利用Lipoplatin治療癌癥的方法
【專利摘要】 申請人:在本發(fā)明中提供一種抑制患者的實體瘤的生長或治療患者的癌癥的方法，所述方法包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：向所述患者以第一劑量和第二劑量的形式施用有效量的Lipoplatin單一療法，從而抑制患者的實體瘤的生長或治療患者的癌癥。
【專利說明】利用Lipoplatin治療癌癥的方法
[0001] 背景 本發(fā)明總體上涉及對鉬療法有響應(yīng)的實體腫瘤領(lǐng)域。
[0002] 順鉬已應(yīng)用超過30年，并且已被證明對許多惡性腫瘤是有效的，包括肺癌、卵巢 癌、頭頸癌、婦科癌癥、睪丸癌和尿路上皮癌（2_10)。
[0003] 雖然順鉬是最顯著和有效的抗癌劑之一，但其毒性通常是組織持續(xù)的療程的一個 抑制因素。主要的副作用在于腎臟毒性（腎衰)。其他負面作用包括惡心和嘔吐、衰弱和神 經(jīng)毒性（11-14)。
[0004] 在過去15-20年內(nèi)，人們努力尋找可替代順鉬的其他試劑。主要的替代試劑曾為 CDDP類似物(卡鉬)。而且，在某些惡性腫瘤中，已測試了其他新的試劑，包括紫衫烷(紫杉 醇、多烯紫杉醇）和吉西他濱及長春瑞濱。使用這些試劑沒有腎毒性，但發(fā)現(xiàn)了其他副作用 (包括骨髓毒性)。但是，這些試劑中沒有一個比順鉬有效（15-21)。
[0005] 因此，需要一種相對無毒性的有效治療。本發(fā)明滿足了這種需求并提供了相關(guān)的 優(yōu)點。
[0006] 申請人:在本文中報道了將Lipoplatin療法與傳統(tǒng)順鉬療法在毒性和有效性方面 進行對比的研究。作為結(jié)果， 申請人:提供了一種抑制患者中實體腫瘤生長或治療癌癥的方 法，該方法包括以下步驟，或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：向該患者以第一 劑量和第二劑量施加有效量的Lipoplatin單一療法，從而以最小毒性抑制患者的實體腫 瘤生長或治療癌癥。
[0007] 本發(fā)明還提供了 一種抑制患者中實體腫瘤生長或治療癌癥的方法，該方法包 括以下步驟，或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：向該患者施加第一劑量 的Lipoplatin單一療法，并在施加第一劑量之后約24小時向該患者施加第二劑量的 Lipoplatin單一療法，其中所述第一劑量包含約200 mg/m2的Lipoplatin單一療法，所述 第二劑量包含約200 mg/m2的Lipoplatin單一療法,從而抑制該患者的腫瘤生長或治療該 患者。
[0008] 在另一個方面，本發(fā)明提供一種抑制對象中的腦瘤的生長或治療腦瘤的方法，該 方法包括向該對象動脈內(nèi)施加有效量的Lipoplatin,從而抑制該對象中的腦瘤生長或治療 該對象的腦瘤。
[0009] 本發(fā)明提供一種Lipoplatin藥物組合物，其包括以下組分，或?qū)嵸|(zhì)上由以下組分 組成、或由以下組分組成：有效量的Lipoplatin，以提供在藥學(xué)上可接受的載體中的約100 mg/m 2至約300 mg/m2的劑量。該組合物可進一步包含有效量的增強Lipoplatin運輸通過 血腦屏障的藥物。
[0010] 申請人:還提供了一種試劑盒，其提供本發(fā)明公開的組合物并且任選地提供進行本 發(fā)明的方法的說明。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0011] 圖1是體內(nèi)實驗的時間順序表。
[0012] 圖2顯示了所研究的鉬藥物在施用24小時后的吸收情況。細胞核和細胞質(zhì)來自 腫瘤切片。腫瘤切片經(jīng)過測量(而非細胞核和細胞質(zhì)的疊加)。術(shù)語對側(cè)大腦是指不含腫瘤 的健康大腦的對側(cè)半球。IV=靜脈內(nèi)，IA=動脈內(nèi)，BBBD=血腦屏障破壞。
[0013] 圖3A至F是F98膠質(zhì)瘤大鼠的Kaplan-Meier生存曲線。A)單獨IV鉬(虛線)或 結(jié)合輻照（實線）。B)單獨IA鉬(虛線)或結(jié)合輻照（實線)。C)單獨BBBD鉬(虛線)或結(jié)合 輻照（實線）。經(jīng)IV、IA和BBBD的卡鉬和Lipoplatin TM。E)經(jīng)IV、IA和BBBD，奧沙利鉬與 其脂質(zhì)體制劑Lipoxal?的對比。F)經(jīng)IV和IA，順鉬與其脂質(zhì)體制劑Lipoplatin?的對 t匕。GK=伽馬刀(腫瘤體積加2 mm邊緣照射15 Gy)。
[0014] 詳細描述 在本申請中，文中涉及本發(fā)明的組合物及方法的多種實施方式。所描述的多種實施方 式意在提供多個示例性的例子，不應(yīng)當被解釋作為替代性例子的描述。而且，應(yīng)當注意到的 是，所提供的各種實施方式的描述可能在范圍上有所重疊。本發(fā)明討論的實施方式僅是說 明性的，并不限制本發(fā)明的范圍。
[0015] 在本申請中還通過引用或阿拉伯數(shù)字提到了很多公開文獻、專利和公開的專利說 明書，其完整著錄項目信息可在說明書最后找到。這些公開文獻、專利和公開的專利說明書 通過引用以其完整形式全部合并至本申請中，以更完整地描述本發(fā)明所屬領(lǐng)域的狀態(tài)。
[0016] 定義 如說明書和權(quán)利要求中所使用的，單數(shù)形式的"一個"和"該"，除非另有明確說明，都包 括單個和多數(shù)引用。例如，術(shù)語"細胞"包括單個細胞或多個細胞（包括其混合物）。
[0017] 如本文所使用的，術(shù)語"包括"是指該組合物和方法包括所引述的內(nèi)容，但不排除 其他內(nèi)容。當用來定義組合物和方法時，"實質(zhì)上由…組成"意味著排除對于該組合物或方 法具有任何實質(zhì)性意義的其他內(nèi)容。因此，如本文所定義的，實質(zhì)上由該元素組成的組合物 不會排除由于分離和純化方法產(chǎn)生的痕量污染物以及藥學(xué)上可接受的載體，例如磷酸緩沖 液、防腐劑等。"由…組成"意味著排除高于痕量的其他組分。由每個這些過渡術(shù)語定義的 實施方式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0018] 如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，特別是在提供書面說明時，本文的所有范圍值也包 括其所有可能的子范圍以及子范圍的組合。任何所列范圍值可被容易地意識到是充分地描 述了該范圍以及使得該范圍被分解為至少相等的兩份、三等份、四等份、五等份、十等份等。 作為一個非限制性的例子，每個本文所述的范圍都可被容易地分為下三分之一、中三分之 一和上三分之一等。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，像"至多"、"至少"、"大于"、"小于"等語 言包括了所引用的數(shù)字并且是指可被進一步分解為如上所述的子范圍的范圍值。
[0019] 所有數(shù)字表示（包括范圍值），例如pH、溫度、時間、濃度和分子量，都是近似值，可 上（+)下（-)改變0.1或1.0(適當時)。要理解的是，雖然不總是明確表述，但所有數(shù)字表 示前都有術(shù)語"約"，其包括約15%、或約10%、或約5%的標準偏差。還要理解的是，雖然不總 是明確表述，但本文所述的試劑僅是示例性的，其等價物在本領(lǐng)域是已知的。
[0020] "有效量"是指足以產(chǎn)生有益或期望結(jié)果的量。有效量可在一次或多次施用、應(yīng)用 或劑量中施用。這種遞送取決于許多變量，包括單個劑量單元的使用時間段、治療劑的生物 利用率、給藥途徑等。但是，要理解的是，本發(fā)明的治療劑對于任何特定對象的具體劑量水 平取決于多種因素，包括具體使用化合物的活性、該化合物的生物利用率、給藥途徑、動物 年齡及體重、總體健康狀況、性別、動物的飲食、給藥時間、排便頻率、藥物組合、以及要被治 療的特定疾病的嚴重程度，以及給藥形式。治療劑量通?？杀坏味ㄒ詢?yōu)化安全性和有效性。 通常，由體外和/或體內(nèi)測試得到的劑量-有效性關(guān)系最初可提供有關(guān)患者施用的合適劑 量的有用指導(dǎo)。動物模型研究通?？杀挥脕碇笇?dǎo)用于疾病治療的有效劑量。通常，人們期 望施加的化合物的量為能夠有效地達到與體外證明是有效時的濃度相當?shù)难鍧舛鹊牧俊?因此，當發(fā)現(xiàn)某個化合物具有體外活性時(例如下文表格中標示的)，人們可推斷出體內(nèi)施 用的有效劑量。這些考慮事項、以及有效的制藥和施用程序在本領(lǐng)域是熟知的，并且在標準 教科書中有描述。與此定義一致并且如本文所使用的，術(shù)語"治療有效量"是指足以治療特 定病癥或疾病的量，或者是指足以獲得治療惡性膠質(zhì)瘤的藥理學(xué)響應(yīng)的量。
[0021] 如本文所使用的，患者的疾病的"治療"是指（1)阻止在已預(yù)處理的或尚未表現(xiàn)出 疾病癥狀的動物中出現(xiàn)該癥狀或疾??；（2)抑制該疾病或阻礙其進展；或（3)減輕或使疾病 或疾病癥狀退化。如本領(lǐng)域所理解的，"治療"是獲得有益或期望結(jié)果(包括臨床結(jié)果）的途 徑。在本發(fā)明中，有益或期望的結(jié)果可包括一種或多種(無論是否可檢測到)，但不限于，一 個或多個癥狀的緩解或減輕、病癥(包括疾病）的程度減少、病癥(包括疾?。┑臓顟B(tài)的穩(wěn)定 化（即，不惡化)、病癥(包括疾?。┑难舆t或減慢、病癥(包括疾?。┑倪M展、緩解或緩和、狀態(tài) 和緩解(局部或全部)。優(yōu)選的化合物是有效的且可被局部以非常低的劑量施用，因而使得 系統(tǒng)性的副作用最小化。
[0022] 如本文所使用的，"手術(shù)"或"手術(shù)切除"是指手術(shù)移除目標腫瘤。
[0023] 本文所用的由美國國家癌癥研究所定義的"腫瘤復(fù)發(fā)"是指通常在癌癥無法被檢 測的時間段后癌癥復(fù)發(fā)（回歸）。癌癥可能回歸至與原始（原發(fā)）腫瘤相同的地方或身體 的另一個地方。這也稱作復(fù)發(fā)癌。
