專利名稱：環(huán)阿爾廷型三萜化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化合物領(lǐng)域,具體涉及從云南升麻(Cyunnanensis )地上部分分離提取的新型環(huán)阿爾廷型三萜化合物KY24和KY41，及其在制備抗腫瘤藥物或其在腫瘤個(gè)性化靶向醫(yī)療技術(shù)中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤是一類嚴(yán)重威脅人類健康的致死性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，治療效果亦不盡人意。目前常規(guī)用于腫瘤治療的大部分藥物，均是針對(duì)細(xì)胞增殖過程中DNA復(fù)制或細(xì)胞骨架的調(diào)控來設(shè)計(jì)的。這些藥物在對(duì)快速增殖的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷的同時(shí)，對(duì)人體功能維持所需的正常增殖細(xì)胞(如骨髓干細(xì)胞等等)也有很大的毒性，導(dǎo)致接受治療的病人機(jī)體正常功能嚴(yán)重受損，對(duì)于腫瘤的抵抗能力反而下降，難以取到很好的治療效果。因此，利用分子靶向篩選技術(shù)，針對(duì)腫瘤細(xì)胞特異性基因突變產(chǎn)物，篩選可以抑制這些腫瘤特異突變分子活性或表達(dá)水平的小分子化合物，從而開發(fā)形成低毒、高效的靶向個(gè)性化治療藥物，已經(jīng)成為腫瘤治療藥物研發(fā)的最新趨勢(shì)。目前，進(jìn)入臨床應(yīng)用的大部分靶向藥物都是國外制藥公司研發(fā)形成的，這些靶向治療藥物價(jià)格昂貴，給病人造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的低毒、高效的靶向個(gè)性化治療藥物，也成為國內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究者的重要方向。

升麻是我國著名的常用中藥，地下根莖入藥，其藥用功效為清熱解毒、升舉陽氣和發(fā)表透疹。民間主治頭痛、牙痛、咽喉痛、麻疹及子宮脫垂等婦科疾病。在我國，升麻的藥用價(jià)值早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有記載，并被列為“上品”藥材。在國內(nèi)升麻屬植物:綠升麻(.Cimicifuga /beiit/a)、興安升麻(Cr i/aAarica)、大三葉升麻(Cr AeracZei/bZia)的根莖均作為中藥升麻載入《中華人民共和國藥典》2005版；同屬植物黑升麻(C racemosa )，又稱蛇根草，在歐美國家也有悠久的使用歷史。在美國，黑升麻根莖的醇提物用來治療絕經(jīng)期婦女的潮熱和其它癥狀已有一百多年的歷史。在歐洲，黑升麻作為天然雌激素替代品，治療婦產(chǎn)科疾病也已有50年的歷史。近十年來美國黑升麻干燥根莖的醇提取物(含總?cè)圃碥粘煞? 2.5%)作為緩解更年期綜合癥的植物食品補(bǔ)充劑，交易量達(dá)每年10億美元左右，一直是十種最受歡迎的產(chǎn)品之一。在德國，黑升麻根莖的醇提物也被推薦來治療經(jīng)前綜合癥，經(jīng)期腹痛和更年期綜合癥等癥狀。云南升麻(Cimicifuga yunnanensis H)為多年生草本植物,根莖粗壯,帶木質(zhì)，外皮灰褐色，生有許多條根。莖高40-90厘米，下部疏被短柔毛，上部的毛較密。下部及中部的莖生為三回三出狀羽狀復(fù)葉；不裂或三深裂，邊緣具有不規(guī)則的鋸齒，兩面均被短柔毛，側(cè)生小葉斜卵形；莖上部葉為一回至二回三出復(fù)葉?？偁罨ㄐ蜷L5-13厘米，通常不分枝，或有時(shí)在花序下部具1-3條分支(長3.5-7厘米)；退化雄蕊橢圓形或近圓形，長3.7-5毫米，寬3-4毫米，頂端截形。白色，近膜質(zhì)，二淺裂；雄蕊長達(dá)8毫米，花藥卵圓形，長0.6-1毫米；心皮3-5，密被灰色柔毛，具短柄。瞢莢倒卵形，連同1-4毫米的柄共長12-18毫米，寬3-5毫米，被貼伏的短柔毛；種子4-5粒，長約3毫米，背腹面被橫向的鱗翅。7月開花，9月結(jié)果；主要分布于云南西北部麗江、香格里拉和德欽一帶海拔2900-4100間的山地林邊和草地。升麻屬植物的化學(xué)成分和藥理活性研究一直是國際上的研究熱點(diǎn)，對(duì)升麻中化學(xué)成分的研究主要集中在三萜及其苷類成份上，對(duì)其藥理活性研究則以類雌激素、抗骨質(zhì)疏松為主。