專利名稱：一種注射用替加環(huán)素的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射用替加環(huán)素的制備方法。
背景技術(shù)：
替加環(huán)素屬于甘氨酰環(huán)素類抗生素的一個新類，替加環(huán)素為新一類抗生素一甘氨酞四環(huán)素(glycylcycline，主要用于治療由革蘭陰性和陽性致病菌、厭氧菌，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)感染導(dǎo)致的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、皮膚和皮膚組織感染(cSSSI，肺炎球菌感染等。本品由惠氏公司(Wyeth)研制成功，并于2005年7月在美國首次獲準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)雜的成人腹內(nèi)感染(cIAI)和復(fù)雜皮膚技其軟組織感染(cSSSI)，包括復(fù)雜闌尾炎、燒傷感染、腹內(nèi)膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。上市的劑型為凍干粉針劑，規(guī)格為50mg/支。臨床用法用量為患者靜脈滴注，推薦的給藥方案為首劑lOOmg，然后，每12小時50mg。替加環(huán)素的靜脈滴注時間應(yīng)該每12小時給藥一次,每次約30 60min。替加環(huán)素為橙黃色結(jié)晶性粉末，干燥的固體粉末于常溫下密封儲存相對穩(wěn)定，與空氣接觸易氧化降解(濕、熱可加速降解)，本品于水溶液條件下氧化降解尤為明顯，因此不適合制成注射液，而適合于凍干粉針劑，然而，由于替加環(huán)素的易降解性，即便是凍干制齊U，成品中仍會產(chǎn)生一定量的雜質(zhì)及差向異構(gòu)體。因此，為了進(jìn)一步提高替加環(huán)素凍干制劑的安全性，研究人員對其凍干制劑的制備方法進(jìn)行了深入研究。專利申請?zhí)?200610096514.7，公開了一種注射用替加環(huán)素組合物及其制備方法，其中含有抗氧劑、賦形劑 、螯合劑，制備時，充氮，在2 8°C后溶解替加環(huán)素，并調(diào)節(jié)溶液pH為7.0-9.0，冷凍干燥而成，其成品中有關(guān)物質(zhì)含量在1.5 1.9%，60°C貯存10天后，有關(guān)物質(zhì)含量為2.2 2.9%，提高了穩(wěn)定性。專利申請?zhí)?200810234680.8，公開了一種替加環(huán)素凍干粉針劑，其中含有右旋糖酐、無水亞硫酸鈉和枸櫞酸，制備時，調(diào)節(jié)溶液pH為7.0-9.0，冷凍干燥而成，其成品中有關(guān)物質(zhì)含量在0.4 0.6%之間，異構(gòu)體含量在0.11 0.13%。專利申請?zhí)?201210136605.4，公開了一種替加環(huán)素組合物的制備方法，其凍干制劑中含有乳糖，制備時，在2 8°C溶解替加環(huán)素，并調(diào)節(jié)pH至4.0 6.0，冷凍干燥而成，所得成品中，總雜含量為0.4 0.6%之間，異構(gòu)體含量在0.12 0.17%之間。專利申請?zhí)?201210186414.9，公開了一種減少替加環(huán)素差向異構(gòu)體化的粉針劑制備方法，該方法中，將乳糖、替加環(huán)素溶解后，先用酸調(diào)節(jié)pH至1.0 4.4，再用堿返調(diào)pH至4.5 6.3，其成品中，差向異構(gòu)體含量控制在0.24 0.28%之間。然而，上述方法制備的替加環(huán)素凍干粉針劑中，雜質(zhì)含量仍較高，仍需對降低雜質(zhì)含量、提聞穩(wěn)定性作進(jìn)一步研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用替加環(huán)素的制備方法，以及該方法制備得到的替加環(huán)素凍干粉針劑。本發(fā)明提供了一種注射用替加環(huán)素的制備方法，它包括如下操作步驟:(I)取注射用水，加入賦形劑，溶解；(2)在2-10°C下加入替加環(huán)素，待完全溶解后，調(diào)節(jié)pH值至4.5-5.5，定容；(3)活性炭吸附后，過濾至澄清；(4)灌裝，冷凍干燥，封裝，即得粉針劑；其中，步驟(I) (3)中，均需要充氮至水中殘氧量< 2mg/L ;所述抗氧劑為亞硫酸氫鈉、無水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C中的至少一種；所述賦形劑為右旋糖酐或乳糖；由于人體對乳糖耐受力較差，因此，可優(yōu)選右旋糖酐。進(jìn)一步地,步驟(I) (3)中，均需要充氮至水中殘氧量< 1.7mg/Lo進(jìn)一步地，步驟(2)中，pH值為5.0 5.5。優(yōu)選地，步 驟(2)中，pH值為5.0。進(jìn)一步地，抗氧劑用量為替加環(huán)素的6% 10%w/w。優(yōu)選地，抗氧劑用量為替加環(huán)素的8%w/w。進(jìn)一步地，所述右旋糖酐為右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70中的至少一種。更進(jìn)一步地，右旋糖酐的用量為替加環(huán)素的50% 150%w/w。優(yōu)選地，右旋糖酐的用量為替加環(huán)素的100%w/w。進(jìn)一步地，步驟(I)的注射用水量為總水量的60% 80%v/v。進(jìn)一步地，步驟(2)中，使用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值。即，當(dāng)主藥溶解完全后，溶液pH值低于4.5時用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值，溶液pH值高于5.5時用鹽酸調(diào)節(jié)pH值。本發(fā)明替加環(huán)素凍干粉針劑的制備過程中，通過對各種工藝參數(shù)的控制調(diào)整，顯著降低了產(chǎn)品中雜質(zhì)和差向異構(gòu)體的含量，確保了注射用制劑的質(zhì)量，減少或避免了雜質(zhì)產(chǎn)生，保障了注射制品的用藥安全性。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1本發(fā)明替加環(huán)素凍干粉針劑的制備處方:
