
[0022]干眼的已知療法包括利用人工淚滴、類固醇滴眼液和非類固醇滴眼液、環(huán)孢素滴眼液治療，使用淚點(diǎn)塞，使用專用眼鏡，和/或手術(shù)。但是，仍有干眼患者使用這些治療后癥狀仍非常明顯。
[0023]已對(duì)含有ω-3脂肪酸的組合物用于治療和/或預(yù)防眼睛病癥的用途進(jìn)行了研究。例如，W02010/118761 (Eolas Science Limited)公開了制備富含ω -3脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)并只含有少量植烷酸的某些組合物的方法。W02010/118761也公開了那些組合物用于治療某些眼睛病癥的用途。US2009/0226547(Gilbard&Seddon)公開了一種用于眼睛健康的包括EPA和DHA以及抗氧化物和抗血管生成組分的營養(yǎng)補(bǔ)充劑。
[0024]但是，仍需要有效的替代療法來治療例如黃斑水腫的病癥、引起視網(wǎng)膜光感受器和/或視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞損傷的病癥、以及干眼。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0025]因此，在第一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)、或其鹽或酯，其用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物的選自由以下組成的組的病癥:黃斑水腫、引起視網(wǎng)膜光感受器和/或視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞損傷的病癥、以及干眼，其中二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的組合劑量是每天5mmol至25mmol,其中二十碳五烯酸與二十二碳六烯酸的摩爾比是1:1至5:1的范圍。
[0026]
【發(fā)明者】已發(fā)現(xiàn)，采用所指示比例和劑量的EPA和DHA，可使那些病癥的癥狀得到顯著改善。本發(fā)明的療法出人意料地有效，甚至對(duì)于患有那些病癥的嚴(yán)重形式的患者，以及甚至對(duì)于對(duì)其它療法沒有反應(yīng)或反應(yīng)不良的患者。本發(fā)明療法特別適于口服，因此，避免了對(duì)(與例如VEGF抑制劑和類固醇的其它療法相關(guān)的)頻繁的玻璃體內(nèi)注射的需求。采用所指示比例和劑量的EPA和DHA也避免或減少了已知治療實(shí)施所經(jīng)歷的副作用(例如，眼內(nèi)炎、導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離的視網(wǎng)膜撕裂、玻璃體積血和白內(nèi)障)。
[0027]在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，EPA和DHA用于治療對(duì)使用VEGF抑制劑的治療反應(yīng)不良或沒有反應(yīng)的患者或患者群體的黃斑水腫。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，EPA和DHA用于治療中度和/或重度干眼。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，EPA和DHA用于治療對(duì)使用類固醇滴眼液、人工淚滴、淚液潤滑膏、類固醇膏、淚點(diǎn)塞和/或環(huán)孢素滴眼液的治療反應(yīng)不良或沒有反應(yīng)的患者或患者群體的干眼。
[0028]在一些實(shí)施方案中，EPA和DHA用于與另外的治療劑一起使用，以同時(shí)、連續(xù)或分開施用。優(yōu)選地，所述的另外的治療劑是VEGF抑制劑、類固醇、碳酸酐酶抑制劑和/或環(huán)孢素。
[0029]在第二個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種試劑盒，其包括i) 二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)、或其鹽或酯；以及ii) VEGF抑制劑、類固醇、碳酸酐酶抑制劑和/或環(huán)孢素，其中二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的組合劑量是每天5mmol至25mmol,并且二十碳五烯酸與二十二碳六烯酸的摩爾比是在1:1至5:1的范圍。將所述試劑盒用于治療上述病癥。
[0030]在第三個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種組合物，其包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)、或其鹽或酯，以及至少一種醫(yī)藥上可接受的賦形劑，其中所述組合物中EPA(或其鹽或酯)與DHA(或其鹽或酯)的摩爾比是在1:1至5:1的范圍，所述組合物用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物的選自由以下組成的組的病癥:黃斑水腫、引起視網(wǎng)膜光感受器和/或視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞損傷的病癥、以及干眼，其中使所述組合物以每天5mmol至25mmol的EPA(或其鹽或酯)與DHA(或其鹽或酯)的組合日劑量施用。優(yōu)選地，所述組合物用于口服。優(yōu)選地，所述組合物包括至少50重量％的ω-3脂肪酸。優(yōu)選地，所述組合物基本上不含抗氧化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，每100g所述組合物是由以下組成:
[0031]表1
[0032]
【權(quán)利要求】
