專利名稱：一種降低羅格列酮副作用的治療糖尿病復(fù)方藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種降低羅格列酮副作用的治療糖尿病復(fù)方藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
羅格列酮(又名文迪雅)是一種噻唑燒二酮類(thiazolidinediones, TZDs)藥物，可有效的治療2型糖尿病。目前，羅格列酮是唯一可在臨床單用的TZDs類藥物，同時(shí)也可與二甲雙胍類配伍使用。2010年9月，羅格列酮因可能引發(fā)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，被歐洲藥監(jiān)局列入“黑名單”，不允許其再上市。隨后我國藥監(jiān)局和衛(wèi)生部公布了一份聯(lián)合通知，表示在“加強(qiáng)管理”的前提下，包括該藥在內(nèi)的12種羅格列酮及其復(fù)方制劑產(chǎn)品仍可繼續(xù)在中國有條件使用，但必須更改其說明書，只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑。TZDs類藥物的主要靶點(diǎn)是過氧化物酶體增殖物激活受體Y (PPAR y，主要存在于集合管中)。然而體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，PPAR-Y激活劑還可以通過上調(diào)集合管上皮鈉離子通道的表達(dá)與遷移而促進(jìn)遠(yuǎn)端小管鈉離子的重吸收，引起水鈉潴留，血漿稀釋，體重增加，進(jìn)而引起充血性心力衰竭。最近也有研究表明大劑量服用羅格列酮或慢性心衰或高血壓患者服用羅格列酮，會(huì)造成嚴(yán)重的副作用。羅格列酮引起心衰的原因主要是其引起的水腫(水鈉潴)留所致，而非藥物對心臟的直接毒性作用。藥物副作用是新藥臨床試驗(yàn)失敗的最主要原因之一，并且在臨床治療過程中引起一系列嚴(yán)重后果，因此減少藥物的副作用已經(jīng)是藥物研發(fā)及臨床治療的重要內(nèi)容。目前，臨床上羅格列酮除了與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用外，與苯那普利、胰島素及瑞格列奈等藥物的聯(lián)用也有研究報(bào)道。羅格列酮·與二甲雙胍聯(lián)合作用可抑制羅格列酮治療過程中出現(xiàn)的肥胖，但對羅格列酮引起的心肌肥大的副作用無減輕作用。盡管羅格列酮復(fù)方在臨床治療中有不少應(yīng)用，但是大多數(shù)復(fù)方用藥是基于臨床經(jīng)驗(yàn)得來的，這些復(fù)方藥物作用的分子機(jī)制并不十分清楚，并且復(fù)方藥物的研發(fā)很少關(guān)注藥物的毒副作用。而以何種藥物與羅格列酮形成復(fù)方藥物來有效消除羅格列酮的毒副作用是個(gè)需要解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述現(xiàn)有技術(shù)的問題，本發(fā)明提供一種降低羅格列酮副作用的治療糖尿病復(fù)方藥物及其制備方法，可有效消除羅格列酮的毒副作用，從而解決目前單一使用羅格列酮副作用較大的問題。通過以下方案解決上述技術(shù)問題:本發(fā)明給出一種降低羅格列酮副作用的治療糖尿病復(fù)方藥物，該藥物由羅格列酮和利尿藥物組成，其中，羅格列酮與利尿藥物的配比按重量比為1: 0.04 I。本發(fā)明還給出一種降低羅格列酮副作用的治療糖尿病復(fù)方藥物的制備方法，包括:篩選候選藥物:根據(jù)羅格列酮的副作用構(gòu)建副作用-通路-候選藥物的網(wǎng)絡(luò)篩選模型，篩選確定能消除所述羅格列酮的副作用的候選藥物為利尿藥物；將羅格列酮與利尿藥物按重量比為1: 0.04 I的配比制成治療糖尿病復(fù)方藥物。本發(fā)明通過將能很好消除羅格列酮副作用的利尿藥物與羅格列酮復(fù)方配合，形成一種可消除羅格列酮的副作用又能很好發(fā)揮羅格列酮藥效的治療糖尿病復(fù)方藥物。


