用于慢性疼痛緩解的跨粘膜藥物傳遞裝置制造方法
【專利摘要】本文提供通過經由跨粘膜藥物傳遞裝置每日兩次(或每日一次)施用低劑量丁丙諾啡來治療慢性疼痛的方法。所述方法和裝置有效治療慢性疼痛而無明顯副作用。在一個實施方案中，丁丙諾啡傳遞裝置包括生物可蝕性粘膜粘附性層，其包括設置于緩沖的聚合物擴散環(huán)境中的有效量的丁丙諾啡，其中聚合物擴散環(huán)境為具有在約4和約6之間的pH的緩沖環(huán)境。
【專利說明】用于慢性疼痛緩解的跨粘膜藥物傳遞裝置 相關申請
[0001] 本申請要求2011年12月21日提交的美國臨時申請61/578, 755號的優(yōu)先權。將 該申請的全部內容引入于此以作參考。
[0002] 本申請涉及1996年10月18日提交的美國臨時申請08/734, 519,現(xiàn)為1998年9月 1日授權的美國專利5,800,832號；1998年9月1日提交的美國專利申請09/144,827號， 現(xiàn)為2000年12月12日授權的美國專利6, 159, 498號；2005年3月1日提交的美國專利申 請11/069, 089號，現(xiàn)為2009年8月25日授權的美國專利7, 579, 019號；2006年12月13 日提交的美國專利申請11/639,408號；2007年9月6日提交的美國專利申請11/817,915 號；2011年7月15日提交的美國專利申請13/834,306號，現(xiàn)為2012年4月3日授權的美 國專利8, 147,866號；2012年8月20日提交的美國專利申請13/590,094號，將其全部內 容引入于此以作參考。

【背景技術】
[0003] 慢性疼痛為持續(xù)超過預期的恢復時間的疼痛（如果來源于損傷），并可從惱人的 滋擾進展為深刻的痛苦。慢性疼痛可引起受折磨個體行為的顯著改變（伴有抑郁和焦慮）、 日?；顒拥南拗萍八幬锖歪t(yī)療服務的濫用。慢性疼痛的治療是困難的，經常并不充分且關 系到高經濟和心理成本。
[0004] 丁丙諾啡（buprenorphine)為部分 μ -阿片受體激動劑（partial μ-opiate receptor agonist)、具有高親和性和緩慢解離速率的0RL1/孤啡肽（nociceptin)受體激 動劑，和κ-阿片受體拮抗劑。丁丙諾啡通過肝臟，經細胞色素 P450酶系統(tǒng)的CYP3A4同工 酶而代謝為去燒基丁丙諾啡（norbuprenorphine)(通過N-脫燒基化）和其它代謝物。丁 丙諾啡由于首過代謝非常高而導致口服生物利用率低。
[0005] 丁丙諾啡為止痛劑，可作為Temgesie?i 〇· 2mg舌下片劑和作為Buprenex? 0. 3mg/ml胃腸外制劑商購獲得。丁丙諾啡還可作為舌下制劑（Sut)Ul:ex";)和作為具有納 洛酮的舌下防濫用制劑（Sub〇X〇ne?)獲得。FDA于2002年批準Suboxone/Subutex作 為阿片樣物質依賴的治療。舌下丁丙諾啡已用于阿片樣物質解毒和維持。
[0006] 近來的非盲（open-label)研究使用舌下丁丙諾啡（Suboxone? )來治療 那些慢性阿片樣物質使用者的慢性疼痛（Malinoff等人，2005，American Journal of Therapeutics 12, 379-384)。患者用2-20mg范圍內的每日丁丙諾啡劑量（平均8mg)治療。 治療從2. 4個月持續(xù)到16. 6個月（平均8. 8個月）。文章報道稱，患者體驗到其病況的改 進并且報告其痛感的降低。
[0007] 然而，需要用于治療慢性疼痛而不涉及不良反應的有效方法，特別是對于那些阿 片樣物質未耐受型（opioid naive)或阿片樣物質經歷型（opioid experienced)患者。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0008] 圖1為用于評價患有慢性腰背疼痛（low back pain)的受試者每日兩次施用BEMA 丁丙諾啡的效力和安全性的臨床研究設計的示意圖。