[0024] "出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的時長"（TTR)被定義為從癌癥診斷出的日期到第一次復(fù)發(fā)、死亡 或直到最后一次聯(lián)系（如果該患者在最后一次聯(lián)系時沒有任何腫瘤復(fù)發(fā)）的時間。如果該 患者沒有復(fù)發(fā)，那么TTR在死亡時或在最后一次跟進時被檢查（censor)。
[0025] "無病生存期"表示在癌癥或腫瘤治療后(例如手術(shù)）患者沒有出現(xiàn)任何癌癥或腫 瘤跡象的時長。
[0026] "總生存期"（OS)是指與無病或未治療個體或患者相比預(yù)期壽命的延長。
[0027] "進行性疾病"（PD)表示正在進展或惡化的疾病。例如，對于肺癌，進行性疾病科 為自治療開始腫瘤的尺寸或腫瘤擴散增加了 20%。
[0028] "相對風(fēng)險"（RR)在統(tǒng)計學(xué)和數(shù)學(xué)流行病學(xué)上是指與暴露相關(guān)的事件（或患?。?的風(fēng)險。相對風(fēng)險是發(fā)生在被暴露群體與非暴露群體中的事件的可能性比率。
[0029] 本文使用的"單一療法"是指獨自施用的療法。
[0030] 術(shù)語"確定"是指將一個患者緊密地關(guān)聯(lián)至或附屬至可能經(jīng)歷相同或類似臨床響 應(yīng)的一組或一群患者。
[0031] 如本文所使用的，術(shù)語"I期癌癥"、"II期癌癥"、"III期癌癥"和"IV期"是指癌 癥的TNM分期。I期癌癥通常表明原發(fā)性腫瘤限于原始器官。II期癌癥是指原發(fā)性腫瘤已 擴散至緊鄰排空腫瘤區(qū)域的周圍組織和淋巴結(jié)。III期是指原發(fā)性腫瘤很大，并固定至更 深的結(jié)構(gòu)中。IV期是指原發(fā)性腫瘤很大，并固定至更深的結(jié)構(gòu)中。參見CANCER BIOLOGY， 2nd Ed.，Oxford University Press (1987)第 20 和 21 頁。
[0032] "三陰性乳腺癌"是指測試了以下標記物的表達但對所有三種標記物都呈陰性的 腫瘤：雌激素受體（ER)、孕酮受體（PR)和赫塞汀（HER2/neu)。
[0033] Lipoplatin ?是一種治療組合物，其制造方法已在美國專利7,393,478號和 6, 511，676號描述，通過引用將這兩篇專利合并至本文中。該組合物被描述為一種含有水 形式順鉬的順鉬膠束，其可通過以下方法獲得，該方法包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟 組成、或由以下步驟組成：a)將合適緩沖溶液、順鉬與有效量的至少30%的乙醇溶液混合以 形成順鉬/乙醇溶液；以及b)將該溶液與帶負電荷的磷脂酰甘油脂質(zhì)衍生物混合，其中順 鉬與該脂質(zhì)衍生物的摩爾比為1:1至1:2,從而產(chǎn)生在膠束中的水形式的順鉬混合物。在 一個方面，該順鉬膠束可通過以下方法獲得，該方法包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組 成、或由以下步驟組成：a)將合適緩沖溶液、順鉬與有效量的至少30%的乙醇溶液混合以形 成順鉬/乙醇溶液；以及b)將該順鉬/乙醇溶液與帶負電荷的磷脂酰甘油脂質(zhì)衍生物混 合，其中順鉬與該脂質(zhì)衍生物的摩爾比為1:1至1:2,從而產(chǎn)生在膠束中的水形式的順鉬混 合物。在一個方面，該磷脂酰甘油脂質(zhì)衍生物選自二棕櫚酰磷脂酰甘油（DPPG)、二肉豆蘧酰 磷脂酰甘油（DMPG)、二己酰磷脂酰甘油（DCPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油（DSPG)和二油酰磷脂 酰甘油（D0PG)。在另一個方面，該摩爾比是1: 1。在另一個方面，該生產(chǎn)Lipoplatin的方法 進一步包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或進一步由以下步驟組成：將有效量的游 離基因融合肽（fusogenic p印tide)、基因融合肽-脂質(zhì)結(jié)合物、或基因融合肽-PEG-HSPC 結(jié)合物混合至步驟a)的混合物中，其中所述基因融合肽在N或C末端被1-6個帶負電荷的 氨基酸延伸物衍生化，因而能夠以靜電方式結(jié)合至水形式的順鉬混合物。在一個方面，該游 離的基因融合肽或基因融合肽脂質(zhì)結(jié)合物包含以下組分、或?qū)嵸|(zhì)上由以下組分組成、或進 一步由以下組分組成=DOPE或DOPE/陽離子脂質(zhì)。
[0034] 如本文所使用的，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的載體"包括任何標準的藥學(xué)載體，例如磷 酸緩沖鹽溶液、水和乳液(如油/水乳液或水/油乳液）以及各種類型的潤濕劑。該組合物 還可包括穩(wěn)定劑和防腐劑。載體、穩(wěn)定劑和佐劑的例子請參見Martin (1975) Remington's Pharm. Sci. , 15th Ed. (Mack Pub I. Co. , Easton) 〇
[0035] "對象"、"個體"或"患者"在本文可互換使用，是指脊椎動物，優(yōu)選是哺乳動物，更 優(yōu)選是人。哺乳動物包括，但不限于，小鼠、大鼠、兔、猴、牛、羊、豬、狗、貓、家畜、競技動物、 寵物、馬和靈長類動物(特別是人)。除了用于人治療外，本發(fā)明還可用于陪伴動物、野生動 物和馴化動物的獸醫(yī)學(xué)治療，這些動物包括哺乳動物、嚙齒類動物等。
[0036] 術(shù)語"施用"應(yīng)當包括，但不限于，通過眼睛、口腔、動脈內(nèi)、腸胃外(例如肌肉內(nèi)、 腹膜內(nèi)、吸入、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或灌注、皮下注射、或移植）施用、通過吸入、噴 霧、鼻腔、陰道、直腸、舌下、尿道(例如尿道栓劑）或局部途徑(例如凝膠、油膏、霜、氣溶膠、 眼藥膏等）施用，并且可以合適劑量單元制劑形式單獨或組合被配制，該制劑含有適于每種 施用途徑的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑、賦形劑和媒介物。本發(fā)明并不限于所述施用途徑、 所述制劑或劑量方案。
[0037] "病理細胞"是與疾病有關(guān)或由疾病產(chǎn)生的細胞。病理細胞可為超增生性細胞。"超 增生性細胞"是指當該細胞或組織處于正?；蚪】禒顟B(tài)時以更快速率分裂和生長。其例子 包括，但不限于癌細胞。超增生性細胞還包括去分化的細胞、永生細胞、贅生性細胞、惡性細 胞、轉(zhuǎn)移性細胞和癌細胞(例如肉瘤細胞、白血病細胞、癌細胞或腺癌細胞。具體的癌癥包 括，但不限于，肺癌細胞、成膠質(zhì)瘤細胞和食管癌細胞。
[0038] "對照"是在實驗中用于比較目的的對象或樣品。對照可為"陽性的"或"陰性 的"。例如，當實驗?zāi)康脑谟诖_定本發(fā)明的組合物治療特定類型的疾病或癌癥的效力的關(guān)聯(lián) 性時，通常優(yōu)選使用陽性對照（已知表現(xiàn)出期望的治療效果的化合物或組合物）和陰性對照 (未接收治療或接收安慰劑的對象或樣品）。
[0039] 術(shù)語"癌癥"、"贅生物"和"腫瘤"在本文可互換使用，是指已經(jīng)歷了惡性轉(zhuǎn)變而引 起宿主生物疾病的細胞。原發(fā)性癌細胞（即，從惡性轉(zhuǎn)變位點附近獲得的細胞）可容易地通 過成熟的技術(shù)(特別是組織學(xué)檢查）而與非癌細胞區(qū)別開。如本文所使用的，癌細胞的定義 不僅包括原發(fā)性癌細胞，也包括由癌細胞祖細胞衍生的任何細胞。這包括轉(zhuǎn)移癌細胞、體外 培養(yǎng)物以及由癌細胞衍生的細胞系。當提到通常表現(xiàn)為實體瘤的癌癥類型時，"臨床上可檢 測的"腫瘤是可基于腫瘤質(zhì)量檢測到的腫瘤，例如通過CAT掃描、磁共振成像（MRI )、X光、超 聲或觸診等程序檢測。僅有生化或免疫學(xué)發(fā)現(xiàn)可能不足以滿足該定義。
[0040] 贅生物是指由組織的相對自主的新生生長產(chǎn)生的異常塊體或細胞集落。大多數(shù)贅 生物是由經(jīng)歷了贅生轉(zhuǎn)變的單個細胞的克隆擴增引起的。正常細胞到贅生細胞的轉(zhuǎn)變可由 直接且不可逆地改變細胞基因組的化學(xué)、物理或生物學(xué)試劑（或事件）引起。贅生細胞的特 點在于喪失一些具體功能并獲得了新的生物學(xué)性質(zhì)，最主要的是獲得了相對自主的(不受 控制的）生長的性質(zhì)。贅生細胞將它們的可遺傳生物學(xué)特性傳遞給子代細胞。
[0041] 贅生物的過去、現(xiàn)在和將來預(yù)測的生物學(xué)行為或臨床病因可進一步分為良性的或 惡性的，這是在診斷、治療和預(yù)后中的重要特性。惡性的贅生物表現(xiàn)出更大程度的自主性， 能夠侵襲并且轉(zhuǎn)移性擴散，可對治療產(chǎn)生耐性，并且可導(dǎo)致死亡。良性贅生物具有較小程度 的自主性，通常不具有侵襲性，不會轉(zhuǎn)移，并且如果治療充分不會產(chǎn)生大的傷害。癌癥是惡 性贅生物的通用名稱。間變是癌細胞的特有性質(zhì)，表示缺乏正常的結(jié)構(gòu)和功能特性(未分 化)。
[0042] 腫瘤在文獻上是指任何類型的腫脹，例如炎癥性腫脹或其他腫脹，但現(xiàn)代的使用 通常是指贅生物。后綴"_〇ma"是指腫瘤，并且通常表示良性贅生物，例如纖維瘤（fibroma)、 脂肪瘤（lipoma)等等，但有時是指惡性贅生物，例如所謂的黑色素瘤（melanoma)、 肝細 胞瘤（hepatoma)、精原細胞瘤（seminoma),或者是指非贅生性病變,例如血腫（hematoma)、 肉芽腫（granuloma)、錯構(gòu)瘤（hamartoma)。后綴"-blastoma"表示胚胎細胞的贅生，例如腎 上腺的成神經(jīng)細胞瘤或眼睛的成視網(wǎng)膜細胞瘤。
