用于治療癌癥的組合物和方法
【專利摘要】K-Ras是人類癌癥中最頻繁突變的致癌基因。本文公開用于調(diào)節(jié)K-Ras和治療癌癥的組合物和方法。
【專利說明】用于治療癌癥的組合物和方法
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 本申請要求2012年4月10日提交的美國臨時專利申請No. 61/622,507、2012年 11月19日提交的美國臨時專利申請No. 61/728, 145和2013年3月15日提交的美國臨時 專利申請No. 61/794, 956的權(quán)益，所述臨時專利申請都以全文引用的方式并出于所有目的 并入本文中。
[0003] 對于以ASCII文本文件形式提交的"序列表"、表格或計算機程序列表附錄的提及
[0004] 以文件84850-869921_ST25. TXT書寫的序列表特此以引用的方式并入，其創(chuàng)建于 2013年4月9日，28, 573字節(jié)，機器格式IBM-PC，MS-Windows操作系統(tǒng)。
[0005] 發(fā)明背景
[0006] K-Ras是人類癌癥中最頻繁突變的致癌基因。然而，過去用可逆性抑制劑直接靶向 這種酶的嘗試已經(jīng)幾乎完全失敗。
[0007] Ras蛋白是通過在活性GTP結(jié)合構(gòu)象與非活性⑶P結(jié)合構(gòu)象之間循環(huán)而充當分子 開關(guān)的小型鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白。Ras信號傳導是通過在利用鳥嘌呤核苷酸交換因子 (GEF)(最常見的SOS (son of sevenless))進行活化與利用GTP酶激活蛋白（GAP)如神經(jīng) 纖維瘤蛋白或P120GAP進行非活化之間的平衡來調(diào)節(jié)（參見圖1)。Ras蛋白在細胞增殖、分 化和存活的調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵作用。Ras信號傳導途徑的失調(diào)幾乎總是與疾病相關(guān)。在人類 癌癥中發(fā)現(xiàn)的最常見的病變是Ras的超活化體細胞突變。大多數(shù)這些突變已顯示降低Ras 對GAP刺激的敏感性并降低其固有的GTP酶活性，從而導致活性GTP結(jié)合群體的增加。雖 然三種Ras同種型（K-Ras、N-Ras或H-Ras)中的任一種的突變已顯示導致致癌性轉(zhuǎn)化，但 迄今為止K-Ras突變是人類癌癥中最常見的。例如，已知K-Ras突變通常與胰腺癌、結(jié)腸直 腸癌和非小細胞肺癌相關(guān)。類似地，H-Ras突變在諸如乳頭狀甲狀腺癌、肺癌和皮膚癌等癌 癥中是常見的。最后，N-Ras突變頻繁出現(xiàn)在肝細胞癌中。
[0008] Ras循環(huán)和Ras過度活化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是很好理解的。H-Ras的40種以上晶體結(jié) 構(gòu)已經(jīng)得到解析，包括結(jié)合至⑶P或GTP類似物的野生型和突變體。同樣，H-Ras與許多其 結(jié)合搭配物的復合物的結(jié)構(gòu)是已知的。核苷酸結(jié)合袋鄰接四個主要區(qū)域：磷酸酯結(jié)合環(huán)（P 環(huán)，殘基10-17)、開關(guān)1(殘基30-40)、開關(guān)2 (殘基60-76)和堿結(jié)合環(huán)（殘基116-120和 145-147) (Hall 等，PNAS, 2002, 19, 12138-12142 和 Vetter2001Science)。開關(guān)區(qū)域通過在 結(jié)合至GTP或GDP時采用不同的構(gòu)象來控制Ras與其結(jié)合搭配物之間的相互作用。蘇氨 酸-35和甘氨酸-60與GTP的γ -磷酸酯形成關(guān)鍵氫鍵，分別保持開關(guān)1和開關(guān)2區(qū)域處 于活性構(gòu)象。在GTP水解和磷酸酯釋放時，這兩個區(qū)域任意松弛成非活性GDP構(gòu)象。
[0009] 在癌癥中，鄰接核苷酸袋的區(qū)域也含有最常見的Ras突變位點。絕大多數(shù)致癌基 因突變發(fā)生在P環(huán)中的殘基12或13、或開關(guān)2中的殘基61處。結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)表明，甘氨酸-12 或甘氨酸-13的突變將在空間上阻塞GAP的關(guān)鍵精氨酸殘基并因此禁止Ras信號傳導的非 活化。谷氨酰胺-61的突變類似地削弱GAP介導的Ras非活化。
[0010] 因此，本領(lǐng)域中需要有效的Ras抑制劑和抗癌化合物。本發(fā)明提供本領(lǐng)域中這些 問題和其他問題的解決方案。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本文尤其描述使用共價（例如可逆或不可逆）化學試劑來靶向Ras蛋白，包括（但 不限于）化學上易處理的致癌基因突變體如K-RasG12C。本文還尤其描述特異性靶向人類 致癌基因（K_RasG12C)并且不結(jié)合于蛋白質(zhì)的原致癌基因形式（K-Ras)的第一小分子。
[0012] 在第一方面，提供具有式R1-L1-L2-L 3-E的化合物。R1為開關(guān)2結(jié)合袋結(jié)合部分。 L1為鍵或二價基化學連接子。L2為鍵或二價基化學連接子。L3為鍵或二價基化學連接子。 E為能夠與Ras (例如Κ-Ras)半胱氨酸殘基或Ras (例如Κ-Ras)天冬氨酸殘基形成共價鍵 的未電子化學部分。
[0013] 在第二方面，提供包括藥學上可接受的賦形劑和本文所述的化合物（包括實施方 案、實施例，以及表1、2、3、4或5中的化合物）的藥物組合物。
[0014] 在第三方面，提供在需要治療的患者中治療疾病的方法。所述方法包括向所述患 者施用治療有效量的本文所述的化合物（包括實施方案、實施例，以及表1、2、3、4或5中的 化合物）。
[0015] 在第四方面，提供調(diào)節(jié)K-Ras蛋白的活性的方法。所述方法包括使K-Ras蛋白與 有效量的本文所述的化合物（包括實施方案、實施例，以及表1、2、3、4或5中的化合物）接 觸。
[0016] 在第五方面，提供調(diào)節(jié)K-Ras蛋白的方法。所述方法包括使K-Ras蛋白與有效量 的本文所述的化合物（包括實施方案、實施例，以及表1、2、3、4或5中的化合物）接觸。
[0017] 在第六方面，提供共價鍵合至化合物如例如本文所述的化合物（包括調(diào)節(jié)劑、抑 制劑、實施方案、實施例，以及表1、2、3、4或5中的化合物）的K-Ras蛋白。所述化合物共 價鍵合至所述K-Ras蛋白的半胱氨酸殘基。
[0018] 在第七方面，提供共價鍵合至化合物如例如本文所述的化合物（（包括調(diào)節(jié)劑、抑 制劑、實施方案、實施例，以及表1、2、3、4或5中的化合物）的K-Ras蛋白。所述化合物共 價鍵合至所述K-Ras蛋白的天冬氨酸殘基。
[0019] 在第八方面，提供鑒定K-Ras蛋白的共價抑制劑的方法。所述方法包括使K-Ras 蛋白與K-Ras抑制劑測試化合物接觸，使所述K-Ras抑制劑測試化合物共價抑制所述K-Ras 蛋白，并且檢測K-Ras蛋白的共價抑制水平，從而鑒定K-Ras蛋白的共價抑制劑。
[0020] 在一些實施方案中，提供具有下式的化合物：
[0021] R1-L1-L2-L3-E
[0022] 其中，