圖1為本發(fā)明提供的制備方法中構(gòu)建的副作用-通路網(wǎng)絡(luò)示意圖；圖2為本發(fā)明提供的制備方法中構(gòu)建的治療藥物-通路網(wǎng)絡(luò)示意圖；圖3為本發(fā)明提供的制備方法中構(gòu)建的副作用-通路-候選藥物網(wǎng)絡(luò)示意圖；圖4為本發(fā)明實(shí)驗(yàn)的羅格列酮灌胃21天后紅細(xì)胞壓積(HCT，% )變化曲線(n =10)圖；圖5為本發(fā)明實(shí)驗(yàn)的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化情況(n = 10)曲線圖；圖6為本發(fā)明實(shí)驗(yàn)的血紅蛋白的變化情況(n = 10)曲線圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明實(shí)施例提供的一種降低羅格列酮副作用的治療糖尿病復(fù)方藥物，該藥物由羅格列酮與利尿藥物組成，羅格列酮與利尿藥物的配比按重量比為1: 0.04 I。其中，利尿藥物為螺內(nèi)酯、阿米洛利、復(fù)方阿米洛利、麥角留醇、氨苯蝶啶、依他尼酸、氫氟甲噻、布美他尼中的任一種，其中，復(fù)方阿米洛利由阿米洛利與氫氯噻嗪的按質(zhì)量比為1:1組成。羅格列酮的用量具體按4 300mg與螺內(nèi)酯、阿米洛利、復(fù)方阿米洛利、麥角甾醇、氨苯蝶啶、依他尼酸、氫氟甲噻、布美他尼中的任一種配合。上述降低羅格列酮副作用的治療糖尿病復(fù)方藥物的制備方法，具體包括以下步驟:篩選候選藥物:根據(jù)羅格列酮的副作用構(gòu)建副作用-通路-候選藥物的網(wǎng)絡(luò)篩選模型，篩選確定能消除所述羅格列酮的副作用的候選藥物為利尿藥物，其中，利尿藥物為螺內(nèi)酯、阿米洛利、復(fù)方阿米洛利、麥角留醇、氨苯蝶啶、依他尼酸、氫氟甲噻、布美他尼中的任一種，其中，復(fù)方阿米洛利由阿米洛利與氫氯噻嗪的按質(zhì)量比為1:1組成；將羅格列酮與利尿藥物按重量比為1: 0.04 I的配比制成治療糖尿病復(fù)方藥物(即羅格列酮復(fù)方藥物)。上述方法中，根據(jù)羅格列酮的副作用構(gòu)建副作用-相關(guān)通路-候選藥物的網(wǎng)絡(luò)篩選模型包括:根據(jù)羅格列酮的副作用(如引起水腫)，構(gòu)建羅格列酮的副作用-通路的網(wǎng)絡(luò)模型，再構(gòu)建治療羅格列酮的副作用候選藥物-通路的網(wǎng)絡(luò)模型；將所述羅格列酮的副 作用-通路的網(wǎng)絡(luò)模型與治療羅格列酮的副作用候選藥物-通路的網(wǎng)絡(luò)模型，通過分析涉及的信號通路，整合得到副作用-通路-候選藥物之間的網(wǎng)絡(luò)篩選模型。上述方法中，根據(jù)羅格列酮的副作用，構(gòu)建羅格列酮的副作用-通路的網(wǎng)絡(luò)模型包括:將能引發(fā)與羅格列酮副作用相同疾病的疾病基因作為羅格列酮副作用的潛在發(fā)病基因；從GAD 數(shù)據(jù)庫(Genetic Association Database)提取所述疾病基因；將所述疾病基因注釋到KEGG數(shù)據(jù)庫，選取P < 0.05條件下顯著富集的通路，確定與副作用相關(guān)的各通路，利用這些通路構(gòu)建得到副作用-通路的網(wǎng)絡(luò)模型。上述方法中，構(gòu)建治療羅格列酮的副作用候選藥物-通路的網(wǎng)絡(luò)模型包括:從SIDER數(shù)據(jù)庫提取用于治療羅格列酮副作用的治療藥物，選取其中用于治療水腫的藥物；從DRUGBANK數(shù)據(jù)庫中提取所選取的藥物-靶點(diǎn)信息；通過DAVID注釋系統(tǒng)將每一個(gè)藥物靶點(diǎn)集合分別注釋到KEGG通路，若某個(gè)候選藥物的靶點(diǎn)注釋到一個(gè)通路上，則將該治療藥物與相應(yīng)的通路鏈接在一起；將候選藥物與通路產(chǎn)生的候選藥物-通路之間關(guān)系構(gòu)建為候選藥物-通路的網(wǎng)絡(luò)模型。上述方法中，篩選確定能消除所述羅格列酮的副作用的候選藥物包括:根據(jù)副作用-通路-候選藥物的網(wǎng)絡(luò)篩選模型中給出的網(wǎng)絡(luò)通路關(guān)系，基于通路關(guān)系進(jìn)行評價(jià)，確定能與羅格列酮合用消除羅格列酮副作用的候選藥物。下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。