[0043] 組織發(fā)生是指組織的發(fā)源位置以及基于發(fā)源組織細胞分類贅生物的方法。腺瘤是 腺上皮的良性贅生物。癌是上皮細胞的惡性腫瘤。肉瘤是間質(zhì)組織的惡性腫瘤。有一種分 類贅生物(無論是良性還是惡性）的系統(tǒng)利用生物學(xué)（臨床）行為以及由組織學(xué)和細胞學(xué)檢 查確定的贅生物的組織或細胞起源。贅生物可起源于幾乎任何含有能夠有絲分裂的細胞的 組織中。贅生物的組織遺傳學(xué)分類是基于由組織學(xué)和細胞學(xué)檢查確定的組織(或細胞)起源 來進行的。
[0044] "抑制"腫瘤生長是指與不進行任何療法的生長相比生長狀態(tài)被縮減。腫瘤細胞生 長可通過本領(lǐng)域已知的任何手段來評估，包括但不限于，測量腫瘤大小、利用 3H-胸苷摻入 試驗來確定腫瘤細胞是否增殖、或?qū)δ[瘤細胞進行計數(shù)。"壓制"腫瘤細胞生長是指任何一 種或所有以下狀態(tài)：減緩、延遲和"壓制"腫瘤生長，表示當使腫瘤生長停止時生長狀態(tài)被縮 減，以及腫瘤收縮。
[0045] 術(shù)語"培養(yǎng)"是指在各種類型的培養(yǎng)基之上或之中的細胞或微生物的體外繁殖。要 理解的是，在培養(yǎng)基中生長的細胞的后代可能不與親本細胞完全相同（形態(tài)學(xué)上、遺傳學(xué)上 或表現(xiàn)型上)。"擴增"是指細胞的任何增殖或分裂。
[0046] 如本文所使用的，術(shù)語"腫瘤熱療"是指受調(diào)節(jié)的、深度點發(fā)熱系統(tǒng)，它是一種輔助 的互補的腫瘤治療。該方法利用13, 56-MHz的無線電波的電容耦合(類似于冷凝器)原理來 轉(zhuǎn)移能量。不受任何理論約束，腫瘤熱療被認為通過利用腫瘤的近膜細胞外液體的特殊吸 收率而起作用。腫瘤組織比周圍組織具有更低的阻抗，因而大多數(shù)能量被傳輸至癌變部位 并被其吸收。

【具體實施方式】
[0047] 申請人:在本發(fā)明中提供一種抑制患者的實體瘤的生長或治療患者的癌癥的方法， 該方法包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：向該患者以第一劑量 和第二劑量的形式施用有效量的Lipoplatin單一療法，從而抑制患者的實體瘤的生長或 治療患者的癌癥。
[0048] 在一個方面，所述第一劑量在第1天施用，而第二劑量在第一劑量完成后12至36 個小時施用，或在第一劑量完成后20至28個小時、或23至25個小時施用。
[0049] 該第一劑量/第二劑量治療循環(huán)可重復(fù)兩次或更多次，間隔4至40天或期間的任 何時間段。間隔的非限制性例子包括，但不限于，4至35天，或6至10天，或8至16天，或 約每兩周。
[0050] 有效量是由治療醫(yī)師確定的以向患者提供最大治療效果的量，它會根據(jù)患者、癌 癥、之前的治療以及治療持續(xù)時間而變化。第一和第二劑量的非限制性例子包括：第一劑 量包含以下組分、或?qū)嵸|(zhì)上由以下組分組成、或由以下組分組成：約100 mg/m2至300 mg/m2 Lipoplatin，第二劑量包含約100 mg/m2至300 mg/m2或之間的任何含量的Lipoplatin，例 如包含約 150 mg/m2 至 250 mg/m2 的 Lipoplatin，第二劑量包含約 150 mg/m2 至 250 mg/m2 的Lipoplatin。在一個方面,第一和第二劑量包含以下組分、或?qū)嵸|(zhì)上由以下組分組成、或 由以下組分組成：約200 mg/m2的Lipoplatin。
[0051] 該方法可用于抑制實體瘤的生長或治療癌癥，所述癌癥選自轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性肺 癌、非小細胞肺癌（NSCLC)、乳癌、三陰性乳癌、胃癌、頭頸癌、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、直腸癌、間 皮癌、胰腺癌、腦癌(多形性或轉(zhuǎn)移性膠質(zhì)母細胞瘤）或卵巢癌。
[0052] 該方法可用作患者的一線、二線或三線療法。在一個方面，該患者之前進行過手術(shù) 切除和/或放療。在另一個方面，該患者之前用奧沙利鉬一線療法治療過。
[0053] 任何合適途徑的施用都是可接受的，并且可由治療醫(yī)師來確定。非限制性的例子 包括靜脈內(nèi)施用或吸入療法。
[0054] 該方法可被重復(fù)不同的循環(huán)數(shù)，例如兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個或更 多個，并且可被用作患者的維持療法。對于維持療法，第一次和第二次療法之間的時間間隔 為約21天至35天，或每26天至30天，或約每5至6周。
[0055] 在另一個方面，該方法進一步包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下 步驟組成：施用有效量的第二化療劑。非限制性的例子在本文有描述，例如奧沙利鉬、紫杉 醇、紫杉酚、紫衫烷、5-氟尿嘧啶（5-FU)、長春瑞濱或吉西他濱。
[0056] 該方法是基于以下信息得到的。Lipoplatin以不同治療方案被施用。在一個方 面，Lipoplatin每周施用一次，并每兩周與第二試劑結(jié)合施用一次。Lipoplatin沒有顯示 出腎臟毒性，并且與順鉬一樣有效。
[0057] 在本發(fā)明的一個方面，第二抗癌藥物是DNA烷基化劑，其將烷基連接至DNA。這種 試劑在本領(lǐng)域是熟知的，并被用來治療多種腫瘤。DNA烷基化劑的非限制性例子是氮芥，例 如二氯甲基二乙胺、環(huán)磷酰胺(異環(huán)磷酰胺、曲磷胺)、苯丁酸氮芥(美法侖、潑尼氮芥)、苯達 莫司汀、烏拉莫司汀和雌莫司??；亞硝基脲，例如卡莫司汀（BCNU)、洛莫司汀（司莫司?。?福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀和鏈佐星；磺酸烷基酯，例如白消安（甘露舒凡、蘇消安）； 氮丙啶類，例如卡波醌、噻替派、三亞胺醌、三乙撐蜜胺；肼類（丙卡巴肼）；三氮烯，例如達 卡巴嗪和替莫唑胺；六甲蜜胺和二溴甘露醇。
[0058] 在本發(fā)明的另一個方面，第二抗癌藥物是基于鉬的化合物，它是DNA烷基化劑的 一個子類。該試劑在本領(lǐng)域是熟知的，并且被用來治療多種癌癥，例如肺癌、頭頸癌、卵巢 癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌。這種試劑的非限制性例子包括卡鉬、順鉬、奈達鉬、奧沙利鉬、 三鉬四硝酸酯、賽特鉬、Aroplatin、樂巴鉬和JM-216 (參見McKeage et al. (1997) J. Clin. Oncol. 201:1232-1237 以及CHEMOTHERAPY FOR GYNECOLOGICAL NEOPLASM, CURRENT THERAPY AND NOVEL APPROACHES Series Basic and Clinical Oncology, Angioli et al. Eds.，2004)。
[0059] "奧沙利鉬"(Eloxatin?)是與順鉬和卡鉬同族的基于鉬的化療藥物。通常，它與氟 二氧嘧啶和亞葉酸以被稱為F0LF0X的組合物的形式結(jié)合施用，用以治療結(jié)直腸癌。與順鉬 相比，兩個氨基基團被環(huán)己二胺取代以實現(xiàn)改善的抗腫瘤活性。氯配體被衍生自草酸的草 酸二配位物取代以改善水溶性。奧沙利鉬的等價物在本領(lǐng)域是已知的，并且包括但不限于 順鉬、卡鉬、aroplatin、樂巴鉬、奈達鉬和JM-216 (參見McKeage et al. (1997) J. Clin. Oncol. 201:1232-1237 以及 CHEMOTHERAPY FOR GYNECOLOGICAL NEOPLASM, CURRENT THERAPY AND NOVEL APPR0ACHE,Series Basic and Clinical Oncology, Angioli et al. Eds.，2004)。
[0060] 在本發(fā)明的一個方面，第二抗癌藥物是拓撲異構(gòu)酶抑制劑，它是干擾拓撲異構(gòu) 酶(拓撲異構(gòu)酶I和Π )作用的試劑。拓撲異構(gòu)酶是控制DNA結(jié)構(gòu)變化的酶，它通過催 化DNA的磷酸二酯骨架的破壞和重新連接來實現(xiàn)。這種試劑在本領(lǐng)域是熟知的。拓撲 異構(gòu)酶I抑制劑的非限制性例子包括喜樹堿衍生物，包括如在Pommier (2006) Nat. Rev. Cancer 6 (10) : 789-802 和 U. S.專利申請?zhí)?2005/0250854 中所述的 CPT-11/ 伊 立替康、SN-38、APC、NPC、喜樹堿、拓撲替康、依喜替康甲磺酸鹽、9-硝基喜樹堿、9-氨 基喜樹堿、勒托替康、魯比替康、斯拉替康（silatecan)、吉馬替康、二氟替康、依喜替康 (extatecan)、BN-80927、DX-8951f以及MAG-CPT ;原小檗堿生物堿及其衍生物，包括如在Li et al. (2000) Biochemistry 39(24):7107-7116 和 Gatto et al. (1996) Cancer Res. 15(12) :2795-2800中所描述的小檗紅堿和甲氧檗因；菲咯啉衍生物包括如在Makhey et al. (2003) Bioorg. Med. Chem. 11(8) :1809-1820 中描述的苯并[i]菲啶、兩面針堿 和花椒寧堿（fagaronine);如在 Xu (1998) Biochemistry 37(10):3558-3566 中描述 的Terbenzimidazole及其衍生物；和蒽環(huán)類化合物衍生物，包括如在Foglesong et al. (1992) Cancer Chemother. Pharmacol. 30(2):123-125, Crow et al. (1994) J. Med. Chem. 37 (19):3191-3194,和（Crespi et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 136(2) :521-8中描述的阿霉素、柔紅霉素和米托蒽醌。