[0009] 圖2為參與評價患有慢性腰背疼痛的受試者每日兩次施用BEMA 丁丙諾啡的效力 和安全性的臨床研究的受試者安排的示意圖。
[0010] 圖3為示出患有慢性腰背疼痛的受試者在每日兩次施用BEMA 丁丙諾啡后經歷的 每日疼痛強度從基線的平均變化的圖。


【發(fā)明內容】

[0011] 本教導提供通過經由粘膜粘附性生物可蝕性藥物傳遞裝置每日兩次（或每日一 次）施用低劑量丁丙諾啡來治療慢性疼痛的方法。所述方法和裝置有效地治療慢性疼痛而 無明顯副作用，例如小于15% (優(yōu)選小于10%，更優(yōu)選小于5%)的患者經歷便秘。
[0012] 所述裝置包括約100 μ g至0. 9mg的丁丙諾啡，并提供在約0. 1和約1. 2ng/mL范 圍內的穩(wěn)態(tài)Cmax的血漿丁丙諾啡濃度，以便治療受試者的慢性疼痛。
[0013] 在一個實施方案中，丁丙諾啡傳遞裝置包括生物可蝕性粘膜粘附性層，所述生物 可蝕性粘膜粘附性層包括設置于緩沖的聚合物擴散環(huán)境中的治療有效量的丁丙諾啡，其中 所述聚合物擴散環(huán)境為具有約4和約6之間的pH的緩沖環(huán)境。在另一實施方案中，丁丙 諾啡傳遞裝置進一步包括阻擋層，所述阻擋層包括接近粘膜粘附性層配置的聚合物阻擋環(huán) 境，從而在應用至粘膜表面時提供單向梯度來快速有效傳遞丁丙諾啡，其中當應用至粘膜 表面時所述單向梯度使丁丙諾啡穿過緩沖的聚合物擴散環(huán)境傳遞。還在另外的實施方案 中，所述裝置包括緩沖至約4. 0和約6. 0之間的pH的含有效量的丁丙諾啡的粘膜粘附性 層，和緩沖至約4. 0和約4. 8之間的pH的背襯層。
[0014] 在一個實施方案中，所述裝置包括約120μ g至0. 9mg的丁丙諾啡。
[0015] 本文公開的方法和裝置可用于治療患有慢性腰背疼痛例如中度至重度慢性腰背 疼痛的受試者，或患有神經病理性疼痛或骨關節(jié)炎疼痛的受試者。

【具體實施方式】
[0016] 本發(fā)明提供用低劑量丁丙諾啡治療慢性疼痛的方法。本治療疼痛的方法還不涉及 明顯的阿片樣物質不良反應。例如，受試者接受治療而不經歷任何重度常見阿片樣物質不 良反應?；蛘?，受試者接受治療經歷輕度或中度的常見阿片樣物質不良反應，或無常見阿片 樣物質不良反應。
[0017] 本發(fā)明還提供每日兩次施用丁丙諾啡的有效的慢性疼痛緩解。本發(fā)明至少部分的 基于下述出乎意料的發(fā)現(xiàn)：含有低劑量丁丙諾啡的跨粘膜藥物傳遞裝置可每日兩次施用至 有服用阿片樣物質經歷的受試者來有效控制和緩解慢性疼痛，如慢性腰背疼痛。本發(fā)明還 基于發(fā)現(xiàn)該治療不導致與阿片樣物質相關的實質性副作用如便秘和惡心。 定義
[0018] 關于本文使用的某些術語的含義，提供下列定義作為指導。
[0019] 如本文所使用的，冠詞"一種"（a和an)指"一種或多種"或者"至少一種"，除非 另有說明。即，關于由不定冠詞"一種"所表示的本發(fā)明的任意元素不排除存在多于一種元 素的可能性。
[0020] 如本文所使用的，術語"急性疼痛"指特征為持續(xù)時間短，例如三至六個月的疼痛。 急性疼痛典型地與組織損傷相關，并且以可容易描述和觀察的方式表現(xiàn)。例如，可引起排汗 或心率增加。急性疼痛還可隨時間增強，和/或間歇發(fā)生。
[0021] 如本文所使用的，術語"生物利用率"如21 CFR 320. 1節(jié)中所定義，并且指活性成 分或活性部分從藥品吸收并在作用部位可得的速度和程度。術語"生物利用率"、"絕對生物 利用率"或"總生物利用率"指包括通過口腔粘膜（即，跨粘膜）和通過下GI道的GI粘膜 吸收的量的總生物利用率。在某些實施方案中，本發(fā)明的跨粘膜藥物傳遞裝置提供65%和 85%之間的丁丙諾啡的生物利用率。在某些實施方案中，丁丙諾啡的生物利用率為80%。