[0023] R1為開關(guān)2結(jié)合袋結(jié)合部分；L1為鍵或二價基化學連接子；L2為鍵或二價基化 學連接子；L 3為鍵或二價基化學連接子；并且E為能夠與K-Ras半胱氨酸殘基或K-Ras 天冬氨酸殘基形成共價鍵的親電子化學部分。在一些實施方案中，R1為氫、取代或未取 代的燒基、取代或未取代的雜燒基、取代或未取代的環(huán)燒基、取代或未取代的雜環(huán)燒基、 取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基。例如，R 1為取代或未取代的環(huán)烷基、取 代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；或R1為取代 或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，例如取代或未取代的稠環(huán)芳基或取代或未取 代的稠環(huán)雜芳基。在一些實施方案中，R 1為R3取代或未取代的芳基或R3取代或未取代 的雜芳基，其中R3獨立地為氫、氧代基、鹵素、_CX3、-CN、-SO2Cl、-SO nR' -SOvNR7R8、-NHNH2 、-0NR7R8、-NHC = (0)NHNH2、-NHC = (0)NR7R8、-N(O)111' -NR7R8、-C (0)R9、-C(O)-OR9、-C(O) NR7R8、-OR1?、-NR7SO2R 1' -NR7C = (0) R9、-NR7C (0) -OR9、-NR70R9、-〇CX3、-OCHX 2、取代或未取代 的燒基、取代或未取代的雜燒基、取代或未取代的環(huán)燒基、取代或未取代的雜環(huán)燒基、取代 或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；兩個相鄰的R 3取代基可任選地接合以形成取 代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的 雜芳基。鍵合至同一原子的兩個R 3取代基可任選地接合以形成取代或未取代的環(huán)烷基或 取代或未取代的雜環(huán)烷基；R7、R 8、R9和Rici獨立地為氫、鹵素、4&、-0隊-0!1、-順 2、-(1)0!1、-CONH2、-NO2、-SH、-S02C1、-S0 3H、-S04H、-SO2NH2'-NHNH2、-〇NH 2、-NHC = (O)NHNH2、-NHC = (0) NH2、-NHS02H、-NHC = (0)H、-NHC(0)-0H、-ΝΗ0Η、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳 基、或取代或未取代的雜芳基；鍵合至同一氮原子的R 7和R8取代基可任選地接合以形成取 代或未取代的雜環(huán)烷基或取代或未取代的雜芳基；m和V獨立地為1或2 ;n獨立地為0至 4的整數(shù)；并且X獨立地為-Cl、-Br、-I或-F。
[0024] 在一些實施方案中，R1為：
[0025]

【權(quán)利要求】
1. 一種具有下式的化合物， R1-L1-L2-L3-E 其中， R1為開關(guān)2結(jié)合袋結(jié)合部分； L1為鍵或二價基化學連接子； L2為鍵或二價基化學連接子； L3為鍵或二價基化學連接子； E為能夠與K-Ras半胱氨酸殘基或K-Ras天冬氨酸殘基形成共價鍵的親電子化學部分。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的 雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或取代 或未取代的雜芳基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的 雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜 芳基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為取代或未取代的稠環(huán)芳基或取代或未取代 的桐環(huán)雜芳基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為R3取代或未取代的芳基或R3取代或未取 代的雜芳基； 其中， R3 獨立地為氫、氧代基、鹵素、-CX3、-CN、-S02C1、-SOnR 1(l、-SOvNR7R8、-NHNH2、-ONR 7R8,-NHC = (O)NHNH2^-NHC = (0)NR7R8,-N(0)m,-NR7R 8,-C(0) R9,-C(0)-〇R\-C(0) NR7R8、-OR1?、-NR7SO2R 1' -NR7C = (0) R9、-NR7C (0) -OR9、-NR70R9、-〇CX3、-OCHX 2、取代或未取代 的燒基、取代或未取代的雜燒基、取代或未取代的環(huán)燒基、取代或未取代的雜環(huán)燒基、取代 或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；兩個相鄰的R 3取代基可任選地接合以形成取 代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的 雜芳基；鍵合至同一原子的兩個R 3取代基可任選地接合以形成取代或未取代的環(huán)烷基或取 代或未取代的雜環(huán)燒基； R7、R8、R9 和 R10 獨立地為氫、鹵素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO 2、-SH、-SO2Cl、 -S03H、-S04H、-S02NH2、-NHNH 2、-0NH2、-NHC= (O)NHNH2'-NHC= (0)NH2、-NHSO2H'-NHC= (0) H、-NHC (0) -OH、-NH0H、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或 未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳 基；鍵合至同一氮原子的R 7和R8取代基可任選地接合以形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或取 代或未取代的雜芳基； m和V獨立地為1或2 ; η獨立地為0至4的整數(shù)； X獨立地為-Cl、-Br、-I或-F。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為：

t
其中， R3 獨立地為氫、氧代基、鹵素、-CX3、-CN、-S02C1、-SOnR 1(l、-SOvNR7R8、-NHNH2、-ONR 7R8,-NHC = (O)NHNH2^-NHC = (0)NR7R8,-N(0)m,-NR7R 8,-C(0) R9,-C(0)-〇R\-C(0) NR7R8、-OR1?、-NR7SO2R 1' -NR7C = (0) R9、-NR7C (0) -OR9、-NR70R9、-〇CX3、-OCHX 2、取代或未取代 的燒基、取代或未取代的雜燒基、取代或未取代的環(huán)燒基、取代或未取代的雜環(huán)燒基、取代 或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；兩個相鄰的R 3取代基可任選地接合以形成取 代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的 雜芳基；鍵合至同一原子的兩個R 3取代基可任選地接合以形成取代或未取代的環(huán)烷基或取 代或未取代的雜環(huán)燒基； R7、R8、R9 和 R10 獨立地為氫、鹵素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO 2、-SH、-SO2Cl、 -S03H、-S04H、-S02NH2、-NHNH 2、-0NH2、-NHC= (O)NHNH2'-NHC= (0)NH2、-NHSO2H'-NHC= (0) H、-NHC (0) -OH、-NH0H、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或 未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳 基；鍵合至同一氮原子的R 7和R8取代基可任選地接合以形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或取 代或未取代的雜芳基； m和V獨立地為1或2 ; η獨立地為0至4的整數(shù)； X獨立地為-Cl、-Br、-I或-F ; e2獨立地為0至2的整數(shù)； e3獨立地為0至3的整數(shù)； e4獨立地為0至4的整數(shù)； e5獨立地為0至5的整數(shù)； e6獨立地為0至6的整數(shù)； e7獨立地為0至7的整數(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為R3取代的吡啶基、R3取代的嘧啶基、R 3取 代的噻吩基、R3取代的呋喃基、R3取代的吲哚基、R3取代的苯并噁二唑基、R 3取代的苯并二 氧雜環(huán)戊烯基、R3取代的苯并二噁烷基、R3取代的硫雜萘烷基、R 3取代的吡咯并吡啶基、R3 取代的吲唑基、R3取代的喹啉基、R3取代的喹喔啉基、R3取代的吡啶并吡嗪基、R 3取代的喹 唑啉酮基、R3取代的苯并異噁唑基、R3取代的咪唑并吡啶基、R 3取代的苯并呋喃基、R3取代 的苯并噻吩基、R3取代的苯基、R3取代的萘基、R3取代的聯(lián)苯基、R 3取代的吡咯基、R3取代的 吡唑基、R3取代的咪唑基、R3取代的吡嗪基、R3取代的噁唑基、R 3取代的異噁唑基、R3取代的 噻唑基、R3取代的呋喃基噻吩基、R 3取代的吡啶基、R3取代的嘧啶基、R3取代的苯并噻唑基、 R3取代的嘌呤基、R3取代的苯并咪唑基、R3取代的異喹啉基、R 3取代的噻二唑基、R3取代的 噁二唑基、R3取代的吡咯基、R 3取代的二唑基、R3取代的三唑基、R3取代的四唑基、R3取代的 苯并噻二唑基、R 3取代的異噻唑基、R3取代的吡唑并嘧啶基、R3取代的吡咯并嘧啶基、R3取 代的苯并三唑基或R 3取代的喹啉基； R3 獨立地為氫、氧代基、鹵素、-CX3、-CN、-S02C1、-SOnR 1(l、-SOvNR7R8、-NHNH2、-ONR 7R8,-NHC = (O)NHNH2^-NHC = (0)NR7R8,-N(0)m,-NR7R 8,-C(0) R9,-C(0)-〇R\-C(0) NR7R8、-OR1?、-NR7SO2R 1' -NR7C = (0) R9、-NR7C (0) -OR9、-NR70R9、-〇CX3、-OCHX 2、取代或未取代 的燒基、取代或未取代的雜燒基、取代或未取代的環(huán)燒基、取代或未取代的雜環(huán)燒基、取代 或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；兩個相鄰的R 3取代基可任選地接合以形成取 代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的 雜芳基；鍵合至同一原子的兩個R 3取代基可任選地接合以形成取代或未取代的環(huán)烷基或取 代或未取代的雜環(huán)燒基； R7、R8、R9 和 R10 獨立地為氫、鹵素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO 2、-SH、-SO2Cl、 -S03H、-S04H、-S02NH2、-NHNH 2、-0NH2、-NHC= (O)NHNH2'-NHC= (0)NH2、-NHSO2H'-NHC= (0) H、-NHC (0) -OH、-NH0H、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或 未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳 基；鍵合至同一氮原子的R7和R 8取代基可任選地接合以形成取代或未取代的雜環(huán)烷基或取 代或未取代的雜芳基； m和V獨立地為1或2 ; η獨立地為0至4的整數(shù)； X獨立地為-Cl、-Br、-I或-F。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為未取代的吡啶基、未取代的嘧啶基、未取代 的噻吩基、未取代的呋喃基、未取代的吲哚基、未取代的苯并噁二唑基、未取代的苯并二氧 雜環(huán)戊稀基、未取代的苯并-嚼燒基、未取代的硫雜蔡燒基、未取代的批略并批陡基、未取 代的吲唑基、未取代的喹啉基、未取代的喹喔啉基、未取代的吡啶并吡嗪基、未取代的喹唑 啉酮基、未取代的苯并異噁唑基、未取代的咪唑并吡啶基、未取代的苯并呋喃基、未取代的 苯并噻吩基、未取代的苯基、未取代的萘基、未取代的聯(lián)苯基、未取代的吡咯基、未取代的吡 唑基、未取代的咪唑基、未取代的吡嗪基、未取代的噁唑基、未取代的異噁唑基、未取代的噻 唑基、未取代的呋喃基噻吩基、未取代的吡啶基、未取代的嘧啶基、未取代的苯并噻唑基、未 取代的嘌呤基、未取代的苯并咪唑基、未取代的異喹啉基、未取代的噻二唑基、未取代的噁 二唑基、未取代的吡咯基、未取代的二唑基、未取代的三唑基、未取代的四唑基、未取代的苯 并噻二唑基、未取代的異噻唑基、未取代的吡唑并嘧啶基、未取代的吡咯并嘧啶基、未取代 的苯并三唑基、或未取代的喹啉基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 L1、L2 和 L3 獨立地為鍵、-NR2G-、-〇-、-S-、-C (0) -、-S (0) -、-S (0) 2-、取代或未取代的亞 燒基、取代或未取代的亞雜燒基、取代或未取代的亞環(huán)燒基、取代或未取代的亞雜環(huán)燒基、 取代或未取代的亞芳基、取代或未取代的亞雜芳基；或取代或未取代的螺環(huán)連接子； R2c 獨立地為氫、氧代基、鹵素、-CXV -CN、-SO2Cl、-SOn3R1' -SOv3NR7eR8。、-NHNH2、-ONR 7cR8 c、-NHC = (0) NHNH2' -NHC = (0) NR7cR8c、-N (0) 、-NR7cR8c、-C (0) R9c、-C (0) -OR9c、-C (0) NR7cR8 c、-ORicic、-NR7cSO2R1' -NR7cC = (0) R9c、-NR7cC (0) -OR9c、-NR7cOR9c、-OCXc3、-OCHX c2、取代或未取 代的燒基、取代或未取代的雜燒基、取代或未取代的環(huán)燒基、取代或未取代的雜環(huán)燒基、取 代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；兩個相鄰的R 2e取代基可任選地接合以形成 取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代 的雜芳基；鍵合至同一原子的兩個R 2e取代基可任選地接合以形成取代或未取代的環(huán)烷基 或取代或未取代的雜環(huán)烷基； R7c、R8c、R9c 和 R10c 獨立地為氫、鹵素、-CF3、-CN、-〇H、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO 2、_SH、-SO2 Cl、-S03H、-S04H、-SO2NH2、-NHNH 2、-ONH2、-NHC = (0) NHNH2、-NHC = (0) NH2、-NHSO2H' -NHC = (0)H、-NHC(0)-0H、-NH0H、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取 代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的 雜芳基；鍵合至同一氮原子的R 7c；和R8c；取代基可任選地接合以形成取代或未取代的雜環(huán)烷 基或取代或未取代的雜芳基； ml、m3、vl和v3獨立地為1至2的整數(shù)； nl和n3獨立地為0至4的整數(shù)； Γ獨立地為-Cl、-Br、-I或-F。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 L1、L2 和 L3 獨立地為-CR2AR2B-、
