專利名稱：一種含替米沙坦和匹伐他汀的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于降血壓和降血脂藥物聯(lián)合應用領域，具體涉及一種含替米沙坦和匹伐他汀的藥物組合物。
背景技術：
匹伐他汀(pitavastatin)，為3_羥基_3_甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑，可使甲羥戊酸合成減少，從而降低膽固醇合成的數(shù)量。匹伐他汀主要作用于肝臟，抑制肝臟膽固醇合成使肝細胞內(nèi)膽固醇濃度降低，促進濃度依賴的低密度脂蛋白(LDL)受體密度上調(diào)及活性增強，加速LDL的分解代謝，并能減少極低密度脂蛋白(VLDL)合成，使VLDL轉(zhuǎn)化成LDL減少，從而降低血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL — C)水平。匹伐他汀對脂質(zhì)譜具有綜合性的改善作用，除了顯著降低LDL-C和總膽固醇(TC)的作用，還具有降低甘油三酯(TG)和升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的作用，同時具有促使冠脈動脈粥樣硬化斑塊消退的作用。匹伐他汀口服后在小腸迅速吸收，空腹0.5 0.8小時即可達血藥濃度峰值，在給藥后第3-4天血漿濃度達到穩(wěn)態(tài)。匹伐他汀吸收率80%，絕對生物利用度大于60%，半衰期為11小時。其在肝臟中的濃度最高，其次是腎、心臟組織，在血液、骨骼肌和大腦中濃度相對較低。匹伐他汀不通過CYP3A4代謝，極少部分經(jīng)過CYP2C9代謝，因而該藥基本不受通過這兩種途徑代謝的藥物的影響。肝臟攝取匹伐他汀時，90%以上是經(jīng)過有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽2 (Organ anion Transport Polypeptides2, 0ATP2)進行的，其在體內(nèi)代謝很少，大部分通過糞便排出體外。匹伐他汀具有高效降低TC、LDL-C、TG和升高HDL-C的效應，被稱為“超級他汀”，用于原發(fā)性高膽固醇血癥或以膽固醇升高為主(包括LDL - C、載脂蛋白B和TG升高)的混合性血脂異?；颊叩闹委?，也可用于升高HDL-C。替米沙坦(Telmisartan/Micardis),化學名稱:4_{[2_ 正丙基 _4_ 甲基 _6-(1_ 甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基)聯(lián)苯基-羧酸，是一種特異性血管緊張素II受體(ATI型)拮抗劑(ARB)，與血管緊張素II受體ATI亞型呈高親和性結合；其與ATl受體的親合力最高，降壓效果好，且持續(xù)時間長，可有效控制血壓長達24h，降壓平穩(wěn)，谷峰比值高，可降低血壓的晨峰，減少心血管事件，副作用少且耐受性好。另外它可激活過氧化物增殖體活化受體(PPAR Y )，對糖、脂代謝產(chǎn)生有利作用。替米沙坦口服給藥后，被迅速吸收Tmax0.5_lh，絕對生物利用度平均值約為50%。替米沙坦與食物同時攝入時，藥時曲線下面積(AUC0 ―⑴)減少6%(40mg劑量)到19%(160mg劑量)。空腹和飲食狀態(tài)下服用替米沙坦3小時后血漿濃度近似，AUC的輕度降低不會引起療效降低。劑量和血漿水平無線性關系，在40mg以上劑量時出現(xiàn)C max與AUC輕度的不成比例增高。性別不同，血漿濃度不同，女性與男性相比C max與AUC分別高出近2 3倍。替米沙坦大部分與血漿蛋白結合(>99.5%)，主要是白蛋白與α-1酸糖蛋白。其經(jīng)有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽OATPl轉(zhuǎn)運至肝臟，不通過細胞色素Ρ450代謝。

據(jù)國際高血壓學會最近發(fā)表的新聞公報，全球高血壓或血壓偏高人群已有9.72億人，約占世界成年人口的26.4%;且隨著人們生活水平的提高，高脂血癥發(fā)病率也逐年上升，并且有年輕化的趨勢。高血壓與高血脂是動脈粥樣硬化斑塊形成的高危因素，而動脈粥樣硬化又是心腦血管疾病發(fā)生的高危因素之一。目前，心血管疾病是全球人口死亡的主要原因之一，嚴重威脅著人民的身體健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織預測，至2020年，非傳染性疾病將占我國死亡原因的79%，其中心血管病將占首位。因此，人們對抗高血壓或抗高脂血癥藥物市場倍加關注。影響血壓升高的因素很多，其中血管的外周阻力、動脈壁彈性、血液粘度是形成高血壓的重要因素，而這三種因素與高脂血癥有直接關系。