1.二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)、或其鹽或酯，其用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物的選自由以下組成的組的病癥:黃斑水腫、引起視網(wǎng)膜光感受器和/或視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞損傷的病癥以及干眼，其中二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的組合劑量是每天5mmol至25mmol,并且其中二十碳五烯酸與二十二碳六烯酸的摩爾比是在1:1至5:1的范圍。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，其中所述的二十碳五烯酸與二十二碳六烯酸用于治療選自由以下組成的組的病癥:黃斑水腫、引起視網(wǎng)膜光感受器和/或視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞損傷的病癥以及干眼。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，其中所述的病癥是黃斑水腫或干眼。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，其中所述的病癥是黃斑水腫。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，其中所述的黃斑水腫是由眼睛的濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜血管阻塞和/或發(fā)炎引起的或與之相關(guān)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或權(quán)利要求5所述的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，其中所述的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸用于治療對(duì)使用VEGF抑制劑的治療反應(yīng)不良或沒有反應(yīng)的患者群體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，其中所述的病癥是干眼。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，其中所述的病癥是中度或重度干眼。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或權(quán)利要求8所述的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，其中所述的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸用于治療對(duì)使用類固醇滴眼液、人工淚滴、淚液潤滑膏、類固醇膏、淚點(diǎn)塞和/或環(huán)孢素滴眼液的治療反應(yīng)不良或沒有反應(yīng)的患者群體。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，其中所述的病癥是引起視網(wǎng)膜光感受器和/或視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞損傷的病癥，其選自由色素性視網(wǎng)膜炎、斯特格病變、暴露在極端光下引起的損傷、與手術(shù)相關(guān)的損傷、與接觸化學(xué)毒素相關(guān)的損傷、黃斑營養(yǎng)不良和干性年齡相關(guān)性黃斑變性組成的組。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，其中所述的二十碳五烯酸與二十二碳六烯酸的摩爾比是在2: I至2.4: I的范圍。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，其中二十碳五烯酸的劑量是每天4mmol至15mmol并且其中二十二碳六烯酸的劑量是每天2mmol至7.5mmol ο
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，其與另外的治療劑一起，用于同時(shí)、連續(xù)或分開施用。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，其中所述的另外的治療劑選自由VEGF抑制劑、類固醇、碳酸酐酶抑制劑以及環(huán)孢素組成的組。
15.一種組合物，其包含如權(quán)利要求1和11至14中任一項(xiàng)所述的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸、或其鹽或酯、以及至少一種醫(yī)藥上可接受的賦形劑，所述組合物用于治療和/或預(yù)防如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的病癥。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述組合物用于口服。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述的組合物包含至少50重量％的ω-3脂肪酸。
18.根據(jù)權(quán)利要求15至17中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物基本上不含抗氧化劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求15至17中任一項(xiàng)所述的組合物，其中每100g所述組合物由以下組成:
20.一種試劑盒，其包含 i)如權(quán)利要求1、11和12中任一項(xiàng)所述的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸、或其鹽或酯，以及 ii)VEGF抑制劑、類固醇、碳酸酐酶抑制劑和/或環(huán)孢素。
【文檔編號(hào)】A61P27/02GK103998034SQ201280055590
【公開日】2014年8月20日 申請(qǐng)日期:2012年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月12日
【發(fā)明者】塔索斯·喬治歐 申請(qǐng)人:塔索斯·喬治歐