藥物的經(jīng)粘膜給藥系統(tǒng)的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及經(jīng)口腔粘膜途徑施用醌類(lèi)、苯醌類(lèi)、尤其是1,4-苯醌類(lèi)的經(jīng)粘膜給藥系統(tǒng)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】藥物的經(jīng)粘膜給藥系統(tǒng) 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及經(jīng)口腔粘膜途徑施用醌類(lèi)、苯醌類(lèi)、尤其是1，4-苯醌類(lèi)于患者的 經(jīng)粘膜給藥系統(tǒng)。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及通過(guò)膜制劑（口腔干膠片）施用2, 3-二甲氧 基-5-metriyl-6-(10-羥癸基）-1，4_苯醌（艾地苯醌）及其類(lèi)似物的經(jīng)粘膜給藥系統(tǒng)。
[0002] 發(fā)明背景：
[0003] 艾地苯醌是合成的輔酶QlO (CoQlO)的類(lèi)似物，一種極重要的細(xì)胞膜抗氧化劑和 產(chǎn)生線粒體電子傳遞鏈（ETC)的腺苷-三磷酸（ATP)的基本成分。迄今為止，艾地苯醌已經(jīng) 用于各種醫(yī)療應(yīng)用中。與輔酶QlO類(lèi)似，艾地苯醌在生物機(jī)體內(nèi)經(jīng)歷還原/氧化循環(huán)且還原 的艾地苯醌是一種抗氧化劑和自由基清除劑（A. Mordente, G. E. Martorana, G. Minotti, B. Giardina, Chem. Res. Toxicol. 11 (1998)，54-63)。已知艾地苯醌因?yàn)槠淠芤种浦|(zhì)過(guò)氧 化作用而保護(hù)細(xì)胞膜和線粒體免受氧化性損傷（M. Suno, M. Shibota, A. Nagaoka, Arch. Gerontol. Geriatr. 8(1989)，307-311)。艾地苯醌還與ETC相互作用，防止缺血狀態(tài) 下ATP生成。已經(jīng)證明該化合物刺激神經(jīng)生長(zhǎng)因子，其對(duì)治療阿爾茨海默病及其它神經(jīng) 變性疾病可能是重要的特征（K. Yamada, A. Nitta, T. Hasegawa, K. Fu ji, M. Hiramatsu, T. Kameyama, Y. Furukawa, K. Hayashi, T. Nabeshima, Behav. Brain Res. 83 (1997)，117-122) 〇 還有人提出該化合物用于治療弗里德賴(lài)希共濟(jì)失調(diào)（Friedreich' s Ataxia)及其它線 粒體和神經(jīng)肌肉?。ˋ. 0· Hausse, Y. Aggoun, D. Bonnet, D. Sidi, A. Munnich, A. Rotig, P. Rustin, Heart87(2002), 346-349 ；Di Prospero N. A. , Baker A. , Jeffries N1Fischbeck K. H. Lancet Neurol6 (2007)878-886) 〇
[0004] 作為一種親脂性化合物艾地苯醌在常規(guī)的經(jīng)口施用之后在胃腸道內(nèi)吸收良好，這 是施用所述化合物的正常途徑。劑型如片劑或膠囊在臨床試驗(yàn)中和作為上市產(chǎn)品使用。在 我們研究艾地苯醌的藥理特性的過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)該化合物在腸內(nèi)吸收之后在其首次通過(guò) 肝臟期間立即代謝（"首過(guò)效應(yīng)")。實(shí)驗(yàn)表明98%以上的艾地苯醌在首次通過(guò)通過(guò)肝臟期 間代謝。艾地苯醌的肝臟代謝導(dǎo)致側(cè)鏈氧化、醌環(huán)的還原、硫酸和葡糖醛酸苷的軛合和隨后 的腎排泄。高肝臟代謝極大地降低了藥理學(xué)活性的艾地苯醌的潛在高的血漿水平。由于這 種強(qiáng)的首過(guò)代謝，為達(dá)到在體內(nèi)藥理學(xué)有效的血漿水平，艾地苯醌經(jīng)口施用需要高劑量的 化合物。所述的高劑量可導(dǎo)致不希望的副作用如腹瀉。