目前制藥領(lǐng)域，藥物的毒副作用是藥物開發(fā)及應(yīng)用面臨的嚴(yán)重問題，羅格列酮是臨床上治療2型糖尿病的有效藥物，但其存在水腫(進(jìn)而可引起充血性心力衰竭)、貧血、肝毒性等副反應(yīng)，威脅糖尿病患者生命。羅格列酮由于其嚴(yán)重的副作用面臨“退市”風(fēng)險(xiǎn)，本發(fā)明為解決這一問題，通過復(fù)方藥物的形式消除羅格列酮的副作用。本發(fā)明通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析建立“副作用-通路-候選藥物”的網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型，篩選可以和羅格列酮組成復(fù)方藥物減輕其水腫副作用的潛在藥物；并采用2型糖尿病大鼠模型，通過經(jīng)典藥效評價(jià)指標(biāo)、定量代謝組學(xué)及相關(guān)基因定量分析，驗(yàn)證和評價(jià)羅格列酮復(fù)方的藥效及對水腫副作用的改善程度；對網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析，從整體(代謝輪廓譜)變化和特定靶點(diǎn)(生物標(biāo)志物)變化的角度探討羅格列酮復(fù)方克服水腫副作用的分子作用機(jī)理。本發(fā)明不僅為以解決藥物副作用為目標(biāo)的復(fù)方藥物研發(fā)提供了一種研究思路，并且篩選得到確有療效的列格列酮復(fù)方藥物。下面對本發(fā)明的治療糖尿病復(fù)方藥物(即羅格列酮復(fù)方藥物)的制備過程作具體說明:建立“副作用-通路-候選藥物”網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型:根據(jù)羅格列酮的副作用(即引起水腫)，構(gòu)建羅格列酮“副作用-通路-候選藥物”的網(wǎng)絡(luò)預(yù)測模型，首先 要構(gòu)建“副作用-通路”網(wǎng)絡(luò)及“治療藥物-通路”網(wǎng)絡(luò)，再整合這兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)建“副作用-通路-候選藥物”之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系。后基于通路關(guān)系的評價(jià)，預(yù)測可與羅格列酮合用的潛在藥物，得到可與羅格列酮配伍組成復(fù)方的潛在藥物。
步驟I，構(gòu)建“副作用-通路”網(wǎng)絡(luò):水腫是常見臨床癥狀之一，主要是由于過量體液積聚在血管外組織空間而產(chǎn)生。它也是羅格列酮藥物誘導(dǎo)的副作用的一種常見臨床現(xiàn)象。由于副作用作為一種臨床表現(xiàn)，因此將疾病基因作為副作用的潛在發(fā)病基因。這些疾病基因可以通過GAD數(shù)據(jù)庫提取，基于副作用基因和KEGG通路信息，構(gòu)建副作用-通路-網(wǎng)絡(luò)。首先，通過GAD數(shù)據(jù)庫獲取羅格列酮水腫相關(guān)基因?！癟ype2Diabetes (2-型糖尿病)/edema (水腫)/Rosiglitazone (羅格列酮)”作為關(guān)鍵詞用于提取羅格列酮誘導(dǎo)水腫的基因信息。最終從GAD數(shù)據(jù)庫的130653條記錄中提取出2435個(gè)去冗余水腫基因。其次，將2435個(gè)非冗余水腫基因注釋到KEGG通路數(shù)據(jù)庫，然后選取顯著富集的通路(P < 0.05)。通過富集分析最后確定72個(gè)與水腫相關(guān)通路。這些通路作為羅格列酮誘導(dǎo)水腫的潛在發(fā)病通路，最終構(gòu)建了“副作用-通路”網(wǎng)絡(luò)(見圖1)。圖1中，中心圓形節(jié)點(diǎn)代表Rosiglitazone誘導(dǎo)的水腫；方形節(jié)點(diǎn)代表通路。如果水腫疾病基因顯著富集某一通路(P < 0.01且Fold > 2)，那么就將水腫與這一通路鏈接。步驟2，構(gòu)建“治療藥物-通路”網(wǎng)絡(luò):首先，基于SIDER數(shù)據(jù)庫提取用于治療副作用的治療藥物。關(guān)鍵詞“Oedema”用于確定相應(yīng)的適應(yīng)癥藥物，我們獲取31種具有水腫適應(yīng)癥的藥物。