高血壓患者通常伴有血脂異常，高脂血癥還能降低抗高血壓藥物的敏感性，增加臨床降壓治療的難度；血脂異常又易導致高血壓。由于高血壓與高血脂具有一定的相關性，高血壓患者通常伴有血脂異常，血脂異常又易導致高血壓。高血壓病合并血脂異常以高脂血癥(大于200mg/dl)類型者約1/3以上，雖然高血壓病和高膽固醇血癥二者的性質(zhì)不同但都可以引起大中型動脈發(fā)生粥樣硬化斑塊，導致斑塊增長或者破裂出血阻塞血管，出現(xiàn)心血管嚴重并發(fā)癥。兩者合并存在加速了粥樣斑塊的發(fā)生、發(fā)展，引發(fā)嚴重的心血管事件。所以高血壓合并高脂血癥患者的治療必須聯(lián)合降壓與降脂治療，達到靶目標，以顯著減少動脈粥樣硬化冠心病的發(fā)生發(fā)展，降低心血管事件，保障人民健康?；谝陨涎芯楷F(xiàn)狀，單獨的服用降壓藥不能降血脂，而單獨的降血脂不能降血壓，為了彌補上述不足，發(fā)明人經(jīng)過大量的實驗，最終得到了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種由匹伐他汀與替米沙坦組成的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供`上述組合物的應用。本發(fā)明提供的一種含匹伐他汀與替米沙坦組成的藥物組合物，其含有匹伐他汀或其鹽和替米沙坦或其鹽。具體地，本發(fā)明提供的藥物組合物，匹伐他汀或其鹽與替米沙坦或其鹽的重量比為 1-6:5-100。優(yōu)選地，匹伐他汀或其鹽與替米沙坦或其鹽的重量比為1-4:5-80。進一步優(yōu)選，匹伐他汀或其鹽與替米沙坦或其鹽的重量比為1-4:20-80。更進一步優(yōu)選，匹伐他汀或其鹽與替米沙坦或其鹽的重量比為1-4:40-80。最優(yōu)選，匹伐他汀或其鹽與替米沙坦或其鹽的重量比為2-4:40-80上述藥物組合物中:所述重量份可以是μ g、mg、g、kg等醫(yī)藥領域公知的重量單位，也可以是其倍數(shù)，如 1/10、1/100、10 倍、100 倍等；所述匹伐他汀鹽為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽，優(yōu)選為鈣鹽、鈉鹽、鎂鹽、銨鹽，即匹伐他汀鈣、匹伐他汀鈉、匹伐他汀鎂、匹伐他汀銨鹽，進一步優(yōu)選為鈣鹽；所述替米沙坦鹽為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽，優(yōu)選為鈉鹽、鉀鹽、銨鹽，即替米沙坦鈉、替米沙坦鉀、替米沙坦銨鹽，進一步優(yōu)選為鈉鹽、鉀鹽；本發(fā)明還提供了含上述藥物組合物的制劑，該制劑由組合物和藥學上可接受的載體組成。其中:所述制劑為顆粒劑、散劑、片劑、膠囊、咀嚼片、□崩片、□含片或軟膠囊等常見劑型；所述藥學上可接受的載體是指藥學領域常規(guī)的藥物載體，由堿性穩(wěn)定劑和選自填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助溶劑、助懸劑、潤濕劑、色素、香精、溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑或矯味劑中的一種或幾種組成。所述填充劑選自淀粉、預膠化淀粉、糊精、葡萄糖、蔗糖、乳糖、乳糖醇、微晶纖維素(MCC)、甘露醇、山梨醇或木糖醇，優(yōu)選山梨醇、微晶纖維素、乳糖或預膠化淀粉；所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉或淀粉，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素或羧甲基淀粉鈉；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、PEG4000、PEG6000、月桂醇硫酸鈉，優(yōu)選硬脂酸鎂或滑石粉；所述粘合劑選自羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮、淀粉漿、蔗糖、糖粉、膠漿、明膠、聚乙二醇，優(yōu)選羥丙甲基纖維素(HPMC)或聚維酮；所述助溶劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、葡甲胺、L-賴氨酸、L-精氨酸，優(yōu)選氫氧化鈉或葡甲胺；所述助懸劑選自微粉硅膠、蜂蠟、纖維素或固態(tài)聚乙二醇；