R2a 和 R2b 獨立地為氫、氧代基、鹵素、-CXa3、-CN、-S02Cl、-S0nlR 1(la、-S0vlNR7aR8a、-NHNH2、-0 NR7aR8a、-NHC = (0) NHNH2、-NHC = (0) NR7aR8a、-N (0) μ、-NR7aR8a、-C (0) R9a、-C (0) -0R9a、-C (0) NR7aR8a、-0Rlcla、-NR7aSO 2R1' -NR7aC = (0) R9a、-NR7aC (0) -0R9a、-NR7a0R9a、-〇CXa3、-OCHX a2、取代 或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷 基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；鍵合至同一原子的R 2a和R2b取代基可 任選地接合以形成取代或未取代的環(huán)烷基或取代或未取代的雜環(huán)烷基； R2c 獨立地為氫、氧代基、鹵素 、-CXV -CN、-SO2Cl、-SOn3R1' -S0v3NR7eR8。、-NHNH2、-ONR 7cR8 c、-NHC = (0) NHNH2' -NHC = (0) NR7cR8c、-N (0) 、-NR7cR8c、-C (0) R9c、-C (0) -OR9c、-C (0) NR7cR8 c、-ORicic、-NR7cSO2R 1' -NR7cC = (0) R9c、-NR7cC (0) -OR9c、-NR7cOR9c、-OCXc3、-OCHX c2、取代或未取 代的燒基、取代或未取代的雜燒基、取代或未取代的環(huán)燒基、取代或未取代的雜環(huán)燒基、取 代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基； R7'R8'R9a 和 Ricia 獨立地為氫、鹵素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO 2、_SH、-SO2 Cl、-S03H、-S04H、-SO2NH2、-NHNH 2、-ONH2、-NHC = (0) NHNH2、-NHC = (0) NH2、-NHSO2H' -NHC = (0)H、-NHC(0)-OH、-NH0H、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取 代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的 雜芳基；鍵合至同一氮原子的R 7a和R8a取代基可任選地接合以形成取代或未取代的雜環(huán)烷 基或取代或未取代的雜芳基； R7c、R8c、R9c 和 R10c 獨立地為氫、鹵素、-CF3、-CN、-〇H、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO 2、_SH、-SO2 Cl、-S03H、-S04H、-SO2NH2、-NHNH 2、-ONH2、-NHC = (0) NHNH2、-NHC = (0) NH2、-NHSO2H' -NHC = (0)H、-NHC(0)-0H、-NH0H、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取 代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的 雜芳基；鍵合至同一氮原子的R 7c；和R8c；取代基可任選地接合以形成取代或未取代的雜環(huán)烷 基或取代或未取代的雜芳基； z獨立地為0至10的整數(shù)； ml、m3、vl和v3獨立地為1至2的整數(shù)； nl和n3獨立地為0至4的整數(shù)； Xa和Xe獨立地為-Cl、-Br、-I或-F。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中L1獨立地為取代或未取代的亞環(huán)烷基、取代 或未取代的亞雜環(huán)烷基、取代或未取代的亞芳基、取代或未取代的亞雜芳基、或取代或未取 代的螺環(huán)連接子；或 L2獨立地為取代或未取代的亞環(huán)烷基、取代或未取代的亞雜環(huán)烷基、取代或未取代的 亞芳基、取代或未取代的亞雜芳基、或取代或未取代的螺環(huán)連接子；或 L3獨立地為取代或未取代的亞環(huán)烷基、取代或未取代的亞雜環(huán)烷基、取代或未取代的 亞芳基、取代或未取代的亞雜芳基、或取代或未取代的螺環(huán)連接子。
13. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中L1獨立地為R2e取代或未取代的亞環(huán)烷基、R2e 取代或未取代的亞雜環(huán)烷基、R2e取代或未取代的亞芳基、R2e取代或未取代的亞雜芳基、或 R2e取代或未取代的螺環(huán)連接子；或 L2獨立地為R2e取代或未取代的亞環(huán)烷基、R2e取代或未取代的亞雜環(huán)烷基、R 2e取代或 未取代的亞芳基、R2e取代或未取代的亞雜芳基、或R2e取代或未取代的螺環(huán)連接子；或 L3獨立地為R2e取代或未取代的亞環(huán)烷基、R2e取代或未取代的亞雜環(huán)烷基、R 2e取代或 未取代的亞芳基、R2e取代或未取代的亞雜芳基、或R2e取代或未取代的螺環(huán)連接子。
14. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中L1獨立地為





其中， f2獨立地為O至2的整數(shù)； f6獨立地為O至6的整數(shù)； f7獨立地為O至7的整數(shù)； f8獨立地為O至8的整數(shù)； f9獨立地為O至9的整數(shù)； Π 0獨立地為O至10的整數(shù)； Π 2獨立地為0至12的整數(shù)； Π 4獨立地為0至14的整數(shù)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中E包含





R13 獨立地為氫、氧代基、鹵素、-CXb3、-CN、-S02C1、-SOrR 17、-SOpNR14R1' -NHNH2、-ONR14 R15^-NHC = (O)NHNH2^-NHC = (O)NR14R15,-N(O)q,-NR14R 15,-C(O)R16,-C(O)-OR16,-C(O) NR 14R15、-OR17、-NR14SO2R 1' -NR14C = (0)R16、-NR14C (0)-OR16、-NR140R16、-〇CXb3、-〇CHX b2、取代 或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷 基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；兩個相鄰的R 13取代基可任選地接合 以形成取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或取代或 未取代的雜芳基；鍵合至同一原子的兩個R 13取代基可任選地接合以形成取代或未取代的 環(huán)燒基或取代或未取代的雜環(huán)燒基； R14、R15、R16 和 R17 獨立地為氫、鹵素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO 2、-SH、-SO2 Cl、-S03H、-S04H、-SO2NH2、-NHNH 2、-ONH2、-NHC = (0) NHNH2、-NHC = (0) NH2、-NHSO2H' -NHC = (0)H、-NHC(0)-OH、-NH0H、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取 代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的 雜芳基；鍵合至同一氮原子的R 14和R15取代基可任選地接合以形成取代或未取代的雜環(huán)烷 基或取代或未取代的雜芳基； P獨立地為1或2 ; q獨立地為1至2的整數(shù)； r獨立地為0至4的整數(shù)； Xb獨立地為-Cl、-Br、-I或-F。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中E包含取代或未取代的乙烯基砜部分、取代 或未取代的乙烯基磺酰胺部分、取代或未取代的氟（C1-C4)烷基酮部分、取代或未取代的氯 (C 1-C4)烷基酮部分、取代或未取代的丙烯酰胺部分、取代或未取代的二硫化物部分、取代或 未取代的硫醇部分、取代或未取代的膦酸酯部分、取代或未取代的醛部分、取代或未取代的 烯酮部分、取代或未取代的重氮甲基酮部分、取代或未取代的重氮甲基酰胺部分、取代或未 取代的氰基環(huán)丙基羧酰胺部分、取代或未取代的環(huán)氧化物部分、取代或未取代的環(huán)氧基酮 部分、取代或未取代的環(huán)氧基酰胺部分、取代或未取代的芳基醛部分、取代或未取代的芳基 二醛部分、取代或未取代的二醛部分、取代或未取代的氮芥部分、取代或未取代的炔丙基部 分、取代或未取代的炔丙基酰胺部分。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中E包含未取代的乙烯基砜部分、未取代的乙烯 基磺酰胺部分、未取代的氟（C1-C 4)烷基酮部分、未取代的氯（C1-C4)烷基酮部分、未取代的 丙烯酰胺部分、未取代的二硫化物部分、未取代的硫醇部分、未取代的膦酸酯部分、未取代 的醛部分、未取代的烯酮部分、未取代的重氮甲基酮部分、未取代的重氮甲基酰胺部分、未 取代的氰基環(huán)丙基羧酰胺部分、未取代的環(huán)氧化物部分、未取代的環(huán)氧基酮部分、未取代的 環(huán)氧基酰胺部分、未取代的芳基醛部分、未取代的芳基二醛部分、未取代的二醛部分、未取 代的氮芥部分、未取代的炔丙基部分或未取代的炔丙基酰胺部分。