通過人工校正方法選取其中主要用于治理水腫的藥物，最終本研究選取15種藥物作為與Rosiglitazone聯(lián)合使用的候選藥物。對于候選藥物中的每一種藥物，我們從DRUGBANK數(shù)據(jù)庫中提取藥物-靶點(diǎn)信息。DRUGBANK數(shù)據(jù)庫含有豐富的藥物資源信息，包括藥物名稱，藥物靶點(diǎn)等信息。通過此步，我們確定56種藥物-靶點(diǎn)關(guān)系，其中包含15種藥物和30個(gè)靶點(diǎn)。對于每一個(gè)候選藥物，基于藥物靶點(diǎn)集合，我們確定候選藥物所對應(yīng)的通路信息。通過DAVID注釋系統(tǒng)我們將每一個(gè)藥物靶點(diǎn)集合分別注釋到KEGG通路。如果一個(gè)藥物所對應(yīng)的靶點(diǎn)基因注釋到某一個(gè)通路上，那么這個(gè)通路就與藥`物有關(guān)。本研究中，15種藥物中，有4種藥物靶點(diǎn)沒有通路注釋信息，最終我們獲取11種藥物對應(yīng)的30個(gè)靶點(diǎn)被注釋到28個(gè)通路上。這些候選藥物與通路共產(chǎn)生77個(gè)候選藥物-通路間關(guān)系。最終，這些候選藥物-通路間關(guān)系用于構(gòu)建治療“藥物-通路”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建。如果某個(gè)治療藥物的靶點(diǎn)注釋到一個(gè)通路上，那么就將這個(gè)治療藥物與相應(yīng)的通路鏈接在一起(見圖2)。圖2中，圓形節(jié)點(diǎn)代表適用于水腫癥狀的治療藥物；方形節(jié)點(diǎn)代表通路。如果某一藥物對應(yīng)的靶點(diǎn)能夠注釋某一通路，那么就將此藥物與這一通路相互鏈接。步驟3，構(gòu)建“副作用-通路-候選藥物”網(wǎng)絡(luò):為獲取能夠與羅格列酮配伍的藥物，首先我們通過整合步驟2和步驟3得到的網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)建副作用-通路-候選藥物之間的關(guān)系，其中通路作為步驟2和步驟3所得網(wǎng)絡(luò)的連接通路。這樣可實(shí)現(xiàn)尋找與羅格列酮配伍組成復(fù)方的潛在藥物，該藥物應(yīng)與羅格列酮誘導(dǎo)的水腫病理通路相關(guān)。因此，如果某一通路即是水腫相關(guān)疾病通路，同時(shí)又是藥物的治療通路，那么我們即能確定副作用-通路-候選藥物關(guān)系。最終，7個(gè)通路同時(shí)與水腫和7種治療藥物相互連接，共產(chǎn)生12種副作用-通路-候選藥物關(guān)系(見圖3)。圖3中，下層圓形節(jié)點(diǎn)代表適用于水腫癥狀的治療藥物；方形節(jié)點(diǎn)代表通路。基于通路的Co-occurrencescore方法用于評價(jià)候選藥物與羅格列酮導(dǎo)致的水腫的相關(guān)性；隨機(jī)擾動(dòng)方法用于測試得分的可靠性。通過上述方法分析，初步得到7種候選藥物:氨苯蝶啶、依他尼酸、氫氯噻嗪、阿米洛利、氫氟甲噻、螺內(nèi)酯、布美他尼。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)記載確定阿米洛利與螺內(nèi)酯均為作用于腎小管遠(yuǎn)端及集合管的藥物，具有利尿作用，且具有防止肝纖維化，保護(hù)心臟降低心臟負(fù)荷的功能，即具有保護(hù)肝功及心臟功能的作用。鑒于臨床均使用阿米洛利復(fù)方，即復(fù)方鹽酸阿米洛利片，包含鹽酸阿米洛利和氫氯噻嗪，氫氯噻嗪作用于腎小管近端的利尿藥，利尿作用優(yōu)于單用阿米洛利。考慮到預(yù)測模型所選結(jié)果均為西藥，雖有不少中藥也具有很好的利尿效果，但由于其作用機(jī)制研究較少，基于通路靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)很難聚焦得到。因此，本發(fā)明中選擇中藥常用利尿藥豬苓中的利尿成分麥角留醇，作為一種潛在的候選藥物。