+!I加環(huán)素50g
Ii水亞硫酸鋪4g
右旋糖酐7050g
注射用水加至20L制備工藝:取80%的注射用水，充氮，控制殘氧量彡2mg/L，分別加入無水亞硫酸鈉、右旋糖酐70，攪拌至完全溶解，降溫至2-10°C，加入替加環(huán)素，攪拌至完全溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值至4.5-5.5，補(bǔ)水至規(guī)定刻度，加入活性炭，攪拌吸附10分鐘，0.22 μ m微孔濾膜過濾至澄清，按照2ml/瓶灌裝，預(yù)凍2-4小時，低溫冷凍干燥18-24小時后取出壓塞軋蓋即得。實(shí)施例2本發(fā)明替加環(huán)素凍干粉針劑的制備處方:
替加環(huán)素50g
硫酸鋱_4g
厶旋糖Hf 4050g
注射川水加令:20L制備工藝:取80%的注射用水，充氮，控制殘氧量< 2mg/L，分別加入亞硫酸氫鈉、右旋糖酐40，攪拌至完全溶解，降溫至2-10°C，加入替加環(huán)素，攪拌至完全溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值至4.5-5.5，補(bǔ)水至規(guī)定刻度，加入活性炭，攪拌吸附10分鐘，0.22 μ m微孔濾膜過濾至澄清，按照2ml/瓶灌裝，預(yù)凍2-4小時，低溫冷凍干燥18-24小時后取出壓塞軋蓋即得。實(shí)施例3本發(fā)明替加環(huán)素凍干粉針劑的制備處方:
替加環(huán)素50g
焦亞硫酸鈉4g
右旋糖酐2050g
注射W水加至20L制備工藝:取80%的注射用水，充氮，控制殘氧量< 2mg/L，分別加入焦亞硫酸鈉、右旋糖酐20，攪拌至完全溶解，降溫至2-10°C，加入替加環(huán)素，攪拌至完全溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值至4.5-5.5，補(bǔ)水至規(guī)定刻度，加入活性炭，攪拌吸附10分鐘，0.22 μ m微孔濾膜過濾至澄清，按照2ml/瓶灌裝，預(yù)凍2-4小時，低溫冷凍干燥18-24小時后取出壓塞軋蓋即得。將以上實(shí)施例1-3的樣品進(jìn)行檢測，測定成品中總雜和差向異構(gòu)體含量，檢測結(jié)果見下表:表I
權(quán)利要求
1.一種注射用替加環(huán)素的制備方法，其特征在于:它包括如下操作步驟: (1)取注射用水，加入賦形劑、抗氧劑，溶解； (2)在2-10°C下加入替加環(huán)素，待完全溶解后，調(diào)節(jié)pH值至4.5-5.5，定容； (3)活性炭吸附后，過濾至澄清； (4)灌裝，冷凍干燥，封裝，即得粉針劑； 其中，步驟(I) (3)中，充氮至水中殘氧量彡2mg/L ;所述抗氧劑為亞硫酸氫鈉、無水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C中的至少一種；所述賦形劑為右旋糖酐或乳糖。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(I) (3)中，充氮至水中殘氧量< 1.7mg/L。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，pH值為5.0 5.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，pH值為5.0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:抗氧劑用量為替加環(huán)素的6% 10%w/w ;右旋糖酐的用量為替加環(huán)素的50% 150%w/w。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于:抗氧劑用量為替加環(huán)素的8%w/w;右旋糖酐的用量為替加環(huán) 素的100%w/w。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、5或6所述的制備方法，其特征在于:所述右旋糖酐為右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70中的至少一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(I)的注射用水量為總水量的60% 80%v/v。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，使用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值。
全文摘要
一種注射用替加環(huán)素的制備方法，它包括如下操作步驟((1)取注射用水，加入賦形劑、抗氧劑，溶解；(2)在2-10℃下加入替加環(huán)素，待完全溶解后，調(diào)節(jié)pH值至4.5-5.5，定容；(3)活性炭吸附后，過濾至澄清；(4)灌裝，冷凍干燥，封裝，即得粉針劑；其中，步驟(1)～(3)中，充氮至水中殘氧量≤2mg/L；所述抗氧劑為亞硫酸氫鈉、無水亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C中的至少一種；所述賦形劑為右旋糖酐或乳糖。本發(fā)明替加環(huán)素凍干粉針劑的制備過程中，通過對各種工藝參數(shù)的控制調(diào)整，顯著降低了產(chǎn)品中雜質(zhì)和差向異構(gòu)體的含量，確保了注射用制劑的質(zhì)量，減少或避免了雜質(zhì)產(chǎn)生，保障了注射制品的用藥安全性。
文檔編號A61K31/65GK103202814SQ20131014319
公開日2013年7月17日 申請日期2013年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月23日
發(fā)明者孫毅, 秦觀紅, 田阿娟 申請人:成都百?？萍贾扑幱邢薰?br>