18. -種藥物組合物，其包含藥學上可接受的賦形劑和根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項 所述的化合物。
19. 一種在需要治療的患者中治療疾病的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有 效量的根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項所述的化合物。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述疾病是癌癥。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述癌癥是結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、乳腺 癌或白血病。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述癌癥是肺癌。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述肺癌是非小細胞肺癌。
24. -種調(diào)節(jié)K-Ras蛋白的活性的方法，所述方法包括使所述K-Ras蛋白與有效量的根 據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項所述的化合物接觸。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述活性的所述調(diào)節(jié)包括調(diào)節(jié)GTP酶活性、核苷 酸交換、差分GDP或GTP結(jié)合、效應蛋白結(jié)合、效應蛋白活化、鳥嘌呤交換因子（GEF)結(jié)合、 GEF促進的核苷酸交換、磷酸酯釋放、核苷酸釋放、核苷酸結(jié)合、K-Ras亞細胞定位、K-Ras翻 譯后加工或K-Ras翻譯后修飾。
26. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)是增加所述K-Ras蛋白的活性。
27. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)是降低所述K-Ras蛋白的活性。
28. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述K-Ras蛋白是人類K-Ras蛋白。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述人類K-Ras蛋白含有G12C、G12D、G13C或 G13D突變。
30. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述人類K-Ras蛋白含有G12C突變。
31. -種調(diào)節(jié)K-Ras蛋白的方法，所述方法包括使所述K-Ras蛋白與有效量的根據(jù)權(quán)利 要求1至17中任一項所述的化合物接觸。
32. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)是調(diào)節(jié)K-Ras亞細胞定位、K-Ras翻譯 后加工或K-Ras翻譯后修飾。
33. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中所述K-Ras蛋白是人類K-Ras蛋白。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述人類K-Ras蛋白含有G12C、G12D、G13C或 G13D突變。
35. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述人類K-Ras蛋白含有G12C突變。
36. 根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述K-Ras蛋白是在生物細胞內(nèi)。
37. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述生物細胞構(gòu)成有機體的一部分。
38. -種共價結(jié)合至根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項所述的化合物的K-Ras蛋白，其中 所述化合物共價結(jié)合至所述K-Ras蛋白的半胱氨酸殘基。
39. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的共價修飾的K-Ras蛋白，其中所述化合物可逆地共價結(jié)合 至所述K-Ras蛋白的半胱氨酸殘基。
40. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的共價修飾的K-Ras蛋白，其中所述化合物不可逆地共價結(jié) 合至所述K-Ras蛋白的半胱氨酸殘基。
41. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的共價修飾的K-Ras蛋白，其中所述共價修飾的K-Ras蛋白 相對于對照物具有調(diào)節(jié)的活性，其中所述活性選自GTP酶活性、核苷酸交換、差分GDP或GTP 結(jié)合、效應蛋白結(jié)合、效應蛋白活化、鳥嘌呤交換因子（GEF)結(jié)合、GEF促進的核苷酸交換、 磷酸酯釋放、核苷酸釋放、核苷酸結(jié)合、K-Ras亞細胞定位、K-Ras翻譯后加工和K-Ras翻譯 后修飾。
42. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的共價修飾的K-Ras蛋白，其中所述共價修飾的K-Ras蛋白 是在K-Ras亞細胞定位、K-Ras翻譯后加工或K-Ras翻譯后修飾方面調(diào)節(jié)。
43. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的共價修飾的K-Ras蛋白，其中所述K-Ras蛋白含有G12C突 變。
44. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的共價修飾的K-Ras蛋白，其中所述化合物共價鍵合至半胱 氨酸殘基12。
45. 根據(jù)權(quán)利要求38所述的共價修飾的K-Ras蛋白，其中所述K-Ras蛋白含有G13C突 變。
46. 根據(jù)權(quán)利要求45所述的共價修飾的K-Ras蛋白，其中所述化合物共價鍵合至半胱 氨酸殘基13。
47. -種共價結(jié)合至根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項所述的化合物的K-Ras蛋白，其中 所述化合物共價結(jié)合至所述K-Ras蛋白的天冬氨酸殘基。
48. 根據(jù)權(quán)利要求47所述的共價修飾的K-Ras蛋白，其中所述化合物可逆地共價結(jié)合 至所述K-Ras蛋白的天冬氨酸殘基。