[0022] 如本文所使用的，術語"生物等效"或"生物等效的"如21 CFR第320. 1節(jié)中 定義，并且指在適當設計的研究中在相似條件下以相同摩爾劑量施用時在藥劑等同物 (pharmaceutical equivalents)和藥劑替代品（pharmaceutical alternatives)中的活性 成分或活性部分在藥物作用部位變得可利用的速度和程度不存在顯著差異。生物等效活性 的藥物動力學參數(shù)C max和AUC分別落入80% -125 %范圍內。
[0023] 如本文所使用的，術語"慢性疼痛"指在傷害或疾病的正?；謴推谕馊猿掷m(xù)的疼 痛。在一個實施方案中，慢性疼痛為持續(xù)超過一周的疼痛。慢性疼痛可以是持續(xù)或間歇 的。慢性疼痛的常見原因包括但不局限于，關節(jié)炎、癌癥、反射性交感神經營養(yǎng)不良綜合征 (RSDS)、重復應力損傷（repetitive stress injuries)、帶狀皰疫、頭痛、纖維肌痛和糖尿 病性神經病變。
[0024] 如本文所使用的，術語"慢性腰背疼痛"指肌骨骼（muscoskeletal)疾病，其中受 試者經歷腰部或腰背區(qū)域的疼痛至少12周。在具體的實施方案中，受試者經歷慢性腰背疼 痛至少3個月。
[0025] 如本文所使用的，術語"中度至重度慢性腰背疼痛"指慢性腰背疼痛，其特征在于 例如11點數(shù)字等級量表（ll -p〇int Numerical Rating Scale, NRS，其中0表示無疼痛和 10表示可想像的最嚴重的疼痛）的疼痛強度>5。
[0026] 如本文所使用的，術語"神經病理性疼痛"指通常伴隨有組織損傷并由影響軀體感 覺系統(tǒng)的病變或疾病造成的復雜的慢性疼痛。在神經病理性疼痛的情況下，神經纖維本身 可能損壞、功能障礙或損傷。這些損壞的神經纖維向其它疼痛中心傳遞不正確的信號。神 經纖維損傷的影響包括在損傷部位和損傷周圍區(qū)域中神經功能的變化。
[0027] 如本文所使用的，術語"骨關節(jié)炎疼痛"指由骨關節(jié)炎、退行性關節(jié)病和最常見類 型的關節(jié)炎造成的疼痛。這與在正常關節(jié)中覆蓋和緩沖骨的末端的軟骨的退化和缺失相 關。骨關節(jié)炎使關節(jié)中的軟骨變得僵硬且失去其彈性，使其對損壞更敏感。隨著時間的流 逝，軟骨可在某些區(qū)域磨損，大幅降低其充當緩沖器的能力。由于軟骨磨損，肌腱和韌帶拉 伸，引起疼痛。如果病況惡化，骨可能相互摩擦，引起甚至更加疼痛和運動喪失。
[0028] 除非另有說明，否則如本文所使用的術語"丁丙諾啡"包括丁丙諾啡的任何藥學上 可接受形式，包括但不局限于其鹽、酯和前藥。如本文所使用的，術語"丁丙諾啡衍生物"指 具有與丁丙諾啡相似結構和功能的化合物。在某些實施方案中，丁丙諾啡衍生物包括下式 的那些：

【權利要求】
1. 一種治療慢性疼痛的方法，所述方法包括： 向有需要的受試者施用粘膜粘附性生物可蝕性藥物傳遞裝置，其中 所述裝置每日兩次施用，其中所述裝置包括約100 μ g至約0. 9mg的丁丙諾啡；和 所述裝置提供在約〇. 1和約1. 2ng/mL之間的范圍內的血漿丁丙諾啡濃度的穩(wěn)態(tài)C_， 以便治療所述受試者的慢性疼痛。
2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述裝置每日施用一次。
3. 根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其中所述慢性疼痛為慢性腰背疼痛。
4. 根據(jù)前述權利要求任一項所述的方法，其中所述慢性腰背疼痛為中度至重度慢性腰 背疼痛。
5. 根據(jù)前述權利要求任一項所述的方法，其中所述受試者接受治療而不經歷任何重度 常見阿片樣物質不良反應。
6. 根據(jù)前述權利要求任一項所述的方法，其中所述受試者接受治療，經歷輕度或中度 常見阿片樣物質不良反應，或無常見阿片樣物質不良反應。
7. 根據(jù)前述權利要求任一項所述的方法，其中所述患者接受治療無顯著性便秘。
8. 根據(jù)前述權利要求任一項所述的方法，其中所述受試者接受治療無顯著性惡心。
9. 根據(jù)前述權利要求任一項所述的方法，其中所述受試者為阿片樣物質未耐受型。