[0061] 在本發(fā)明的一個方面，拓撲異構(gòu)酶I抑制劑可選自（但不限于)喜樹堿衍生物，包括 如在Pommier (2006) Nat. Rev. Cancer 6(10) :789-802和U.S.專利申請?zhí)?005/0250854 中所述的CPT-Il/伊立替康、SN-38、APC、NPC、喜樹堿、拓撲替康、依喜替康甲磺酸鹽、9-硝 基喜樹堿、9-氨基喜樹堿、勒托替康、魯比替康、斯拉替康（silatecan)、吉馬替康、二氟替 康、依喜替康（extatecan)、BN-80927、DX-8951f以及MAG-CPT ;原小檗堿生物堿及其衍生 物，包括如在Li et al. (2000) Biochemistry 39(24) :7107-7116和Gatto et al. (1996) Cancer Res. 15(12) :2795-2800中所描述的小檗紅堿和甲氧檗因；菲咯啉衍生物包括如 在 Makhey et al. (2003) Bioorg. Med. Chem. 11 (8) :1809-1820 中描述的苯并[i]菲 啶、兩面針堿和花椒寧堿（fagaronine);如在Xu (1998) Biochemistry 37(10):3558-3566 中描述的Terbenzimidazole及其衍生物；和蒽環(huán)類化合物衍生物，包括如在Foglesong et al. (1992) Cancer Chemother. Pharmacol. 30(2):123-125, Crow et al. (1994) J. Med. Chem. 37(19) : 3191-3194,和（Crespi et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 136(2) :521-8中描述的阿霉素、柔紅霉素和米托蒽醌。它們可與如上所述的基于 抗體的化學(xué)療法聯(lián)合治療，從而治療用合適遺傳標記物識別的患者。
[0062] 伊立替康（CPT-Il)的商品名是Camptosar?。它是一種生物堿喜樹堿的半合成類 似物，通過水解成SN-38而被活化并靶定拓撲異構(gòu)酶I。其化學(xué)等價物是那些抑制拓撲異構(gòu) 酶I和DNA相互作用形成具有催化活性的拓撲異構(gòu)酶I-DNA復(fù)合物的物質(zhì)。這些化學(xué)等價 物抑制G2-M期細胞周期進展，導(dǎo)致細胞增殖的中斷。
[0063] 在另一個方面，一些第二抗癌劑抑制拓撲異構(gòu)酶II并且具有DNA嵌入活性，例如， 但不限于，蒽環(huán)類化合物（阿柔比星、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、伊達比星、氨柔比星、批 柔比星、戊柔比星、佐柔比星）和蒽二酮類（米托蒽醌和匹杉瓊）。
[0064] 在本發(fā)明的一個方面，拓撲異構(gòu)酶II抑制劑包括，但不限于，依托泊苷和替尼泊 苷。
[0065] 在本發(fā)明的另一個方面，所述第二抗癌劑是一種拓撲異構(gòu)酶I和II雙重 抑制劑，該雙重抑制劑選自，但不限于，如圣特平（Saintopin)和其它萘并萘二酮類 (Naphthecenediones)、DACA和其它B丫陡_4_竣酸胺（carboxaminde)類、印托利辛和其它苯 并吡啶并吲哚類、TAS-103和其它7H-茚并[2, 1-c]喹啉-7-酮類、吡唑啉吖啶、XR 11576和 其它苯并吩嗪類、XR 5944和其它二聚化合物、以及如在〇611即&11(18&811167(2003)(：111·!·· Top. Med. Chem. 3(3) :339-353中所描述的蒽基-氨基酸結(jié)合物。在一個方面，它們可與 如上所述基于抗體的化學(xué)療法聯(lián)合治療，以治療用合適遺傳標記物識別的患者。
[0066] "拉帕替尼"（Tykerb?)是溶瘤性EGFR和erbB-2雙重抑制劑。拉帕替尼已作為抗 癌單一療法在許多臨床試驗中被研究，并且也與曲妥珠單抗、卡培他濱、來曲唑、紫杉醇和 F0LFIRI (伊立替康、5-氟尿嘧啶和亞葉酸）結(jié)合使用?，F(xiàn)在，它處于口服治療轉(zhuǎn)移性乳腺 癌、頭頸癌、肺癌、胃癌、腎癌和膀胱癌的ΠΙ期測試中。
[0067] 拉帕替尼的化學(xué)等價物是小分子或化合物，它是一種酪氨酸激酶抑制劑或HER-I 抑制劑或HER-2抑制劑。已發(fā)現(xiàn)有幾種TKI具有有效的抗腫瘤活性，并且已被批準上市或 正處于臨床試驗中。例子包括，但不限于，凡德他尼（ZD6474)、易瑞沙（吉非替尼)和特羅凱 (埃羅替尼)、伊馬替尼甲磺酸鹽（STI571;格列衛(wèi)）、埃羅替尼（0SI-1774;特羅凱）、卡奈 替尼（Cl 1033)、semaxinib (SU5416)、瓦他拉尼（PTK787/ZK222584)、索拉非尼（BAY 43-9006)、索坦（SU11248)和來氟米特（SUlOl)。
[0068] 拉帕替尼的生物學(xué)等價物是其肽、抗體或抗體衍生物，它是一種HER-I抑制劑和/ 或HER-2抑制劑。例子包括，但不限于，人源化的抗體曲妥珠單抗和赫塞汀。
[0069] 在本發(fā)明的另一個方面，所述第二抗癌劑是一種抗代謝物試劑，其抑制代謝物的 利用，即作為正常代謝的一部分的另一種化學(xué)物。在癌癥治療中，抗代謝物干擾DNA生成， 從而干擾腫瘤的細胞分裂和生長。這些試劑的非限制性例子有基于葉酸的物質(zhì)，即，二氫葉 酸還原劑抑制劑(例如氨基蝶呤、甲氨蝶呤和培美曲塞)、胸苷酸合成酶抑制劑(例如雷替曲 塞、培美曲塞）；基于嘌呤的物質(zhì)，即，腺苷脫氨酶抑制劑(例如噴司他丁 )、巰基嘌呤(例如硫 鳥嘌呤和巰嘌呤)、鹵代/核苷酸還原酶抑制劑(例如克拉屈濱、氯法拉濱、氟達拉濱)或鳥嘌 呤/鳥苷：巰基嘌呤(例如硫鳥嘌呤);或基于嘧啶的物質(zhì)，即，胞嘧啶/胞苷：低甲基化劑(例 如阿扎胞苷和地西他濱)、DNA聚合酶抑制劑(例如阿糖孢苷)、核苷還原酶抑制劑(例如吉西 他濱)、或胸腺嘧啶/胸苷：胸苷酸合成酶抑制劑(例如氟尿嘧啶（5-FU))。
[0070] 氟尿嘧啶（5-FU)屬于基于嘧啶的抗代謝物治療藥物家族。5-FU被轉(zhuǎn)化成為不同 的細胞毒性代謝物，它們隨后被加入到DNA和RNA中，從而誘導(dǎo)細胞周期停滯和細胞凋亡。 它是一種嘧啶類似物，被轉(zhuǎn)化成為不同的細胞毒性代謝物，它們隨后被加入到DNA和RNA 中，從而誘導(dǎo)細胞周期停滯和細胞凋亡?；瘜W(xué)等價物是可誘導(dǎo)DNA復(fù)制的破壞的嘧啶類似 物?；瘜W(xué)等價物抑制S期細胞周期進展，導(dǎo)致細胞周期破壞，因而導(dǎo)致凋亡。5-FU的等價物 包括前藥、類似物及其類似物，例如如在Papamicheal (1999) The Oncologist 4:478-487 中所描述的5' -脫氧-5-氟尿啼陡核苷(脫氧氟尿苷)、1-四氫呋喃基-5-氟尿啼陡(替 加氟)、卡培他濱(希羅達)、S-I (MBMS-247616,由替加氟和兩種調(diào)節(jié)劑（5-氯-2, 4-二氫 吡啶和氧嗪酸鉀）組成）、雷替曲噻（tomudex)、諾拉曲塞（Thymitaq、AG337)、LY231514和 ZD9331。
[0071] 卡培他濱和替加氟是5-FU的化學(xué)等價物的例子。它是5-FU的前藥，可被腫瘤 特異性酶PynPase經(jīng)三個酶促步驟途徑以及兩個中間代謝物5' -脫氧-5-氟胞嘧啶核苷 (5' -DFCR)和5' -脫氧-5-氟尿嘧啶核苷（5' -DFUR)而轉(zhuǎn)化成其有效形式?？ㄅ嗨麨I由 Roche銷售，商品名為Xeloda?。
[0072] 甲酰四氫葉酸(亞葉酸）是癌癥治療中的一種佐劑。它與5-FU協(xié)調(diào)使用以改善化 療劑的有效性。不受理論約束，添加亞葉酸被認為通過抑制胸苷酸合成酶來增強5-FU的有 效性。它已被用作解毒劑以保護正常細胞不被高劑量抗癌藥氨甲蝶呤的損害，并增加氟尿 嘧啶（5-FU)和替加氟-尿嘧啶的抗腫瘤作用。它也稱作嗜橙菌因子和Wellcovorin。該 化合物的化學(xué)名稱為L-谷氨酸N[4 [[ (2氨基-5-甲酰1，4, 5, 6, 7, 8-六氫-4-氧-6-蝶啶 基）甲基]氨基]苯甲酰基]鈣鹽（1:1)。
[0073] Vincalkaloid的例子包括，但不限于，長春花堿、長春新堿、長春氟寧、長春地辛和 長春瑞濱。
[0074] 紫杉烷類的例子包括，但不限于，多西他賽、Larotaxel、奧他賽、紫杉醇和多西他 賽。埃博霉素的一個例子是伊沙匹?。╥abepilone)。
[0075] 酶抑制劑的例子包括，但不限于，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（Tipifarnib );⑶K抑 制齊Li(Alvocidib、Seliciclib);蛋白酶體抑制劑（Bortezomib);磷酸二酯酶抑制劑 (Anagrelide) ;IMP脫氫酶抑制劑（Tiazofurine);和脂肪氧合酶抑制劑（Masoprocol)。
[0076] 酪氨酸激酶抑制劑的例子包括，但不限于，ErbB :HER1/EGFR(埃羅替尼、吉非替 尼、拉帕替尼、凡德他尼、舒尼替尼、來那替尼）；HER2/neu (拉帕替尼、來那替尼）；111類 RTK: C-kit (阿西替尼、舒尼替尼、索拉非尼）；FLT3 (來他替尼）；H)GFR (阿西替尼、舒 尼替尼、索拉非尼）和；VEGFR (凡德他尼、Semaxanib、西地尼布、阿西替尼、索拉非尼）； bcr-abl (伊馬替尼、尼羅替尼、達沙替尼）；Src (博舒替尼）和Janus激酶2 (來他替 尼）。
[0077] PTK/ZK是"小"分子酪氨酸激酶抑制劑，其具有廣泛的特異性，可靶定所有VEGF 受體（VEGFR)、血小板源生長因子（PDGF)受體、c-KIT 和 c-Fms。Drevs (2003) Idrugs 6 (8) : 787-794。PTK/ZK是一種靶標藥物，其通過抑制所有已知的結(jié)合VEGF的受體的活性 來阻斷血管生成和淋巴管生成，所述受體包括VEGFR-I (Flt-I)、VEGFR-2 (KDR/Flk-Ι)和 VEGFR-3(Flt-4)。PTK/ZK的化學(xué)名為l-[4-氯苯胺基]-4-[4-吡啶基甲基]酞嗪琥珀酸 酯或1 -酞嗪胺，N-(4-氯苯基）-4-(4-吡啶基甲基）-，丁二酸酯（1:1)。PTK/ZK的同 義詞和類似物有瓦他拉尼、CGP79787D、PTK787/ZK 222584、CGP-79787、DE-00268、PTK-787、 PTK-787A, VEGFR-TK 抑制劑、ZK 222584 和 ZK。