[0005] 另外，待吞咽的艾地苯醌口服制劑的要求在有吞咽問(wèn)題的患者的實(shí)際施用產(chǎn)生問(wèn) 題，例如患嚴(yán)重神經(jīng)肌肉病如杜興肌營(yíng)養(yǎng)不良（Duchenne Muscular Dystrophy)或弗里德 賴(lài)希共濟(jì)失調(diào)（Friedreich' s Ataxia)的患者、老年或年輕患者。
[0006] 本發(fā)明有利的實(shí)施方案的概述
[0007] 解決該技術(shù)問(wèn)題的技術(shù)方案呈現(xiàn)在本發(fā)明中，本發(fā)明建立在由特定類(lèi)型的經(jīng) 粘膜給藥系統(tǒng)獲得的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)之上，其中所述經(jīng)粘膜給藥系統(tǒng)尤其由薄聚合物-型膜 構(gòu)成，當(dāng)附于口腔粘膜時(shí)直接釋放活性成分到粘膜上或部分釋放到口腔內(nèi)的唾液、食管 (espphagus)和胃中?；钚猿煞种饕诳谇弧⑹彻芎臀竷?nèi)通過(guò)粘膜吸收，因而避免了常規(guī) 的經(jīng)口給藥和胃腸吸收之后所觀察到的首過(guò)代謝。此劑型也被描述為口腔干膠片（oral wafer)ο
[0008] 此系統(tǒng)的成分也適用于具有可逆還原性醌環(huán)、含親脂性側(cè)鏈的艾地苯醌的類(lèi)似 物，如其它苯醌類(lèi)或醌類(lèi)。如本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"泛醌類(lèi)似物"，包括天然的泛醌類(lèi)（輔酶 Q-n)以及它們的具有含親脂性側(cè)鏈的可逆還原性醌環(huán)的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，例如艾地苯醌或癸基 泛醌。
[0009] 所述目的通過(guò)利用含有尤其是艾地苯醌的薄膜制劑（口腔干膠片）來(lái)實(shí)現(xiàn)。令人 驚奇的是已經(jīng)證明（參見(jiàn)附圖）與在相同的比格爾犬（η = 3)中經(jīng)口施用（300mg/kg以微 乳的形式）相比經(jīng)口腔粘膜施用干膠片A (含有30mg)、干膠片B (含有15mg固體溶液形式） 之后艾地苯醌的血漿水平明顯較高。
[0010] 附圖簡(jiǎn)述
[0011] 附圖1是在雌性比格爾犬中單次施用各種示例性的制劑（經(jīng)口和薄干膠片）之后 游離艾地苯醌的平均血漿濃度對(duì)時(shí)間的圖解說(shuō)明。
[0012] 本發(fā)明有利的實(shí)施方案的詳述
[0013] 本發(fā)明涉及經(jīng)粘膜制劑，其包含有效量的結(jié)構(gòu)通式（I)的活性成分，其中R1為低 級(jí)烷基基團(tuán)；R 2為氫原子或可取代的烷基或鏈烯基基團(tuán)；R3和R4各自獨(dú)立地指低級(jí)烷基或 低級(jí)燒氧基基團(tuán)或，一起，指亞丁間二烯基（butadienylene)基團(tuán)。
【權(quán)利要求】
1. 一種用于藥物活性成分的經(jīng)粘膜給藥系統(tǒng)，包含0.01-80%重量的結(jié)構(gòu)式（I)的活 性成分
其中Ri為C1-4低級(jí)焼基基團(tuán)；R2為氨原子或任選的經(jīng)取代的焼基或任選的經(jīng)取代的 鏈帰基基團(tuán)；R3和R4各自代表任選的取代的C1-6低級(jí)焼基或C1-3低級(jí)焼氧基基團(tuán)或，R 3和R4 -起形成亞下間二帰基基團(tuán)和20-99. 99%重量的載體物質(zhì)。
2. 如權(quán)利要求1所述的給藥系統(tǒng)，其中Ri為C1-4低級(jí)焼基基團(tuán)，R2為5至50個(gè)碳原 子的直鏈或分支的、飽和或不飽和的、脂族姪或輕焼基鏈且R3和R4為C1-4焼基基團(tuán)或C1-3 焼氧基基團(tuán)。
3. 如權(quán)利要求1所述的給藥系統(tǒng)，其中Ri為C1-4焼基；R2為（a)氨，化)C1-22焼基， 其可被1至10個(gè)選自下列的取代基取代；（i)Cl-4焼基，（ii)輕基，（iii)氧代，（iv)氨基， (V)單-C1-6焼基氨基，（v;L)二-C1-6焼基氨基，（vii)駿基，（vii;L)Cl-4焼氧基-撰基， (ix)可被1或2個(gè)選自C1-4焼基、輕基、駿基和C1-6焼氧基-撰基的取代基取代的C6-14 芳基，（X)可被1或2個(gè)選自C1-4焼基、輕基、駿基和C1-6焼氧基-撰基的取代基取代的5 元或6元雜環(huán)基，和（Xi)團(tuán)素，或（C) C2-15帰基，其可被1至10個(gè)選自下列的取代基取代： (;L)Cl-4 