10. 根據(jù)前述權利要求任一項所述的方法，其中所述受試者為阿片樣物質經歷型。
11. 根據(jù)前述權利要求任一項所述的方法，其中施用至所述受試者的丁丙諾啡的總 日劑量選自由 200 μ g、220 μ g、240 μ g、280 μ g、300 μ g、320 μ g、350 μ g、360 μ g、400 μ g、 450 μ g、480 μ g、500 μ g、550 μ g、600 μ g、620 μ g、650 μ g、700 μ g、720 μ g、750 μ g、800 μ g、 860μ g、900 μ g、960 μ g、1000 μ g、1100 μ g、1200 μ g、1250 μ g、1300 μ g、1400 μ g、1500 μ g、 1600 μ g和1800 μ g的丁丙諾啡組成的組。
12. 根據(jù)前述權利要求任一項所述的方法，其中所述裝置包括： 生物可蝕性粘膜粘附性層，其包括設置于緩沖的聚合物擴散環(huán)境中的有效量的丁丙諾 啡，其中所述聚合物擴散環(huán)境為具有約4和約6之間的pH的緩沖環(huán)境。
13. 根據(jù)前述權利要求任一項所述的方法，其中所述粘膜粘附性生物可蝕性藥物傳遞 裝置進一步包括阻擋層，所述阻擋層包括： 將聚合物阻擋環(huán)境接近所述粘膜粘附性層配置，從而在應用至粘膜表面時提供單向梯 度用于丁丙諾啡的快速有效傳遞， 其中所述單向梯度在應用至所述粘膜表面時穿過所述緩沖的聚合物擴散環(huán)境傳遞丁 丙諾啡。
14. 一種治療患有中度至重度慢性腰背疼痛的受試者的方法，其包括： 向所述受試者每日兩次施用粘膜粘附性生物可蝕性藥物傳遞裝置至所述受試者的口 腔粘膜表面，所述裝置包括： 生物可蝕性粘膜粘附性層，其包括設置于緩沖的聚合物擴散環(huán)境中的有效量的丁丙諾 啡，其中所述聚合物擴散環(huán)境為具有約4和約6之間的pH的緩沖環(huán)境； 其中施用至所述受試者的丁丙諾啡的總日劑量對于治療中度或重度慢性腰背疼痛是 有效的。
15. 根據(jù)權利要求14所述的方法，其中所述裝置進一步包括緩沖至約4. 0和約4. 8之 間的pH的背襯層。
16. -種治療患有神經病理性疼痛的受試者的方法，所述方法包括： 向所述受試者每日兩次施用粘膜粘附性生物可蝕性藥物傳遞裝置至所述受試者的口 腔粘膜表面以便治療所述受試者的神經病理性疼痛，所述裝置包括： 生物可蝕性粘膜粘附性層，其包括設置于緩沖的聚合物擴散環(huán)境中的有效量的丁丙諾 啡，其中所述聚合物擴散環(huán)境為具有約4和約6之間的pH的緩沖環(huán)境。
17. 根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述裝置進一步包括緩沖至約4. 0和約4. 8之 間的pH的背襯層。
18. -種治療患有骨關節(jié)炎疼痛的受試者的方法，其包括： 向所述受試者每日兩次施用粘膜粘附性生物可蝕性藥物傳遞裝置至所述受試者的口 腔粘膜表面以便治療所述受試者的骨關節(jié)炎疼痛，所述裝置包括： 生物可蝕性粘膜粘附性層，其包括設置于緩沖的聚合物擴散環(huán)境中的有效量的丁丙諾 啡，其中所述聚合物擴散環(huán)境為具有在約4和約6之間的pH的緩沖環(huán)境。
19. 根據(jù)權利要求18所述的方法，其中所述裝置進一步包括緩沖至約4. 0和約4. 8之 間的背襯層。
20. 根據(jù)權利要求1-11任一項所述的方法，其中所述裝置包括： 緩沖至約4. 0和約6. 0之間的pH的包括有效量丁丙諾啡的粘膜粘附性層；和 緩沖至在約4. 0和約4. 8之間的pH的背襯層。
【文檔編號】A61K9/70GK104125828SQ201280070389
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2012年12月21日 優(yōu)先權日:2011年12月21日
【發(fā)明者】A·芬恩, N·維斯特 申請人:拜歐帝力威瑞科學有限公司