[0078] 第二種化療劑和組合療法的其他例子包括，但不限于，安吖啶、Trabectedin、類視 黃醇類物質(zhì)(阿利維A酸、維甲酸)、三氧化二砷、天冬酰胺貧化劑(天冬酰胺酶/培門冬酶)、 塞來昔布、秋水仙胺、伊利司莫、依沙蘆星、依托格魯、氯尼達明、甲硫蒽酮、米托胍腙、米托 坦、奧利默森、替西羅莫司和伏立諾他。
[0079] "F0LF0X"是用于治療結(jié)直腸癌的一種聯(lián)合療法類型的縮寫。它包括5-FU、奧沙 利鉬和亞葉酸。有關(guān)該治療的信息可從美國國家癌癥研究所的網(wǎng)站（cancer, gov)上獲得， 2008年1月16日最后一次訪問。
[0080] "F0LF0X/BV"是用于治療結(jié)直腸癌的一種聯(lián)合療法類型的縮寫。這種療法包 括5-FU、奧沙利鉬、亞葉酸和貝伐單抗。而且，"XEL0X/BV"是用于治療結(jié)直腸癌的另 一種聯(lián)合療法類型的縮寫，它包括5-FU的前藥、奧沙利鉬和貝伐單抗，所述前藥也稱為 Capecitabine (Xeloda)。有關(guān)這些治療的信息可從美國國家癌癥研究所的網(wǎng)站（cancer, gov)上獲得，或從美國國家綜合癌癥網(wǎng)網(wǎng)站（nccn.org) 2008年5月27日最后一次訪問。
[0081] 第二種化療藥物或抗癌藥物的例子包括治療抗體，包括但不限于，抗-HER1/EGFR (西妥昔單抗、帕尼單抗）；抗-HER2/neu (erbB2)受體（曲妥單抗）；抗-EpCAM (卡妥索 單抗、依決洛單抗）；抗-VEGF-A (貝伐單抗）；抗-CD20 (利妥昔單抗、托西莫單抗、替伊莫 單抗）；抗-CD52 (阿侖單抗）；和抗-CD33 (吉妥珠單抗）、以及它們的生物學(xué)等價物。
[0082] 貝伐單抗由Genentech銷售，商品名為Avastin。它是一種人源化的單克隆抗體， 可結(jié)合并抑制人血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF)的生物學(xué)活性。生物學(xué)等價抗體在本文中 被識別為改性的抗體以及結(jié)合至該抗原的相同表位、阻止VEGF與其受體（FltOUKDR a. k. a VEGFR2)相互作用并產(chǎn)生實質(zhì)上等同的響應(yīng)(例如阻斷內(nèi)皮細胞增殖和血管生成）的那些抗 體。
[0083] 在一個方面，"化學(xué)等價物"是指該化學(xué)物選擇性地與其靶標蛋白、DNA、RNA或其片 段相互作用的能力，這可通過靶標蛋白的失活、該化學(xué)物向DNA或RNA中的加入或其他合適 方法測量?；瘜W(xué)等價物包括，但不限于，具有相同或類似生物學(xué)活性的那些試劑，包括但不 限于，與參考化學(xué)物相同的靶標蛋白、DNA、或RM相互作用和/或使其失活的藥學(xué)上可接受 的鹽或其混合物。
[0084] 在一個方面，"生物學(xué)等價物"是指抗體選擇性結(jié)合至其表位蛋白或其片段的能 力，這可通過ELISA或其他合適方法測定。生物學(xué)等價抗體包括，但不限于，結(jié)合至與參考 抗體相同的表位的那些抗體、肽、抗體片段、抗體變體、抗體衍生物和抗體模擬物。等價物的 一個例子是貝伐單抗，它是一種結(jié)合并抑制人血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF)的生物學(xué)活性 的抗體。
[0085] 本發(fā)明所公開的方法部分地基于當連續(xù)兩天施用Lipoplatin并且每兩周重復(fù)一 次時調(diào)查毒性和有效性的一項研究而做出的。在該項研究中一共招募了 21名經(jīng)組織學(xué)或 細胞學(xué)確認患有非小細胞肺癌（NSCLC)的患者。僅有兩名未接受預(yù)處理的患者接受了一個 或兩個系列的化療，并且一些患者接受了放療。Lipoplatin單一療法在第一天和第二天灌 注了 8 h，并且每2周重復(fù)一次，目標是施用6個循環(huán)。每天的劑量為200 mg/m2。21位患 者中有8位（38. 10%)具有部分響應(yīng)，9位（42. 86%)具有穩(wěn)定疾病，4位（19. 05%)具有進行 性疾病。結(jié)果顯示，除了僅2位經(jīng)歷大量預(yù)處理的患者具有1級骨髓毒性，并且4位患者具 有1級惡心/嘔吐，其余沒有顯示出腎衰毒性和任何其他負面反應(yīng)。Lipoplatin脂質(zhì)體順 鉬是一種具有可忽略的毒性和合理高的有效性的試劑，即使當施用給患NSCLC的預(yù)處理患 者時也是這樣。
[0086] 這種新的試劑，脂質(zhì)體順鉬（Lipoplatin)在近年已在臨床前和臨床研究中被調(diào) 查，目前已有超過16篇報道在同行審閱雜志（1)中公開。該試劑通過順鉬的替代物而產(chǎn)生， 而且與順鉬相比，其毒性降低，但效力相等。
[0087] 脂質(zhì)體順鉬已在胰腺癌、乳癌和主要是非小細胞肺癌（NSCLC)的患者中測試過。月旨 質(zhì)體順鉬的脂質(zhì)是由大豆磷脂酰膽堿（SPC-3)、膽固醇、二棕櫚酰磷脂酰甘油（DPPG)和甲 氧基-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺。該制劑是通過在特殊條件的pH、乙醇、離子強 度和其他參數(shù)下在順鉬和DPPG之間形成反向膠束而實現(xiàn)的。已證實Lipoplatin在原發(fā)性 或轉(zhuǎn)移性腫瘤中濃度有很大提高，水平高達鄰近該腫瘤的正常組織吸收的10至50倍（22)。 雖然有許多關(guān)于Lipoplatin的公開文獻，但仍需要一項分析研究來評價該試劑相對于毒 性和改進的兩天治療的價值。
[0088] 因此，Lipoplatin的所報道的研究的一個目的（已知其可忽略的毒性)在于將該試 劑作為單一療法每2周在第1天和第2天對患有NSCLC的預(yù)處理和未預(yù)處理患者進行灌注， 并確定這種治療改進方案的有效性以及是否毒性會增加。
[0089] 基于該結(jié)果，所述方法包括向所述患者施用在藥學(xué)上可接受的載體(例如5%右旋 糖或鹽水)中的Lipoplatin,施用劑量為約100 mg/m2至約300 mg/m2。因此，本發(fā)明還提供 這種組合物。
[0090] 所述方法還包括每7天以約120 mg/m2至約250 mg/m2的劑量施用該Lipoplatin 組合物，并結(jié)合在第2天和第3天、或在第2、3、4和5天向病變部位進行分段式地低劑量放 射療法。
[0091] 所述方法還包括在每個28天的循環(huán)的第1、8和15天以200 mg/m2靜脈內(nèi)（IV)施 用該Lipoplatin組合物以治療局部晚期三陰性乳癌。遞送Lipoplatin后，每4周利用200 mg/m2 Lipoplatin進行維持療法，直至終身或出現(xiàn)進行性疾?。≒D)，患者可在8周后重分 期，如果是部分響應(yīng)（PR)或完全響應(yīng)（CR)的情況，則在再多8周后重分期。
[0092] 本發(fā)明還提供一種患者的實體瘤的生長或治療患者的癌癥的方法，該方法包 括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：向該患者施用第一劑量的 Lipoplatin單一療法，其中所述第一劑量包含約200 mg/m2的Lipoplatin,并在施用第一劑 量后約24小時向該患者施用約200 mg/m2的Lipoplatin單一療法。在一個實施方式中， 所述第一劑量和/或第二劑量被靜脈內(nèi)施用至該患者，并且以包含約2升的5%右旋糖溶液 或鹽水的制劑形式施用。在另一個方面，所述方法進一步包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步 驟組成、或由以下步驟組成：在施用第一劑量后進行一個或多個治療循環(huán)，包括約每14天 重復(fù)第一劑量和第二劑量。在一個實施方式中，該一個或多個治療循環(huán)包括以下步驟、或?qū)?質(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：至少6個的第一劑量和第二劑量的施用循環(huán)。 [0093] 所述方法可用于抑制實體瘤的生長或治療癌癥，所述癌癥選自轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性 肺癌、非小細胞肺癌（NSCLC)、乳癌、三陰性乳癌、胃癌、頭頸癌、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、直腸癌、 胰腺癌、間皮瘤、腦癌、多形性膠質(zhì)母細胞瘤或轉(zhuǎn)移性膠質(zhì)母細胞瘤、由腦外部位的原發(fā)性 腫瘤轉(zhuǎn)移來的腦癌、或卵巢癌。所述方法可被用作所述患者的一線、二線或三線療法。在一 個方面，所述患者之前經(jīng)歷過手術(shù)切除和/或放射療法。在另一個方面，所述患者之前以一 線奧沙利鉬療法治療過。
[0094] 任何合適的施用途徑都是可接受的，并且可有治療醫(yī)師來確定。非限制性的例子 包括靜脈內(nèi)或吸入療法。
[0095] 為比較所要求保護的療法(見下表2)， 申請人:注意到了 Avastin?單一療法，其 顯不出輕微的效力（Ogita et al, (2012) Pilot Phase II Trial of Bevacizumab Monotherapy in Nonmetastatic Castrate-Resistant Prostate Cancer. ISRN Oncol. 2012;2012:242850. Epub 2012 Jun 13)〇
[0096] 此外，一項日本研究顯示，在結(jié)直腸癌中以奧沙利鉬作為二線療法顯示出9%的 總響應(yīng)率，并且具有3級毒性和顯著的神經(jīng)?。˙oku et al，（2007) Phase II study of oxaliplatin in japanese patients with metastatic colorectal cancer refractory to fluoropyrimidines. Jpn J Clin Oncol. 2007 Jun;37 (6):440-445) 〇