最終選定麥角留醇、螺內(nèi)酯、阿米洛利與復(fù)方阿米洛利作為潛在藥物與羅格列酮組成復(fù)方藥物，進(jìn)行了下一步實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)確定以下幾個(gè)方面:(I)確定羅格列酮 導(dǎo)致水腫劑量關(guān)系:采用羅格列酮損傷大鼠模型，初步確定其引起水腫的劑量及給藥時(shí)間。羅格列酮的作用劑量為300mg/kg.d，作用時(shí)間為2周，大鼠行為學(xué)觀察明顯可見四肢腫脹，結(jié)合體重、尿量、血漿容量等指標(biāo)的測定結(jié)果分析，大鼠出現(xiàn)顯著的水腫，且模型穩(wěn)定。圖4為羅格列酮干預(yù)后紅細(xì)胞壓積(HCT)隨給藥時(shí)間的變化曲線(η = 10)圖。紅細(xì)胞壓積是指抗凝全血經(jīng)離心后，測得沉淀的紅細(xì)胞在全血中占有的比例，文獻(xiàn)中指出當(dāng)HCT值下降> 0.5%時(shí)，視為水腫。圖4中，#表示與同一時(shí)間點(diǎn)對照組相比較，P < 0.05 ;*表示與各組第O天相比較，Ρ < 0.05。水腫發(fā)生時(shí)，血液容量增加，Hct值下降，在紅細(xì)胞體積不變的情況下，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)也會(huì)下降，血紅蛋白是紅細(xì)胞的主要成分，也隨之降低，如圖5所示的為紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化情況(η = 10)曲線圖，圖6所示的為血紅蛋白的變化情況(η = 10)曲線圖。(2)確定復(fù)方藥物對水腫的影響:(2.1)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的分組:9周齡SD大鼠，雌雄各半。適應(yīng)性喂養(yǎng)四天后，稱重，收尿，測定血常規(guī)，在保證各指標(biāo)無差異前提下分為7組，每組10只，雌雄各半:(I)羅格列酮組(300mg/kg/d) ； (2)羅格列酮+麥角甾醇組(300mg/kg/d+20mg/kg/d) ； (3)羅格列酮+螺內(nèi)酯組(300mg/kg/d+10.8mg/kg/d) ； (4)羅格列酮+阿米洛利(300mg/kg/d+20mg/kg/d阿米洛利)(5)羅格列酮+復(fù)方阿米洛利(300mg/kg/d+20mg/kg/d阿米洛利+20mg/kg/d氫氯噻嗪)；(5)對照組(只給予溶媒)。給藥14天，每周收集尿液，稱體重。給藥結(jié)束后，10%水合氯醛腹腔注射麻醉，麻醉后肝門靜脈取血，同時(shí)收集胰腺、心臟、腎臟組織。肝門靜脈血血漿醛固酮(肝素鈉抗凝)，血漿心鈉素(ETDA-2K抗凝，并加抑肽酶)，血清肌酐、血清Na+、K+、Cl-值。(2.2)生化指標(biāo)測定結(jié)果(2.2.1)體重和尿量各組大鼠的體重均在增加，雖然各組間數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)無顯著差異，但從變化趨勢上來看，復(fù)方藥物RSG+螺內(nèi)酯、RSG+復(fù)方阿米洛利組大鼠的體重增加相對較小。表I為給藥14天大鼠體重變化情況。表I各時(shí)間點(diǎn)體重比較(g, m±sd, η = 10)
權(quán)利要求
1.一種降低羅格列酮副作用的治療糖尿病復(fù)方藥物，其特征在于，該復(fù)方藥物由羅格列酮和利尿藥物組成，其中，羅格列酮與利尿藥物的配比按重量比為I : 0.04 I。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的復(fù)方藥物，其特征在于，所述類利尿藥物為螺內(nèi)酯、阿米洛利、復(fù)方阿米洛利、麥角留醇、氨苯蝶啶、依他尼酸、氫氟甲噻、布美他尼中的任一種，其中，復(fù)方阿米洛利由阿米洛利與氫氯噻嗪的按質(zhì)量比為I:I組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的復(fù)方藥物，其特征在于，所述羅格列酮的用量為4 300mgo