焼基，（i;L)輕基，（iii)氧化（iv)氨基，（V)單-C1-6 焼基氨基，（v;L)二-C1-6 焼 基氨基，（乂^)駿基，（乂1^)(：1-4焼氧基-撰基，（1分可被1或2個(gè)選自（：1-4焼基、輕基、 駿基和C1-6焼氧基-撰基的取代基取代的C6-14芳基，（X)可被1或2個(gè)選自C1-4焼基、 輕基、駿基和C1-6焼氧基-撰基的取代基取代的5元或6元雜環(huán)基，和（Xi)團(tuán)素，R3和R4各自為可被1至3個(gè)選自輕基、團(tuán)素、硝基、可團(tuán)化的C1-3焼基、駿基、C1-6焼氧基-撰基、 3-化巧基、1-咪哇基和5-喔哇基或C1-3焼氧基的取代基取代的C1-6焼基；或者R3和R4， 與各相鄰碳原子一起，形成可被1至3個(gè)選自C1-3焼基、C1-3焼氧基、輕基、硝基和團(tuán)素的 取代基取代的苯環(huán)。
4. 如權(quán)利要求1、2或3所述的給藥系統(tǒng)，其中Ri為C1-3焼基，R2為任選地被輕基取代 的C6-14焼基且R3和R4各自為C1-3焼氧基。
5. 如權(quán)利要求1至4之一所述的給藥系統(tǒng)，其中所述活性成分選自艾地苯釀、艾地苯釀 類(lèi)似物、癸基泛釀、泛釀和泛釀?lì)愃莆铩?br> 6. 如權(quán)利要求1至5之一所述的給藥系統(tǒng)，其中載體物質(zhì)選自纖維素、纖維素衍生物、 聚己帰醇、聚-N-己帰基化咯焼麗、己帰基化咯焼麗-己酸己帰醋共聚物、淀粉、淀粉衍生 物、明膠、明膠衍生物、Soluplus、Kollicoat,和它們的組合，其中優(yōu)選地纖維素衍生物為甲 基纖維素、己基纖維素、輕丙基纖維素、輕己基纖維素、輕丙基甲基纖維素、駿甲基纖維素或 其組合。
7. 如權(quán)利要求1至6之一所述的給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)包含50%重量的作為活性成 分的選自艾地苯釀、泛釀或泛釀?lì)愃莆锏?，4-苯釀，和40%重量聚己帰醇和10%重量的駿 甲基-纖維素軸作為載體物質(zhì)，
或其中 所述系統(tǒng)包含10%重量的作為活性成分的選自艾地苯釀、泛釀或泛釀?lì)愃莆锏?1，4-苯釀和90%重量的作為載體物質(zhì)的輕丙基甲基纖維素。
8. 如權(quán)利要求1至7之一所述的給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)為在口中溶解的粘膜粘附性 膜，優(yōu)選地其中所述膜在不到30分鐘、更優(yōu)選不到15分鐘內(nèi)在口中完全溶解。
9. 如權(quán)利要求1至8之一所述的給藥系統(tǒng)，其中施用之后在不到240分鐘優(yōu)選不到60 分鐘的期間內(nèi)更優(yōu)選在5至30min之間達(dá)到血液中活性成分的最大濃度。
10. 如權(quán)利要求1至9之一所述的給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)還包含至少一種選自矯味 齊U、著色劑、甜味劑、填充劑、增塑劑、表面活性物質(zhì)、助溶劑、液體賦形劑、pH穩(wěn)定劑、崩解 齊U、增溶劑和吸收促進(jìn)劑的賦形劑。
11. 如權(quán)利要求1至10之一所述的給藥系統(tǒng)，其中所述活性成分溶解于載體物質(zhì)和/ 或液體賦形劑中，其中優(yōu)選地液體賦形劑為液體親脂性賦形劑。
12. 如權(quán)利要求1至11之一所述的給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)含有包含30-60%重量、優(yōu) 選40-50%重量的活性成分和40-70%重量、優(yōu)選地50-60%重量的作為載體物質(zhì)的多元醇 和/或纖維素衍生物的息浮液。
13. 如權(quán)利要求1至12之一所述的給藥系統(tǒng)，其中所述活性成分被微粉化。
14. 如權(quán)利要求1至13之一所述的給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)含有包含3-20%、優(yōu)選 5-10 %重量的活性成分和80-97 %、優(yōu)選90-95 %重量的作為載體物質(zhì)的水溶性聚合物的 無(wú)定形呈現(xiàn)形式，其中優(yōu)選地所述載體物質(zhì)為經(jīng)取代的碳水化合物。