[0097] 在兩個小的一線奧沙利鉬單一療法實驗中，20%和24%的患者實現(xiàn)了目標響應(yīng)， 在以二線療法給予奧沙利鉬單一療法中，約10%的患者實現(xiàn)了目標響應(yīng)（Wiseman et al, (2007) Oxaliplatin: a review of its use in the management of metastatic colorectal cancer. Drugs Aging. 1999 Jun; 14(6) :459-75)。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者 中，以一線奧沙利鉬單一療法實現(xiàn)了 24%的響應(yīng)率，在6個治療循環(huán)后，10%的患者具有研究 的神經(jīng)毒性，在每3周施用一次130 mg/m2的奧沙利鉬劑量9個循環(huán)后，50%的患者具有研 究的神經(jīng)毒性。利用SPI-077 (Alza的一種脂質(zhì)體順鉬)單一療法在NSCLC中獲得了 4. 5% 的響應(yīng)率（White et al，（2006) Phase II study of SPI-77 (sterically stabilised liposomal cisplatin) in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer. 2006 Oct 9;95(7):822-8. Epub 2006 Sep 12)〇
[0098] 申請人:的數(shù)據(jù)顯示了 Lipoplatin單一療法的優(yōu)越的治療用途。因為沒有累積毒 性,Lipoplatin適于維持療法,此時響應(yīng)者可終身受益或受益至疾病進展。因此,至少對于 許多響應(yīng)者而言，人們可以實現(xiàn)將一些致命形式的癌癥轉(zhuǎn)化成慢性疾病。
[0099] 因此，在另一個方面，本發(fā)明提供了一種抑制患者的實體瘤的生長或治療患者的 癌癥的方法，所述方法包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：施用 第一劑量的Lipoplatin單一療法，其中所述第一劑量包含約200 mg/m2,以及在施用第一 劑量后約4周施用約200 mg/m2的第二劑量的Lipoplatin單一療法,從而抑制腫瘤的生長 或治療該患者。在一個方面，所述第一劑量和/或第二劑量被靜脈內(nèi)施用至該患者，并且 以包含約2升的5%右旋糖溶液或鹽水的制劑形式施用。在另一個方面，所述方法進一步 包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：以維持療法形式重復(fù)第一劑 量和第二劑量，脂質(zhì)患者終身或直至該癌癥或?qū)嶓w腫瘤疾病進展。該療法是可能的，因為 Lipoplatin未顯示出累積毒性，因而允許多于約30周的每周服用。對于給予高達6個劑 量的順鉬而言，該方案是不可行的。
[0100] 本發(fā)明還提供了上述方法的另外的實施方式。在一個方面，該方法包括向患者施 用Lipoplatin單一療法與有效量的低劑量輻射療法的有效量的組合，所述輻射療法用于 其他癌癥的治療并且在接下來的約4天中的約2天施用，所述其他癌癥為可用化學(xué)輻射治 療的癌癥，包括但不限于胰腺癌、腦瘤（多形性膠質(zhì)母細胞瘤）或從其他原發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移至 腦中的腦癌、卵巢癌、乳癌。在另一個方面，所述方法包括向癌癥患者施用Lipoplatin單一 療法以治療局部晚期三陰性乳癌，劑量為約200 mg/m2靜脈內(nèi)（IV)施用，在第1、8和15天 施用，每28天一個循環(huán)。
[0101] 遞送Lipoplatin后，進行維持療法，患者在8周后重分期，如果是部分響應(yīng)（PR)或 完全響應(yīng)（CR)的情況，則在再多8周后重分期。
[0102] 在另一個方面，所述方法包括施用有效量的Lipoplatin和紫杉醇的組合，從而抑 制或治療患者的非鱗狀-非小細胞肺癌（ns-NSCLC)(占所有肺癌的50%)。 申請人:認為該療 法比金標準順鉬-紫杉醇更加優(yōu)越并且降低了用于肺癌的該可接受組合物的所有副作用。
[0103] 在另一個方面，所述方法包括施用有效量的Lipoplatin和紫杉醇的組合以抑制 患者的NSCLC的生長或治療患者的NSCLC。該方法比卡鉬和紫杉醇更優(yōu)越，后者在美國以及 全球其他國家被認為是治療NSCLC的金標準。它降低了卡鉬-紫杉醇方案的所有副作用， 尤其是骨髓毒性。
[0104] 在另一個方面，所述方法是在NSCLC中施用Lipoplatin與吉西他濱的有效量的組 合，其比順鉬和吉西他濱更優(yōu)越，后者在歐洲和全球其他國家被認為是治療NSCLC的金標 準，并且降低了順鉬-吉西他濱方案的所有副作用，特別是腎毒性、神經(jīng)毒性、胃腸道毒性、 耳毒性和骨髓毒性。
[0105] 本發(fā)明還提供了一種抑制實體瘤的生長或治療肺癌的方法，所述方法包括以下步 驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：約每7天以約120 mg/m2至約250 mg/m2 的劑量施用Lipoplatin單一療法，并結(jié)合在第2天和第3天、或在第2、3、4和5天向病變 部位分段式地進行有效量的低劑量放射療法。
[0106] 本發(fā)明還提供了一種抑制實體瘤的生長和治療癌癥的方法，所述方法包括以下步 驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：向非鱗狀-非小細胞肺癌（ns-NSCLC)患 者施用Lipoplatin和培美曲塞（Alimta, Eli Lily)的有效量的組合。該方法可比金標準 順鉬-培美曲塞獲得更優(yōu)越的結(jié)果，同時降低了在美國、歐洲和世界上大多數(shù)國家中的用 于ns-NSCLC的可接受的組合的所有副作用。
[0107] 本發(fā)明還提供了一種抑制實體瘤的生長和治療癌癥的方法，所述方法包括以下 步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：向腎功能不全的患者施用有效量的 Lipoplatin單一療法或Lipoplatin與5-氟尿啼陡及亞葉酸或其他化療藥物的組合。這類 患者難以治療，因為化療可導(dǎo)致危及生命的腎臟損害。在另一個方面，本發(fā)明提供一種抑制 患者的實體瘤的生長的方法，該方法包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步 驟組成：向年長患者(年齡大于75歲）施用Lipoplatin單一療法或Lipoplatin與其他本 領(lǐng)域已知的化療藥物的組合。這類患者難以通過化療來治療。
[0108] 本發(fā)明還提供的是，Lipoplatin與順鉬、卡鉬和奧沙利鉬相比是改善的放射增敏 齊IJ。Lipoplatin的靜脈內(nèi)注射實現(xiàn)了人腫瘤的靶定、實現(xiàn)了與周圍正常組織內(nèi)鉬水平高至 多200倍的濃度。
[0109] 在另一個方面，本發(fā)明提供一種抑制實體瘤的生長或治療癌癥的方法，該方法包 括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：施用有效量的Lipoplatin單 一療法或Lipoplatin與吉西他濱的有效量的組合，從而治療胰腺癌，以實現(xiàn)顯著的生存優(yōu) 勢(與僅用吉西他濱的17%相比，具有超過30 -年生存期)。
[0110] 本發(fā)明還提供了治療間皮瘤的方法，所述方法包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步 驟組成、或由以下步驟組成：施用有效量的Lipoplatin單一療法或Lipoplatin與其他細胞 毒素物的有效量的組合。
[0111] 上述方法可用于抑制實體瘤的生長或治療癌癥，所述癌癥選自轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性 肺癌、非小細胞肺癌（NSCLC)、乳癌、三陰性乳癌、胃癌、頭頸癌、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、直腸癌、 胰腺癌、間皮瘤、腦癌、多形性或轉(zhuǎn)移性膠質(zhì)母細胞瘤或卵巢癌。所述方法可被用于患者的 一線、二線或三線療法。在一個方面，所述患者之前經(jīng)過手術(shù)切除和/或放射療法。在另一 個方面，所述患者之前用一線奧沙利鉬療法治療過。
[0112] 任何適合的施用途徑都是可接受的，并且可由治療醫(yī)師來確定。非限制性的例子 包括靜脈內(nèi)施用或吸入療法。
[0113] 雖然所述患者通常是人患者，所述方法也可用于合適的動物模型(大鼠、小鼠等） 并且可用于將其他治療方案與所公開的方法和組合物進行比較。
[0114] 本發(fā)明還提供了一種抑制對象中的腦瘤生長或治療對象中的腦瘤的方法，所述方 法包括以下步驟、或?qū)嵸|(zhì)上由以下步驟組成、或由以下步驟組成：向所述對象動脈內(nèi)施用有 效量的Lipoplatin，從而抑制腦瘤的生長或治療腦瘤。在一個方面，所述腦瘤是多形性膠質(zhì) 母細胞瘤，或是從腦外部位的原發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移到腦內(nèi)的腫瘤。在另一個方面，所述方法進一 步包括施用有效量的一種或多種第二種治療劑(如上所述）或增強Lipoplatin穿過和運輸 通過血腦屏障（BBB)的藥物、低劑量輻射或腫瘤熱療。所述增強Lipoplatin穿過和運輸?shù)?藥物的一個非限制性的例子是替莫唑胺。在另一個方面，所述低劑量輻射包含X射線或伽 馬刀中的一種或多種。Lipoplatin的動脈內(nèi)施用可與低劑量福射（X射線、伽馬刀、其他放 射源）或腫瘤熱療結(jié)合，并利用藥物(例如替莫唑胺）來破壞或不破壞血腦屏障（BBB)，從而 治療腦瘤(多形性膠質(zhì)母細胞瘤和其他腦瘤）或從其他原發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移至腦內(nèi)的腫瘤。