由于50%的腫瘤細(xì)胞有突變p53的表達(dá)，正常情況下細(xì)胞內(nèi)P53蛋白的含量很低，而突變P53在腫瘤細(xì)胞中通常有較高水平的表達(dá)，從而成為區(qū)別于正常細(xì)胞的一個(gè)特異性抗腫瘤靶。同時(shí)在腫瘤細(xì)胞中對(duì)于突變的p53，在Tfe1S基因表達(dá)的背景下，細(xì)胞往往會(huì)表現(xiàn)出癌化的潛能，因此尋找能針對(duì)突變P53和Ras作用的化合物將有很大的治療腫瘤的潛能。目前，針對(duì)突變P53的治療方法主要是依靠在腫瘤細(xì)胞中重新激活野生型p53的表達(dá)或?qū)⑼蛔働53恢復(fù)成野生型p53的辦法，主要是多肽，小分子化合物等，這些化合物都是國外根據(jù)P53的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)發(fā)現(xiàn)的，本發(fā)明主要是從云南省特有的植物資源分離提取發(fā)現(xiàn)具有能作用于突變P53的化合物。腫瘤細(xì)胞的異常增殖通常與細(xì)胞周期的調(diào)控有很大的關(guān)系，pl6為一調(diào)控細(xì)胞周期的抑癌基因，P16基因編碼的pl6蛋白能與周期蛋白依賴性蛋白激酶(CDK4)結(jié)合，抑制CDK4周期蛋白復(fù)合物的催化活性，從而抑制細(xì)胞增生和惡性轉(zhuǎn)化。一旦pl6基因缺失或突變失活，細(xì)胞將向惡性轉(zhuǎn)化。因此篩選能激活P16啟動(dòng)子的化合物將具有抑制腫瘤細(xì)胞的潛能。將P16啟動(dòng)子連接GFP報(bào)告基因的檢測(cè)方法可通過檢測(cè)熒光的變化直觀的篩選出能作用于P16啟動(dòng)子的化合物。特別是將此系統(tǒng)運(yùn)用到植物化合物的篩選報(bào)道很少。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了拓展升麻三萜化合物研究的新領(lǐng)域，充分利用我國升麻資源，開發(fā)其新用途，從四川稻城縣羊拉鄉(xiāng)采集的云南升麻(C yunnanensis)的地上部分分離到兩個(gè)環(huán)阿爾廷型三職化合物，一個(gè)是環(huán)阿爾廷型4降三職化合物3盧-hydroxy-12j^-acetoxy-24, 25, 26, 27-tetranor- cycLoart-23, 16/ -oLide (KY24),命名為 CimiLactone C,另一個(gè)為其同系物(3/^,12/ -dihydroxy-24, 25, 26, 27-tetranor-cycLoart-23, 16 β -oLide(KY41)，命名為 CimiLactone D。本發(fā)明提供的環(huán)阿爾廷型三萜化合物KY24，KY24結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式為式1、II所示的環(huán)阿爾廷型三萜化合物: 式I
2.一種藥物組合物，含有有效量的權(quán)利要求1所述的環(huán)阿爾廷型三萜化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
3.權(quán)利要求1所述的環(huán)阿爾廷型三萜化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類結(jié)構(gòu)新穎的環(huán)阿爾廷型三萜化合物及其在制備抗腫瘤活藥物中的應(yīng)用，針對(duì)腫瘤特異突變基因產(chǎn)物的靶向篩選結(jié)果表明，這類新型環(huán)阿爾廷型三萜化合物可以對(duì)帶有腫瘤特異突變基因p53、Ras的腫瘤細(xì)胞具有抗腫瘤活性，而對(duì)正常細(xì)胞沒有或只有較低的細(xì)胞毒活性，其中KY41可以激活抑癌基因p16，這一特性表明這類新型環(huán)阿爾廷型三萜化合物及以其為治療有效量的藥物組合物具有制備針對(duì)腫瘤特異突變基因p53、Ras及抑癌基因p16的個(gè)性化治療藥物的應(yīng)用潛力。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103145795SQ20131010420
公開日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2013年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月28日
發(fā)明者張繼虹, 邱明華, 唐文如, 年寅, 羅瑛, 王海燕, 朱暉, 陸思千, 賈舒婷, 吳曉明 申請(qǐng)人:昆明理工大學(xué), 中國科學(xué)院昆明植物研究所