49. 根據(jù)權(quán)利要求47所述的共價修飾的K-Ras蛋白，其中所述化合物不可逆地共價結(jié) 合至所述K-Ras蛋白的天冬氨酸殘基。
50. 根據(jù)權(quán)利要求47所述的共價修飾的K-Ras蛋白，其中所述共價修飾的K-Ras蛋白 相對于對照物具有調(diào)節(jié)的活性，其中所述活性選自GTP酶活性、核苷酸交換、差分GDP或GTP 結(jié)合、效應蛋白結(jié)合、效應蛋白活化、鳥嘌呤交換因子（GEF)結(jié)合、GEF促進的核苷酸交換、 磷酸酯釋放、核苷酸釋放、核苷酸結(jié)合、K-Ras亞細胞定位、K-Ras翻譯后加工和K-Ras翻譯 后修飾。
51. 根據(jù)權(quán)利要求47所述的共價修飾的K-Ras蛋白，其中所述共價修飾的K-Ras蛋白 是在K-Ras亞細胞定位、K-Ras翻譯后加工或K-Ras翻譯后修飾方面調(diào)節(jié)。
52. 根據(jù)權(quán)利要求47所述的共價修飾的K-Ras蛋白，其中所述K-Ras蛋白含有G12D突 變。
53. 根據(jù)權(quán)利要求52所述的共價修飾的K-Ras蛋白，其中所述化合物共價鍵合至天冬 氨酸殘基12。
54. 根據(jù)權(quán)利要求47所述的共價修飾的K-Ras蛋白，其中所述K-Ras蛋白含有G13D突 變。
55. 根據(jù)權(quán)利要求54所述的共價修飾的K-Ras蛋白，其中所述化合物共價鍵合至天冬 氨酸殘基13。
56. -種鑒定K-Ras蛋白的共價抑制劑的方法，其包括： 使K-Ras蛋白與K-Ras抑制劑測試化合物接觸； 使所述K-Ras抑制劑測試化合物共價抑制所述K-Ras蛋白； 檢測所述K-Ras蛋白的共價抑制水平，從而鑒定K-Ras蛋白的共價抑制劑。
57. 根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述K-Ras抑制劑測試化合物是開關(guān)2結(jié)合袋 共價抑制劑測試化合物并且所述K-Ras蛋白是G12C突變K-Ras蛋白。
58. 根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其進一步包括以下步驟： 使野生型K-Ras蛋白與所述開關(guān)2結(jié)合袋共價抑制劑測試化合物接觸； 使所述開關(guān)2結(jié)合袋共價抑制劑測試化合物抑制所述野生型K-Ras蛋白； 檢測所述野生型K-Ras蛋白的抑制水平； 比較所述野生型K-Ras蛋白的抑制水平與所述G12C突變K-Ras蛋白的共價抑制水平， 其中所述G12C突變K-Ras的共價抑制水平較高指示所述開關(guān)2結(jié)合袋共價抑制劑測試化 合物對所述G12C突變K-Ras蛋白具特異性。
59. 根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述K-Ras抑制劑測試化合物是開關(guān)2結(jié)合袋 共價抑制劑測試化合物并且所述K-Ras蛋白是G12D突變K-Ras蛋白。
60. 根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其進一步包括以下步驟： 使野生型K-Ras蛋白與所述開關(guān)2結(jié)合袋共價抑制劑測試化合物接觸； 使所述開關(guān)2結(jié)合袋共價抑制劑測試化合物抑制所述野生型K-Ras蛋白； 檢測所述野生型K-Ras蛋白的抑制水平； 比較所述野生型K-Ras蛋白的抑制水平與所述G12D突變K-Ras蛋白的共價抑制水平， 其中所述G12D突變K-Ras的共價抑制水平較高指示所述開關(guān)2結(jié)合袋共價抑制劑測試化 合物對所述G12D突變K-Ras蛋白具特異性。
61. 根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述K-Ras抑制劑測試化合物是開關(guān)2結(jié)合袋 共價抑制劑測試化合物并且所述K-Ras蛋白是G13C突變K-Ras蛋白。
62. 根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其進一步包括以下步驟： 使野生型K-Ras蛋白與所述開關(guān)2結(jié)合袋共價抑制劑測試化合物接觸； 使所述開關(guān)2結(jié)合袋共價抑制劑測試化合物抑制所述野生型K-Ras蛋白； 檢測所述野生型K-Ras蛋白的抑制水平； 比較所述野生型K-Ras蛋白的抑制水平與所述G13C突變K-Ras蛋白的共價抑制水平， 其中所述G13C突變K-Ras的共價抑制水平較高指示所述開關(guān)2結(jié)合袋共價抑制劑測試化 合物對所述G13C突變K-Ras蛋白具特異性。
63. 根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述K-Ras抑制劑測試化合物是開關(guān)2結(jié)合袋 共價抑制劑測試化合物并且所述K-Ras蛋白是G13D突變K-Ras蛋白。
64. 根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其進一步包括以下步驟： 使野生型K-Ras蛋白與所述開關(guān)2結(jié)合袋共價抑制劑測試化合物接觸； 使所述開關(guān)2結(jié)合袋共價抑制劑測試化合物抑制所述野生型K-Ras蛋白； 檢測所述野生型K-Ras蛋白的抑制水平； 比較所述野生型K-Ras蛋白的抑制水平與所述G13D突變K-Ras蛋白的共價抑制水平， 其中所述G13D突變K-Ras的共價抑制水平較高指示所述開關(guān)2結(jié)合袋共價抑制劑測試化 合物對所述G13D突變K-Ras蛋白具特異性。
65. -種選擇性調(diào)節(jié)Ras蛋白的方法，所述方法包括使所述Ras蛋白與接觸形成所述 Ras蛋白的開關(guān)2結(jié)合袋的至少一個氨基酸殘基的化合物接觸，其中所述至少一個氨基酸 殘基選自所述Ras蛋白的纈氨酸-7、纈氨酸-9、甘氨酸-10、脯氨酸-34、蘇氨酸-58、甘氨 酸-60、谷氨酰胺-61、谷氨酸-62、谷氨酸-63、精氨酸-68、酪氨酸-71、甲硫氨酸-72、酪氨 酸-96、谷氨酰胺-99和異亮氨酸-100,并且其中所述化合物與所述Ras蛋白的氨基酸殘基 共價反應。
66. 根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述化合物結(jié)合至K-Ras蛋白的結(jié)合親和力相 比于其結(jié)合至H-Ras蛋白的結(jié)合親和力更高。
67. 根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述化合物與甘氨酸-60、谷氨酸-62或谷氨 酸-63中的至少一種相互作用。
68. 根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述氨基酸殘基與所述化合物之間的所述相互 作用包括氫鍵、范德華相互作用、離子鍵、共價鍵或疏水相互作用。
69. 根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述化合物填充所述開關(guān)2結(jié)合袋內(nèi)的空間。
70. 根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述化合物抑制K-Ras，如由所述化合物所共價 標記的蛋白質(zhì)的分率組分所測量，其中所述化合物以50倍過量存在并且其中通過質(zhì)譜法 測定所共價標記的蛋白質(zhì)的分率組分。
71. 根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述化合物與所述K-ras蛋白的氨基酸殘基共 價反應。
72. 根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中所述氨基酸殘基是K-RasG12C突變蛋白的半胱 氨酸-12。