[0115] 本發(fā)明還提供了一種Lipoplatin藥物組合物，其包含以下組分、或?qū)嵸|(zhì)上由以下 組分組成、或由以下組分組成：有效量的Lipoplatin以向患者提供在藥學(xué)上可接受的載體 內(nèi)的約100 mg/m2至約300 mg/m2的劑量。在一個方面，所述組合物進一步包含有效量的增 強Lipoplatin運輸通過血腦屏障的藥物，例如替莫唑胺。
[0116] 本發(fā)明還提供了一種試劑盒，其僅包含所述Lipoplatin組合物，或也包含其他治 療劑，并且任選地包含進行本發(fā)明所述方法的說明。
[0117] 實驗 實驗1 材料和方法 Lipoplatin ? Lipoplatin ?是一種治療組合物，其制造方法已在美國專利7, 393, 478中描述，通過引 用將該專利合并至本文中。為完整起見，簡言之，Lipoplatin可通過(步驟A)將順鉬(粉末 狀或其他形式）與DPPG (二棕櫚酰磷脂酰甘油）或其他帶負電的脂質(zhì)分子以1:1至1:2的 摩爾比在至少30%乙醇、0.1 M Tris HCl、pH 7. 5的溶液中混合。順鉬與DPPG之間的摩爾 比發(fā)生變化時得到的組合物對于靶定不同組織也具有治療價值。在步驟（B)中，該組合物被 加熱至50°C。在步驟A和B期間，最初的粉末懸浮液(趨向于產(chǎn)生黃色順鉬粉末的沉淀)被 轉(zhuǎn)化成凝膠(膠態(tài)）形式；在步驟A和B期間，順鉬轉(zhuǎn)化成其水形式(氯原子水解并被結(jié)合至 鉬的水分子取代)，后者帶正電并且是順鉬的活性形式，其被賦予了抗腫瘤活性；水形式的 順鉬同時與帶負電的脂質(zhì)復(fù)合并進入在30%的乙醇中的膠束內(nèi)。該順鉬-DPPG靜電復(fù)合物 在腫瘤根除方面已比游離順鉬具有改善的性質(zhì)。（步驟C)該復(fù)合物（以及步驟D后的最終制 齊U，見下文）在到達其目標后穿過腫瘤細胞膜方面的性質(zhì)通過添加肽和其他分子而被改善， 所述肽和其他分子賦予了該復(fù)合物這種性質(zhì)。（步驟D)順鉬-DPPG膠束復(fù)合物被轉(zhuǎn)化成脂 質(zhì)體，其包封該順鉬-DPPG單層（見圖1上方，美國專利7, 393, 478號)，或轉(zhuǎn)化成其他類型 的復(fù)合物，這通過添加預(yù)先制備的脂質(zhì)體，隨后用鹽水透析并擠壓通過膜以將尺寸縮小至 直徑100-160 nm而得到(見圖1下方，美國專利7, 393, 478號)。所添加的脂質(zhì)體的脂質(zhì)成 分決定了我們的最終順鉬制劑的外表面。步驟（A)的改變允許包封阿霉素和其他帶正電的 抗腫瘤化合物。向中性或帶負電的化合物添加帶正電的基團使得它們可以類似地被包封到 脂質(zhì)體中。
[0118] Lipoplatin施用方法。該試劑灌注8h ;該時間段是由其他研究確定的（1，22)。 到目前為止，當Lipoplatin作為單一療法后與其他試劑結(jié)合施用時，未發(fā)現(xiàn)嚴重的毒性 (23)。
[0119] 迄今，Lipoplatin每周施用一次，副作用沒有增加，但很少每3周施用一次。它還 在第1天和第8天施用，并在第21天重復(fù)（24-28)。為在本研究中確定毒性和有效性，該試 劑每2周進行連續(xù)2天的施用。
[0120] 合格標準 患者。在本研究中招募了年齡大于18歲并且經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)確認診斷患有IV期 NSCLC以及可進行二維測量疾病的患者。兩個患者未經(jīng)歷過先期的化療或放療，剩余患者 進行過一線或二線化療的預(yù)處理。其他合格標志包括世界衛(wèi)生組織（WHO)體力狀態(tài)（PS) 為0-2、預(yù)期壽命至少為3個月、充足的骨髓儲量(粒細胞計數(shù)，1500 μ Γ1;血小板計數(shù)， 120000/μΓ1)、正常腎功能(血清肌酸酐濃度，〈1.5 mg/dl)以及肝功能測試（總血清膽紅 素，〈3 mg/dl;并且血清轉(zhuǎn)氨酶和血清蛋白都正常）和正常心功能，在次研究之前的6個月 內(nèi)沒有臨床上不穩(wěn)定的心絞痛或心肌梗塞或充血性心衰的病史。如果沒有癥狀的話，中樞 神經(jīng)系統(tǒng)混亂的患者是合格的。具有活動性感染、營養(yǎng)失調(diào)或第二種原發(fā)性腫瘤(除非是非 黑色素瘤皮膚上皮瘤或原位宮頸癌）的患者被排除在本項研究之外。該研究經(jīng)我方研究所 審核委員會批準，并且所有患者都提供了書面的同意參與的聲明。
[0121] 治療計劃?；颊咭蚤T診方式治療。在第1天和第2天施用Lipoplatin,并且每2周 再次施用兩天。治療被設(shè)計成最少實施6個療程(每個療程設(shè)計連續(xù)兩天的施用）。劑量為每 天200 mg/ m2,這是基于之前的I期研究（23)界定出的最大耐受劑量而確定的。Lipoplatin 由 Regulon Inc. (Mountain View, CA, USA)和 Regulon AE (Alimos, Athens, Greece) 生產(chǎn)。
[0122] Lipoplatin灌注時間為8 h。根據(jù)藥代動力學(xué)，其具有緩慢的腎排泄，40%的藥物 在3天內(nèi)排泄（29)。前驅(qū)給藥包括8 mg的昂丹司瓊和8 mg的地塞米松。如果是嚴重骨髓 毒性的情況下，該治療會被推遲3-7天。毒性根據(jù)WHO指南來分級（30)。
[0123] 患者評價。預(yù)處理評價包括完整醫(yī)療歷史和身體檢查、全血計數(shù)(包括白細胞分類 計數(shù)和血小板計數(shù))、標準生化曲線（以及需要時的肌酐清除率)、心電圖、胸部X射線、上腹 部超聲及胸部、上腹部和下腹部計算機斷層（CT )掃描。其他成像研究根據(jù)臨床適應(yīng)癥進行。 全血計數(shù)每周進行。如果是3級和4級嗜中性白血球減少癥或血小板減少癥的情況，則每 天評價全血細胞計數(shù)。
[0124] 在每個療程之前完成詳細的醫(yī)學(xué)和身體檢查。每4周進行一次生化測試、ECG和 胸部X射線，在第3個循環(huán)結(jié)束時進行CT掃描。
[0125] 響應(yīng)的定義。為評價響應(yīng)，使用了基于成像的評價。完全響應(yīng)（CR)被認為是最早 在6周時確認了所有可測量疾病的消失。部分響應(yīng)（PR)是指30%的腫瘤減少，如果不滿 足PR，也不滿足進行性疾?。≒D)的標準，那么就確定為穩(wěn)定疾?。⊿D) ;PD是指腫瘤負荷增 加20%，CR、PR或SD不會出現(xiàn)疾病增加。響應(yīng)數(shù)據(jù)基于實體瘤中的響應(yīng)評價標準（RECIST) (31)。體力狀態(tài)（PS)的兩步退化、預(yù)處理體重>10%的減輕或癥狀增加，不構(gòu)成疾病的進展。 但是，這些疾病的進展之后進行疾病程度的新的評價。所有響應(yīng)必須維持至少6周，并且由 獨立的放射科醫(yī)師小組確認。
[0126] 數(shù)據(jù)分析。采用Simon最大最小雙階段設(shè)計進行樣品尺寸的計算。置信水平設(shè)置 為5%，概率為90%。低響應(yīng)可能性設(shè)置為20%，有用活性水平位40%。在第一階段，此研究招 募了 15位患者。如果觀察到至少5個響應(yīng)，則招募更多的患者?？紤]到確定毒性這個主要 目的，20位患者被認為是充足的。
[0127] 該研究的主要目的在于確定毒性(負面反應(yīng)）和腫瘤響應(yīng)度。響應(yīng)的持續(xù)時間被 計算為從第一次響應(yīng)顯示當天直至ro?？偵嫫冢╫s)被計算為從招募當天直至本研究結(jié) 束或死亡。腫瘤進展耗時被計算為從進入研究當天直至記錄的ro。生存分布的預(yù)估通過 Kaplan-Meier 法計算。
[0128] 結(jié)果 患者特性。共21名患者在2011年1月至2011年11月間被招募到此項研究中。根據(jù) 統(tǒng)計學(xué)涉及，這個數(shù)量的患者對于該項研究的目的而言被認為是充足的。
[0129] 該21名患者包括20名男性和1名女性(表I)。在該21名患者中，19名患者患有 腺癌，2名患有鱗狀上皮細胞癌。大部分患者具有低分化疾病。在3名患者中觀察到了肝、 骨、肺、腎上腺和腦的轉(zhuǎn)移(后者經(jīng)歷過輻射療法)。
[0130] 治療的依從性。一共實施了 75個循環(huán)（150個灌注天數(shù))。循環(huán)的中間數(shù)為4,幅 度為1-6。沒有一個患者因為骨髓毒性或其他副作用而延遲治療；僅2名患者因為呼吸道 感染(用抗生素治療）而延遲了一周。因為負面反應(yīng)而不需要減少藥物劑量，并且未施用生 長因子。在分析時間，2名患者作為一線療法接受了該治療，10名患者作為二線療法接受了 該治療，9名作為三線療法接受了該治療。9名患者在該項研究結(jié)束時仍存活并且良好，9名 患者命喪該病，2名患者在治療結(jié)束后2個月因心衰死亡，1名患者在隨訪中失聯(lián)。
[0131] 響應(yīng)率和生存。生存基于治療意愿（intention-to-treat)來評價。在21名可評 價患者中沒有CR。8名（38. 10%)患者實現(xiàn)了 PR，9名（42. 86%)患者具有SD，4名（19. 05%) 具有ro (表II)。在這些響應(yīng)者中，2名患者進行了一線治療，5名進行了二線治療，1名患 者進行了三線治療。4名具有SD的患者經(jīng)歷了二線治療，5名具有SD的患者經(jīng)歷了三線治 療。在非響應(yīng)者（PD)中，1名患者經(jīng)歷了二線治療，3名患者經(jīng)歷了三線治療。未在任何在 治療后實現(xiàn)4-6個月的PR的患者中發(fā)現(xiàn)PD，具有PR的8名患者的評價生存時間為7個月， 幅度為3-10+個月。值得提及的是，在具有很小響應(yīng)的兩名患者中，治療后的腫瘤活檢組織 檢查發(fā)現(xiàn)充滿壞死細胞。