4.一種降低羅格列酮副作用的治療糖尿病復(fù)方藥物的制備方法，其特征在于，包括 篩選候選藥物 根據(jù)羅格列酮的副作用構(gòu)建副作用-通路-候選藥物的網(wǎng)絡(luò)篩選模型，篩選確定能消除所述羅格列酮的副作用的候選藥物為利尿藥物； 將羅格列酮與利尿藥物按重量比為I : 0. 04 I的配比制成治療糖尿病復(fù)方藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述利尿藥物為螺內(nèi)酯、阿米洛利、復(fù)方阿米洛利、麥角留醇、氨苯蝶啶、依他尼酸、氫氟甲噻、布美他尼中的任一種，其中，復(fù)方阿米洛利由阿米洛利與氫氯噻嗪的按質(zhì)量比為I:I組成。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述羅格列酮的用量為4 300mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求4至6任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述根據(jù)羅格列酮的副作用構(gòu)建副作用-通路-候選藥物的網(wǎng)絡(luò)篩選模型包括 根據(jù)羅格列酮的副作用，構(gòu)建羅格列酮的副作用-通路的網(wǎng)絡(luò)模型，再構(gòu)建治療羅格列酮的副作用候選藥物-通路的網(wǎng)絡(luò)模型； 將所述羅格列酮的副作用-通路的網(wǎng)絡(luò)模型與治療羅格列酮的副作用候選藥物-通路的網(wǎng)絡(luò)模型，通過分析涉及的信號通路，整合得到副作用-通路-候選藥物之間的網(wǎng)絡(luò)篩選模型。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述根據(jù)羅格列酮的副作用，構(gòu)建羅格列酮的副作用-通路的網(wǎng)絡(luò)模型包括 將能引發(fā)與羅格列酮副作用相同疾病的疾病基因作為羅格列酮副作用的潛在發(fā)病基因； 從GAD數(shù)據(jù)庫提取所述疾病基因； 將所述疾病基因注釋到KEGG通路數(shù)據(jù)庫，選取P < 0. 05條件下顯著富集的通路，確定與副作用相關(guān)的各通路，利用這些通路構(gòu)建得到副作用-通路的網(wǎng)絡(luò)模型。
9.根據(jù)權(quán)利要求4至6任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述構(gòu)建治療羅格列酮的副作用候選藥物-通路的網(wǎng)絡(luò)模型包括 從SIDER數(shù)據(jù)庫提取用于治療羅格列酮副作用的治療藥物，選取其中用于治療水腫的藥物； 從DRUGBANK數(shù)據(jù)庫中提取所選取的藥物-靶點(diǎn)信息； 通過DAVID注釋系統(tǒng)將每一個(gè)藥物靶點(diǎn)集合分別注釋到KEGG通路，若某個(gè)候選藥物的靶點(diǎn)注釋到一個(gè)通路上，則將該治療藥物與相應(yīng)的通路鏈接在一起； 將候選藥物與通路產(chǎn)生的候選藥物-通路之間關(guān)系構(gòu)建為候選藥物-通路的網(wǎng)絡(luò)模型。
10.根據(jù)權(quán)利要求4至6任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述篩選確定能消除所述羅格列酮的副作用的候選藥物包括 根據(jù)副作用-通路-候選藥物的網(wǎng)絡(luò)篩選模型中給出的網(wǎng)絡(luò)通路關(guān)系，基于通路關(guān)系進(jìn)行評價(jià)，確定能與羅格列酮合用消除羅格列酮副作用的候選藥物為利尿藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開一種降低羅格列酮副作用的治療糖尿病復(fù)方藥物及其制備方法，屬于醫(yī)藥制備領(lǐng)域。該復(fù)方藥物由羅格列酮和利尿藥物組成，其中，羅格列酮與利尿藥物的配比按重量比為1∶0.04～1。該治療糖尿病復(fù)方藥物通過將能很好消除羅格列酮副作用的螺內(nèi)酯、阿米洛利、復(fù)方阿米洛利、麥角甾醇、氨苯蝶啶、依他尼酸、氫氟甲噻、布美他尼中的任一種與羅格列酮復(fù)方配合，形成既降低羅格列酮的副作用又能很好治療糖尿病的復(fù)方藥物。
文檔編號A61K31/4439GK103251954SQ20131018992
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月22日
發(fā)明者羅國安, 王義明 申請人:羅國安