73. -種設計共價結(jié)合至K-Ras蛋白的開關(guān)2結(jié)合袋的化合物的方法，所述方法包括以 下步驟： a. 提供結(jié)合至所述K-Ras蛋白的所述開關(guān)2結(jié)合袋的參考化合物的結(jié)構(gòu)模型，其中所 述參考化合物是非共價結(jié)合至所述開關(guān)2結(jié)合袋； b. 鑒定當所述參考化合物結(jié)合至所述開關(guān)2結(jié)合袋時接近于所述開關(guān)2結(jié)合袋定位的 半胱氨酸、天冬氨酸、賴氨酸、酪氨酸或谷氨酸殘基； c. 產(chǎn)生結(jié)合至所述開關(guān)2結(jié)合袋的測試化合物的至少一個其他結(jié)構(gòu)模型，其中所述測 試化合物包含親電子部分；以及 d. 當所述測試化合物結(jié)合至所述開關(guān)2結(jié)合袋時，如果所述親電子部分位于所述半胱 氨酸殘基的鍵合距離內(nèi)，則選擇所述測試化合物。
74. -種具有與K-Ras開關(guān)2結(jié)合袋的形狀相容的分子尺寸的化合物，其中所述化合物 當存在于包含200 μ M所述化合物和4 μ MK-Ras的水溶液中時，在24小時后與溶液中存在 的K-Ras蛋白的至少50 %共價結(jié)合。
75. -種具有式i
€的化合物或其藥學上可接受的鹽，其 中： e5為0至5的整數(shù)； X' 為-〇-、-NH-或-S-; R2a和R2b獨立地為氫、取代或未取代的燒基、取代或未取代的雜燒基、取代或未取代的 環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；鍵合 至同一原子的R2i^P R2b取代基可任選地接合以形成取代或未取代的環(huán)烷基或取代或未取代 的雜環(huán)燒基； R3 獨立地為氫、氧代基、鹵素、-CX3、-CN、-S02C1、-SOnR 1(l、-SOvNR7R8、-NHNH2、-ONR 7R8,-NHC = (O)NHNH2^-NHC = (0)NR7R8,-N(0)m,-NR7R 8,-C(0) R9,-C(0)-〇R\-C(0) NR7R8、-OR1?、-NR7SO2R 1' -NR7C = (0) R9、-NR7C (0) -OR9、-NR70R9、-〇CX3、-OCHX 2、取代或未取代 的燒基、取代或未取代的雜燒基、取代或未取代的環(huán)燒基、取代或未取代的雜環(huán)燒基、取代 或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基； L2獨立地為R2e取代或未取代的亞環(huán)烷基、R2e取代或未取代的亞雜環(huán)烷基、R 2e取代或 未取代的亞芳基、R2e取代或未取代的亞雜芳基、或R2e取代或未取代的螺環(huán)連接子； L3獨立地為R2e取代或未取代的亞環(huán)烷基、R2e取代或未取代的亞雜環(huán)烷基、R 2e取代或 未取代的亞芳基、R2e取代或未取代的亞雜芳基、或R2e取代或未取代的螺環(huán)連接子； E為能夠與半胱氨酸或天冬氨酸殘基形成共價鍵的親電子化學部分； R2c 獨立地為氫、氧代基、鹵素、-CXV -CN、-SO2Cl、-SOn3R1' -S0v3NR7eR8。、-NHNH2、-ONR 7cR8 c、-NHC = (0) NHNH2' -NHC = (0) NR7cR8c、-N (0) 、-NR7cR8c、-C (0) R9c、-C (0) -OR9c、-C (0) NR7cR8 c、-ORicic、-NR7cSO2R1' -NR7cC = (0) R9c、-NR7cC (0) -OR9c、-NR7cOR9c、-OCXc3、-OCHX c2、取代或未取 代的燒基、取代或未取代的雜燒基、取代或未取代的環(huán)燒基、取代或未取代的雜環(huán)燒基、取 代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基；兩個相鄰的R 2e取代基可任選地接合以形成 取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代 的雜芳基；鍵合至同一原子的兩個R 2e取代基可任選地接合以形成取代或未取代的環(huán)烷基 或取代或未取代的雜環(huán)烷基； R7、R8、R9 和 R10 獨立地為氫、鹵素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO 2、-SH、-SO2Cl、 -S03H、-S04H、-S02NH2、-NHNH 2、-0NH2、-NHC= (O)NHNH2'-NHC= (0)NH2、-NHSO2H'-NHC= (0) H、-NHC (0) -OH、-NH0H、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或 未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳 基； R7a、R8a、R9a 和 R10a 獨立地為氫、鹵素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-C00H、-CONH2、-NO 2、-SH、-SO2 Cl、-S03H、-S04H、-SO2NH2、-NHNH 2、-ONH2、-NHC = (0) NHNH2、-NHC = (0) NH2、-NHSO2H' -NHC = (0)H、-NHC(0)-OH、-NH0H、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取 代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的 雜芳基；鍵合至同一氮原子的R7a和R8a取代基可任選地接合以形成取代或未取代的雜環(huán)烷 基或取代或未取代的雜芳基； R7c、R8c、R9c 和 R10c 獨立地為氫、鹵素、-CF3、-CN、-〇H、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO 2、_SH、-SO2 Cl、-S03H、-S04H、-SO2NH2、-NHNH 2、-ONH2、-NHC = (0) NHNH2、-NHC = (0) NH2、-NHSO2H' -NHC = (0)H、-NHC(0)-0H、-NH0H、-〇CF3、-OCHF2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取 代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的 雜芳基； m、 ml、m3、v、vl和v3獨立地為1或2 ; n、 nl和n3獨立地為0至4的整數(shù)； X、Xa 和 Xe 獨立地為-Cl、-Br、-I 或-F。
76. 根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物，其中E包含取代或未取代的乙烯基砜部分、取代或 未取代的乙烯基磺酰胺部分、取代或未取代的過氧化物部分、取代或未取代的氟（C 1-C4)烷 基酮部分、取代或未取代的氯（C1-C4)烷基酮部分、取代或未取代的丙烯酰胺部分、取代或 未取代的二硫化物部分、取代或未取代的硫醇部分、取代或未取代的膦酸酯部分、取代或未 取代的醛部分、取代或未取代的烯酮部分、取代或未取代的重氮甲基酮部分、取代或未取代 的重氮甲基酰胺部分、取代或未取代的氰基環(huán)丙基羧酰胺部分、取代或未取代的環(huán)氧化物 部分、取代或未取代的環(huán)氧基酮部分、取代或未取代的環(huán)氧基酰胺部分、取代或未取代的芳 基醛部分、取代或未取代的芳基二醛部分、取代或未取代的二醛部分、取代或未取代的氮芥 部分、取代或未取代的炔丙基部分、取代或未取代的炔丙基酰胺部分。
77. 根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中L2獨立地為R2e取代或 未取代的亞雜環(huán)烷基或R 2e取代或未取代的螺環(huán)連接子并且L3為鍵。
78. 根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中L2為單環(huán)4、5或6元亞 雜環(huán)燒基。