15. 如權(quán)利要求1至14之一所述的給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)含有包含3-50 %重量、優(yōu) 選5-30%重量的活性成分和50-97%重量、優(yōu)選70-95%重量的作為載體物質(zhì)的纖維素衍 生物的乳液。
16. 如權(quán)利要求1至15之一所述的給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)具有單層或雙層結(jié)構(gòu)。
17. 前述權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的給藥系統(tǒng)，用于治療線粒體疾病，優(yōu)選選自Leber氏 遺傳性視神經(jīng)?。↙HON)，常染色體顯性視神經(jīng)萎縮值OA)，黃斑變性，青光眼，視網(wǎng)膜病，白 內(nèi)障，視盤(pán)玻璃膜巧（ODD),線粒體肌病，腦肌病，乳酸酸中毒，中風(fēng)樣癥狀（MELA巧，帶有破 碎紅纖維的肌肉陣?yán)钚园K痛（MERRF)，肌肉神經(jīng)源性胃腸腦肌病（MNGIE)，卡恩斯-塞爾綜 合征，輔酶QlO缺乏，和線粒體復(fù)合物的缺陷（1-5, CPEO); 神經(jīng)變性疾病，優(yōu)選選自弗里德希氏共濟(jì)失調(diào)（F畑A)，肌萎縮性側(cè)索硬化（ALS)，帕金 森病，阿爾茨海默病，亨廷頓病，中風(fēng)/再灌注損傷，和癡呆； 神經(jīng)肌肉病，優(yōu)選選自杜興肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD)，貝克肌營(yíng)養(yǎng)不良炬MD),肢帶肌營(yíng)養(yǎng)不 良（LGMD)，伴X染色體的擴(kuò)張型也肌病狂LDCM)，泛酸激酶-相關(guān)性神經(jīng)變性（PKAN)，脊椎 肌肉萎縮（SM),多發(fā)性硬化癥，復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥（RR-MS)，原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性 硬化癥（PP-M巧，繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥（SP-M巧，Kuge化erg-Welander疾病，和韋德 尼希-霍夫曼??； 精神異常，優(yōu)選選自精神分裂癥，嚴(yán)重抑郁障礙，雙相性精神障礙，和癒痛； 代謝失調(diào)，優(yōu)選選自年齡相關(guān)性身體衰弱，服胖，超重，n型糖尿病，和代謝綜合征； 癌癥；多發(fā)性硬化癥；或 免疫功能障礙，優(yōu)選選自關(guān)節(jié)炎，銀屑病和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17的用于治療的給藥系統(tǒng)，包含等于或小于60mg/kg/天的量的劑量 的如權(quán)利要求1至16之一所述的系統(tǒng)。
19. 根據(jù)權(quán)利要求17或18的用于治療的給藥系統(tǒng)，其中所述藥物活性成分為艾地苯釀 且艾地苯釀W 0. Olmg/kg/天至lOmg/kg/天的劑量給藥。
20. 根據(jù)權(quán)利要求17至19之一的用于治療的給藥系統(tǒng)，其中所述藥物活性成分為艾 地苯釀且該系統(tǒng)進(jìn)一步包含聚合物基質(zhì)，其中艾地苯釀W息浮液、微粉化之后的息浮液、乳 液、微乳液或納米乳液的形式、或W溶解的形式慘入基質(zhì)內(nèi)。
21. 根據(jù)權(quán)利要求17至20之一的用于治療的給藥系統(tǒng)，其中所述藥物在口腔前庭內(nèi)舌 上或舌下或在口腔內(nèi)任何其它位置經(jīng)口腔粘膜給藥。
22. 根據(jù)權(quán)利要求17至21之一的用于治療的給藥系統(tǒng)，進(jìn)一步包含第二治療劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/122GK104271123SQ201380005891
【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2013年1月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月20日
【發(fā)明者】M·克魯默, K·延森, J·杜巴赫-鮑威爾, R·豪斯曼 申請(qǐng)人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司, 桑瑟拉制藥(瑞士)股份公司