所述潤濕劑選自水、乙醇、甘油、吐溫-80、乙氧基氫化蓖麻油或卵磷脂；所述溶劑選自乙醇、液態(tài)聚乙二醇、異丙醇、吐溫-80、甘油、丙二醇或植物油，所述植物油選自大豆油、蓖麻油、花生油或調(diào)和油等；所述表面活性劑選自十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯(吐溫)等，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉、吐溫80 ；所述矯味劑選自阿斯巴甜、蔗糖素、香精、甜菊素、安賽蜜、檸檬酸或糖精鈉；所述穩(wěn)定劑選自堿性穩(wěn)定劑，所述堿性穩(wěn)定劑碳酸氫鈉、氧化鎂、磷酸氫鈉、磷酸氫鈣、磷酸氫二甲或硅酸鋁鎂，優(yōu)選碳酸氫鈉、磷酸氫鈣、硅酸鋁鎂。本發(fā)明中所涉及的百分號“ ％”，若未特別說明，是指重量百分比。本發(fā)明提供的含替米沙坦和匹伐他汀的藥物組合物具有以下優(yōu)點:1、本發(fā)明提供的組合物選用匹伐他汀和替米沙坦，不僅具有更高效的降脂、降壓或降脂降壓的協(xié)同作用，而且生物利用度高，半衰期長，能有效的降低血漿膽固醇含量和血壓的晨峰值；最主要的 是匹伐他汀經(jīng)有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽0ATP2轉(zhuǎn)運入肝，不通過CYP3A4代謝，極少部分經(jīng)過CYP2C9代謝，大部分經(jīng)糞便排出，藥物相互作用潛力低，安全性好；且替米沙坦經(jīng)有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽OATPl轉(zhuǎn)運入肝，不通過細胞色素P450代謝。因此，匹伐他汀和替米沙坦沒有共同的有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽和代謝酶，藥物相互作用少，副反應發(fā)生率低，不會產(chǎn)生競爭性結合代謝酶作用、使血藥濃度急劇升高、產(chǎn)生副反應。2、替米沙坦與匹伐他汀鈣聯(lián)合應用除了在降壓和降脂的效果上具有協(xié)同效果，同時還在腎臟保護及心血管保護方面具有明顯的協(xié)同增效作用:可有效的降低血糖、降低尿蛋白，保護腎臟；同時還具有減少心肌纖維化、保護內(nèi)皮細胞及抗氧化作用，也可保護心臟，減少動脈粥樣硬化時間發(fā)生率和減緩動脈粥樣硬化進程，從而減少心血管事件的發(fā)生，使患者從心、腎兩方面獲益。3、本發(fā)明復方制劑選用的匹伐他汀和替米沙坦聯(lián)用后，可降低匹伐他汀或替米沙坦單藥使用時產(chǎn)生的不良反應，如:心血管系統(tǒng)、代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、胃腸道、血液系統(tǒng)、皮膚反應等不良反應發(fā)生率降低。4、本發(fā)明提供的復方制劑的制備方法簡單，生產(chǎn)成本低，且制備出的復方制劑性質(zhì)穩(wěn)定，便于儲存。本發(fā)明根據(jù)人體夜間膽固醇合成增加和早晨血壓升高的生理特性，制備出的復方制劑用于晚上入睡前服用，一天一次，能有效的降低血膽固醇濃度和控制血壓的晨峰值，提高患者依從性，降低心血管事件的發(fā)生率。5、藥效學研究結果顯示，組合物中含匹伐他汀小于I份或替米沙坦小于5份時，降壓、降脂效果達標率較低；不良反應觀察結果顯示，組合物中含匹伐他汀大于4份或替米沙坦大于80份時，有不良反應發(fā)生。而且組合物中藥物用量太大，會導致單位劑量增加，不便于制劑研究及患者服用。6、與現(xiàn)有兩種藥物合用比較:目前降壓/降脂聯(lián)用藥物已上市的僅有多達一，它是由鈣離子拮抗劑氨氯地平和阿托伐他汀組方而成；CN201010596851.9中公布了替米沙坦和阿托伐他汀的組方；W004/062729和W006/040085中公布了將替米沙坦與辛伐他汀組成復方可有效起到降壓和降脂的作用，本專利通過藥效對比試驗(見實施例4)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明在協(xié)同降壓和降脂方面明顯優(yōu)于氨氯地平/阿托伐他汀鈣、替米沙坦/阿托伐他汀、替米沙坦/辛伐他汀。7、與現(xiàn)有三種藥物組成的復方比較:1)中國發(fā)明專利2008101142235公開了 “含血管緊張素II受體拮抗劑、他汀和葉酸的組合物及用途”，盡管所述的血管緊張素II受體拮抗劑提及到替米沙坦、他汀提及到匹伐他汀，但并沒有做替米沙坦/匹伐他汀鈣及替米沙坦/匹伐他汀鈣/葉酸3藥聯(lián)用的實驗證實其效果，因此，本專利設計了對比實驗，即實驗例5，對替米沙坦/匹伐他汀鈣/葉酸3藥與替米沙坦/匹伐他汀鈣2藥的藥效及毒性進行比較，結果顯示增加了葉酸，降壓及降脂效果并沒有顯著提高，反而毒性增大了，因此在替米沙坦/匹伐他汀鈣組合物中沒有必要添加葉酸。