[0132] 毒性。所有21名患者都被評價了毒性。21名患者中有19名未發(fā)現(xiàn)骨髓毒性(嗜 中性白血球減少癥、血小板減少癥或貧血癥)。兩名患者（9. 52%)經(jīng)歷了 1級骨髓毒性，但這 些患者之前經(jīng)歷過大量預(yù)處理。在4名患者（19. 05%)中觀察到了在治療后的第1天或第2 天出現(xiàn)了 1級惡心和嘔吐。在3名患者（14. 29%)中觀察到了 1級疲勞和外周神經(jīng)病。沒 有觀察到脫發(fā)。藥物灌注時間期間，在5名患者中觀察到了暫時性肌痛，但其僅持續(xù)了 5-10 分鐘。值得注意的是，即使是在第6個療程之后也沒有檢測到任何腎臟毒性(血尿素-血清 肌酐沒有增加)。
[0133] 討論 該項研究提供了一種新類型的脂質(zhì)體施用，在第1天和第2天灌注藥物，每2周重復(fù)一 次。已確定的是，該試劑可容易地連續(xù)施用2天，而不導(dǎo)致嚴重的負面反應(yīng)，特別是不會導(dǎo) 致腎毒性。結(jié)果顯示，患者能夠忍受在2周內(nèi)進行4次Lipoplatin灌注。這項研究中確定 的Lipoplatin的可忽略的毒性顯示，它甚至可作為一線療法而被施用給不能忍受其他試 劑導(dǎo)致的嚴重負面反應(yīng)的患有NSCLC的患者。
[0134] 可能具有腎功能不全、心臟問題或其他慢性疾病的肺癌患者可被選擇用于這種改 進的每2周一次的連續(xù)兩天治療法。該項研究的結(jié)果以及在2011 ASCO大會上提出的另一 項研究的結(jié)果可提供有關(guān)NSCLC患者的治療選擇的足夠數(shù)據(jù)（32)。如果Lipoplatin與另 一種試劑(例如紫杉醇、長春瑞濱或吉西他濱）結(jié)合，就沒有必要降低Lipoplatin劑量。
[0135] 脂質(zhì)體順鉬在臨床實踐中的價值，主要是在NSCLC患者中的價值，可能逐漸使其 成為順鉬的替代品。在該項研究中，Lipoplatin的有效性即使在經(jīng)預(yù)處理的NSCLC患者中 也是合理地高。
[0136] 在該項研究中，調(diào)查了脂質(zhì)體順鉬的兩天治療法，并確定了可忽略的毒性。即使以 最大耐受劑量在第1天和第2天施用該藥物，也沒有觀察到腎臟毒性、骨髓毒性(除1級外） 和其他副作用。即使在經(jīng)預(yù)處理的NSCLC患者中，有效性仍然很高。
[0137] 表I.該項研究中的21名患者的特性 表II.響應(yīng)率

【權(quán)利要求】
1. 一種抑制患者的實體瘤的生長或治療患者的癌癥的方法，包括向所述患者施用在第 一劑量中的有效量的Lipoplatin單一療法和有效量的Lipoplatin單一療法第二劑量，從 而抑制所述實體瘤的生長或治療癌癥。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一劑量在第1天施用，所述第二劑量在第一 劑量完成后12至36個小時施用。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述第一劑量和所述第二劑量被重復(fù)兩次或 更多次，每次間隔4至35天。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項所述的方法，其中所述第一劑量包含約100 mg/m2至300 mg/m2 的 Lipoplatin,所述第二劑量包含約 100 mg/m2 至 300 mg/m2 的 Lipoplatin。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項所述的方法，其中所述第一劑量包含約150 mg/m2至250 mg/m2 的 Lipoplatin，所述第二劑量包含約 150 mg/m2 至 250 mg/m2 的 Lipoplatin。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5的任一項所述的方法，其中所述實體瘤或癌癥包括轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn) 移性肺癌、非小細胞肺癌（NSCLC)、乳癌、三陰性乳癌、胃癌、頭頸癌、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、胰腺 癌、間皮瘤、腦癌(多形性膠質(zhì)母細胞瘤或轉(zhuǎn)移性膠質(zhì)母細胞瘤）或卵巢癌。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6的任一項所述的方法，其中所述方法包括一線、二線或三線療 法。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至6的任一項所述的方法，其中所述患者之前以放療或奧沙利鉬治 療過。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至6的任一項所述的方法，其中所述第一劑量和/或第二劑量經(jīng)靜 脈內(nèi)施用或通過吸入療法施用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中Lipoplatin經(jīng)靜脈內(nèi)施用。
11. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法以約21天至35天的間隔重 復(fù)。
12. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法以約26天至30天的間隔重 復(fù)。
13. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法進一步包括施用有效量的第 二化療劑。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述第二治療劑是奧沙利鉬、紫杉醇、長春瑞濱 或吉西他濱中的一種或多種。
15. -種抑制患者的實體瘤的生長或治療患者的癌癥的方法，所述方法包括施用第一 劑量的Lipoplatin單一療法，其中所述第一劑量包含約200 mg/m2的Lipoplatin,并且在 施用所述第一劑量之后的約24小時施用約200 mg/m2的第二劑量的Lipoplatin單一療法， 從而抑制腫瘤的生長或治療所述患者。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述癌癥是肺癌。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的方法，其中所述第一劑量和/或第二劑量以制劑形式 靜脈內(nèi)施用給所述患者，所述制劑包含約2升的5%右旋糖溶液或鹽水。
18. 根據(jù)權(quán)利要求15至17所述的方法，所述方法進一步包括一個或多個治療循環(huán)，所 述一個或多個治療循環(huán)包括重復(fù)所述第一劑量以及在施用第一劑量后約每14天施用第二 劑量。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述一個或多個治療循環(huán)包括至少6個施用第 一劑量和第二劑量的循環(huán)。
20. -種抑制患者的實體瘤的生長或治療患者的癌癥的方法，所述方法包括施用第一 劑量的Lipoplatin單一療法，其中所述第一劑量包含約200 mg/m2的Lipoplatin，并且在 施用第一劑量后約4周施用約200 mg/m2的第二劑量的Lipoplatin單一療法，從而抑制腫 瘤的生長或治療所述患者。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述第一劑量和/或第二劑量以制劑形式靜脈 內(nèi)施用給所述患者，所述制劑包含約2升的5%右旋糖溶液或鹽水。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的方法，所述方法進一步包括一個或多個治療循環(huán)，所 述一個或多個治療循環(huán)包括以所述患者的維持療法的形式重復(fù)所述第一劑量和所述第二 劑量終身或直至所述癌癥或?qū)嶓w瘤的疾病進展。
23. -種抑制對象的腦瘤的生長或治療對象的腦瘤的方法，所述方法包括向所述對象 動脈內(nèi)施用有效量的Lipoplatin,從而抑制腦瘤的生長或治療腦瘤。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述腦瘤是多形性膠質(zhì)母細胞瘤或從腦外的原 發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移至腦內(nèi)的腫瘤。
25. 根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的方法，所述方法進一步包括向所述對象施用有效量的 一種或多種藥物、低劑量福射或腫瘤熱療，所述一種或多種藥物增強Lipoplatin穿過和運 輸通過血腦屏障（BBB)。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述增強Lipoplatin穿過和運輸?shù)乃幬锸翘婺?唑胺。
27. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述低劑量輻射包含X射線或伽馬刀中的一種 或多種。
28. -種Lipoplatin藥物組合物，包含有效量的Lipoplatin以向?qū)ο筇峁┰谒帉W(xué)上可 接受的載體中的約100 mg/m2至300 mg/m2的劑量。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，所述藥物組合物進一步包含有效量的增強 Lipoplatin運輸通過血腦屏障的藥物。
30. -種試劑盒，包含權(quán)利要求28或29所述的組合物，并且任選地包含進行權(quán)利要求 1至27的任一項所述的方法的說明。
【文檔編號】A61K47/48GK104271117SQ201280072456
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2012年8月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月13日
【發(fā)明者】特尼·波利卡斯, 佐治·斯塔索珀羅斯 申請人:雷格倫公司