79. 根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中L2為未取代的哌嗪基或 未取代的哌啶基。
80. 根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中L2為雙環(huán)稠合亞雜環(huán)烷 基。
81. 根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中L2為未取代的螺環(huán)連接 子。
82. 根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中E為取代或未取代的乙 烯基砜部分、取代或未取代的乙烯基磺酰胺部分、或取代或未取代的丙烯酰胺部分。
83. 根據(jù)權(quán)利要求75所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其具有式：
84. -種在有需要的受試者中治療病癥的方法，其包括： a. 在從所述受試者分離的惡性或贅生性細胞中測定K-Ras突變的存在或不存在；以及 b. 如果測定在所述受試者中存在K-Ras突變，則向所述受試者施用治療有效量的根據(jù) 權(quán)利要求1所述的化合物或藥學上可接受的鹽。
85. -種在有需要的受試者中治療病癥的方法，其包括： a. 結(jié)合向所述受試者提供有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或藥學上可接受的 鹽的處方，在從所述受試者分離的惡性或贅生性細胞中測定K-Ras突變的存在或不存在； 以及 b. 如果測定在所述受試者中存在K-Ras突變，則向所述受試者的護理人員提供警報。
86. 根據(jù)權(quán)利要求84所述的方法，其中所述病癥是癌癥。
87. -種在有需要的人類受試者中治療癌癥的方法，其包括向所述受試者施用至少一 種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或藥學上可接受的鹽，其中所述受試者具有K-Ras突變。
88. 根據(jù)權(quán)利要求87所述的方法，其中所述K-Ras突變選自由G12C、G13C、G12D和G13D 組成的群組。
89. 根據(jù)權(quán)利要求88所述的方法，其中所述K-Ras突變是G12C。
90. 根據(jù)權(quán)利要求1至17和74至83中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中所述化合物調(diào)節(jié)GDP或GTP與K-Ras蛋白的結(jié)合。
91. 根據(jù)權(quán)利要求1至17和74至83中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中所述化合物抑制GDP或GTP與K-Ras蛋白的結(jié)合。
92. 根據(jù)權(quán)利要求1至17和74至83中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中所述化合物增加 GDP或GTP與K-Ras蛋白的結(jié)合。
93. 根據(jù)權(quán)利要求1至17和74至83中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中所述化合物抑制GTP與K-Ras蛋白的結(jié)合。
94. 根據(jù)權(quán)利要求1至17和74至83中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中所述化合物增加 GDP與K-Ras蛋白的結(jié)合。
95. 根據(jù)權(quán)利要求1至17和74至83中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中所述化合物抑制GDP從K-Ras蛋白的釋放。
96. 根據(jù)權(quán)利要求1至17和74至83中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中所述化合物增加 GDP或GTP從K-Ras蛋白的釋放。
97. 根據(jù)權(quán)利要求1至17和74至83中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中所述化合物增加 GDP從K-Ras蛋白的釋放。
98. 根據(jù)權(quán)利要求1至17和74至83中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中所述化合物增加 GTP從K-Ras蛋白的釋放。
99. 根據(jù)權(quán)利要求1至17和74至83中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中所述化合物調(diào)節(jié)K-Ras蛋白與Raf的結(jié)合。
100. 根據(jù)權(quán)利要求1至17和74至83中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中所述化合物抑制K-Ras蛋白與Raf的結(jié)合。
101. 根據(jù)權(quán)利要求65至72和84至89中任一項所述的方法，其中所述化合物調(diào)節(jié)⑶P 或GTP與K-Ras蛋白的結(jié)合。
102. 根據(jù)權(quán)利要求65至72和84至89中任一項所述的方法，其中所述化合物抑制⑶P 或GTP與K-Ras蛋白的結(jié)合。
103. 根據(jù)權(quán)利要求65至72和84至89中任一項所述的方法，其中所述化合物增加 ⑶P 或GTP與K-Ras蛋白的結(jié)合。
104. 根據(jù)權(quán)利要求65至72和84至89中任一項所述的方法，其中所述化合物抑制GTP 與K-Ras蛋白的結(jié)合。
105. 根據(jù)權(quán)利要求65至72和84至89中任一項所述的方法，其中所述化合物增加 ⑶P 與K-Ras蛋白的結(jié)合。
106. 根據(jù)權(quán)利要求65至72和84至89中任一項所述的方法，其中所述化合物抑制⑶P 從K-Ras蛋白的釋放。
107. 根據(jù)權(quán)利要求65至72和84至89中任一項所述的方法，其中所述化合物增加 ⑶P 或GTP從K-Ras蛋白的釋放。
108. 根據(jù)權(quán)利要求65至72和84至89中任一項所述的方法，其中所述化合物增加 ⑶P 從K-Ras蛋白的釋放。
109. 根據(jù)權(quán)利要求65至72和84至89中任一項所述的方法，其中所述化合物增加 GTP 從K-Ras蛋白的釋放。
110. 根據(jù)權(quán)利要求65至72和84至89中任一項所述的方法，其中所述化合物調(diào)節(jié) K-Ras蛋白與Raf的結(jié)合。
111. 根據(jù)權(quán)利要求65至72和84至89中任一項所述的方法，其中所述化合物抑制 K-Ras蛋白與Raf的結(jié)合。
112. 根據(jù)權(quán)利要求65至72和84至89中任一項所述的方法，其中所述化合物結(jié)合于 ⑶P結(jié)合的K-Ras蛋白。
113. 根據(jù)權(quán)利要求1至17和74至83中任一項所述的化合物，其中所述化合物結(jié)合于 ⑶P結(jié)合的K-Ras蛋白。
114. 一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的賦形劑和根據(jù)權(quán)利要求90所述的化合 物。
【文檔編號】A61K31/4468GK104379563SQ201380030435
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年4月10日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月10日
【發(fā)明者】J·厄斯特勒姆, U·彼得斯, K·M·邵克特 申請人:加利福尼亞大學董事會