本發(fā)明與中國專利2008101142235公開的組方比較，優(yōu)勢在于:用更少的藥味達到了相同的治療效果，而且減小了毒性。2)中國發(fā)明專利2008101139181公開了 “血管緊張素II受體拮抗劑、他汀類降脂藥和煙酸的藥物組合物以及用途”，盡管所述的血管緊張素II受體拮抗劑提及到替米沙坦、他汀類降脂藥提及到匹伐他汀，但并沒有做替米沙坦/匹伐他汀鈣/煙酸3藥聯(lián)用的實驗證實其效果，因此，本專利設計了對比實驗，即實驗例5，對替米沙坦/匹伐他汀鈣/煙酸3藥與替米沙坦/匹伐他汀鈣2藥的藥效及毒性進行比較，結果顯示增加了煙酸，降壓及降脂效果并沒有顯著提高，反而毒性增大了，因此在替米沙坦/匹伐他汀鈣組合物中沒有必要添加煙酸。本發(fā)明與中國專利2008101139181公開的組方比較，優(yōu)勢在于:用更少的藥味達到了相同的治療效果，而且減小了毒性。8、綜上所述，“匹伐他汀+替米沙坦”復方組合物既可實現(xiàn)“降壓+調(diào)脂”雙重功效，又可使患者從心、腎兩方面獲益，對提高心血管疾病患者治療達標率、減少心血管事件發(fā)生意義重大。該復方不僅適用于高血壓合并血脂異常的患者，也適用于膽固醇或LDL-C處于正常水平的中高危高血壓患者。


圖1:實施例1中1-1的溶出度曲線。圖2:實施例4中4-2的溶出度曲線。圖3:實施例5中5-8的溶出度曲線。圖4:實施例6中6-3的溶出度曲線。圖5:實施例8中8-4的溶出度曲線。
具體實施例方式以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實驗例1:降壓和降脂實驗1、實驗動物:自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)，SPF級飼養(yǎng)，雄性，周齡11周。WHY大鼠，SPF級，雄性，周齡8周。2、實驗分組取WHY雄性大鼠10只為溶媒對照組，SHR雄性大鼠90只按血壓隨機分為9組，具體分組及給藥劑量見表1:
表1:分組、動物性 別、數(shù)量及給藥劑量
權利要求
1.一種含匹伐他汀與替米沙坦組成的藥物組合物，其含有匹伐他汀或其鹽和替米沙坦或其鹽。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，匹伐他汀或其鹽與替米沙坦或其鹽的重量比為1-6:5-100。
3.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，匹伐他汀或其鹽與替米沙坦或其鹽的重量比為1-4:5-80。
4.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，匹伐他汀或其鹽與替米沙坦或其鹽的重量比為1-4:20-80。
5.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，匹伐他汀或其鹽與替米沙坦或其鹽的重量比為1-4:40-80。
6.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，匹伐他汀或其鹽與替米沙坦或其鹽的重量比為2-4:40-80。
7.根據(jù)權利要求1-6任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述匹伐他汀鹽為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽，優(yōu)選為鈣鹽、鈉鹽、鎂鹽，進一步優(yōu)選為鈣鹽。
8.根據(jù)權利要求1-6任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述替米沙坦鹽為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽，優(yōu)選為鈉鹽、鉀鹽、銨鹽，進一步優(yōu)選為鈉鹽、鉀鹽。
9.含權利要求1-8任一項所述的藥物組合物的制劑，其特征在于，由藥物組合物和藥學上可接受的載體組成。
10.權利要求1-8任一項所述的藥物組合物或權利要求9所述的制劑在制備治療降血壓和/或降血脂的藥物中的 應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含匹伐他汀與替米沙坦組成的藥物組合物，其含有匹伐他汀或其鹽和替米沙坦或其鹽。該藥物組合物在治療高血脂和高血壓方面有協(xié)同效果，且優(yōu)于現(xiàn)有技術。
文檔編號A61P3/06GK103142596SQ20131005545
公開日2013年6月12日 申請日期2013年2月21日 優(yōu)先權日2012年2月21日
發(fā)明者宋相容, 魏于全 申請人:四川大學