一種醋酸甲地孕酮熱熔擠出制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種醋酸甲地孕酮熱熔擠出制劑，該制劑由下列重量百分比的成分組成：醋酸甲地孕酮5%-80%、表面活性劑0.5%-16%、分散載體5%-80%、增塑劑0.5%-24%。本發(fā)明提供了制備方法，包括混合、熔融、混合、擠壓、粉碎得到藥物顆粒，最后制成膠囊或片劑。本發(fā)明增加了醋酸甲地孕酮在水中的溶解度，提高其生物利用度，有較大的臨床應(yīng)用價值。本發(fā)明方法有如下優(yōu)點：1.不需要溶劑和水，步驟少，避免干燥步驟；2.對主藥無可壓性要求，流程簡單、連貫和高效；3.處理過程的混合和攪拌使得原料以玻璃態(tài)分散在基質(zhì)中，形成無定形態(tài)的原料，獲得高度分散的產(chǎn)品。本發(fā)明方法簡便，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】-種醋酸甲地孕酮熱熔擠出制劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種醋酸甲地孕酮熱熔擠出制劑。

【背景技術(shù)】
[0002] 醋酸甲地孕麗（Megestrol Acetate)是美國Searle公司1959年發(fā)明的一種孕激 素類藥物，最初用于治療婦女月經(jīng)不調(diào)等婦科疾病。八十年代以后，醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)大劑量醋酸 甲地孕酮有治療乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤的作用，而且可以提高病人的食欲，增加體 重，改善癌癥患者的生存質(zhì)量。醋酸甲地孕酮是一種白色結(jié)晶粉末，熔點213°C，氯仿中易 溶，乙醇中微溶。醋酸甲地孕酮在37攝氏度的水中的溶解度為2微克/毫升，在血漿中的 溶解度為24微克/毫升，由于低溶解性，導(dǎo)致其相對較低的生物利用度。常用的提高難溶 性藥物生物利用度的方法有微粉化技術(shù)和固體分散技術(shù)。藥物微粉化以后，表面自由能較 大，有自發(fā)聚結(jié)的趨勢，降低了微粉化效果。目前將難溶性藥物利用高水溶性載體材料制 備成固體分散體，提高藥物溶解度、加快藥物溶出速度效果突出，得到日益廣泛的關(guān)注和應(yīng) 用。美國市場上現(xiàn)有主要規(guī)格的產(chǎn)品是施貴寶公司1993年上市的40mg/ml規(guī)格的口服混 懸液MEGACE (梅格施)和Par公司2005年上市的125mg/ml規(guī)格的口服混懸液MEGACE ES。 MEGACE的日劑量為800毫克，MEGACE ES的日劑量為625毫克，并且兩者幾乎是等效的。Par 公司的MEGACE ES采用了納米濕法研磨技術(shù)，制備了醋酸甲地孕酮的納米粒，進而增加了其 生物利用度。目前，醋酸甲地孕酮的規(guī)格分別為40毫克，80毫克和160毫克的片劑，也有一 些相同規(guī)格的分散片、軟膠囊產(chǎn)品。但也存在生物利用度低的問題。
[0003] 熱熔擠出技術(shù)可使藥物原料以玻璃態(tài)分散在基質(zhì)中，形成無定形態(tài)的原料，提高 原料藥的溶解度，進而提高了生物利用度。因此，如何采用熱熔擠出技術(shù)來提高醋酸甲地孕 酮的生物利用度是研究者關(guān)注的問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計采用熱熔擠出技術(shù) 制備醋酸甲地孕酮，提高其生物利用度。
[0005] 本發(fā)明提供了一種醋酸甲地孕酮熱熔擠出制劑，該制劑由下列重量百分比的成分 組成：
[0006] 醋_屮地孕酬 5%-8機 表面活性劑 o..w-?α 分散載# 59i-80% 增?劑 0. 594-24%
[0007] 本發(fā)明醋酸甲地孕酮熱熔擠出制劑，所述表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚 山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、多庫酯鈉或山梨坦酯中的一種或多種。
[0008] 本發(fā)明醋酸甲地孕酮熱熔擠出制劑，所述分散載體為共聚維酮、聚維酮、聚乙烯 醇、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚氧乙烯、聚醋酸乙烯-聚維酮混合物或聚乙烯己內(nèi)酰 胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一種或多種。
[0009] 本發(fā)明醋酸甲地孕酮熱熔擠出制劑，所述增塑劑為聚乙二醇。
[0010] 本發(fā)明的另一目的是提供了所述醋酸甲地孕酮熱熔擠出制劑的制備方法，該方法 包括以下步驟：
[0011] 1)將醋酸甲地孕酮、表面活性劑、分散載體和增塑劑混合成均勻的混合物；
[0012] 2)將步驟1中的物理混合物加到擠出機中，設(shè)定熔融溫度100-150°c，以固定速度 1千克/小時輸送熔融物料并擠壓，最后以條帶狀擠出；所述擠出溫度為110-150°C ;
[0013] 3)條帶狀擠出物冷卻至室溫（25°C)后，粉碎處理過20-80目篩，得到藥物顆粒；
[0014] 4)將藥物顆粒灌裝成膠囊或壓成片劑。
[0015] 本發(fā)明醋酸甲地孕酮的熱熔擠出制劑，按美國藥典USP34中描述的槳法，以 37°C 900ml0. 5%SLS水溶液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，經(jīng)檢測，其釋放范圍如下：10 分鐘釋放量在40%-80%，20分鐘釋放量不少于85%。
[0016] 本發(fā)明選擇了合適的分散載體、增塑劑和表面活性劑，利用熱熔擠出技術(shù)制備了 醋酸甲地孕酮的固溶體，從而增加了醋酸甲地孕酮在水中的溶解度，提高其生物利用度，有 較大的臨床應(yīng)用價值。
[0017] 本發(fā)明方法有如下優(yōu)點：1.不需要溶劑和水，步驟少，避免干燥步驟；2.對主藥無 可壓性要求，流程簡單、連貫和高效；3.處理過程的混合和攪拌使得原料以玻璃態(tài)分散在 基質(zhì)中，形成無定形態(tài)的原料，獲得商度分散的廣品，提商原料藥的溶解度，進而提商了生 物利用度。本發(fā)明方法簡便，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。

【具體實施方式】
[0018] 以下用實例進一步描述本說明，有利于對本發(fā)明及其效果、優(yōu)點更好的了解，但所 述實例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
[0019] 下述實施例中的原材料均來自市售。
[0020] 實施例1 :醋酸甲地孕酮片的制備
[0021] 配方：
[0022]

【權(quán)利要求】
1. 一種醋酸甲地孕酮熱熔擠出制劑，其特征在于，所述制劑由下列重量百分比的成分 組成： 醋酸ip地孕醒 51-80% 0. 5*1-16*1 分散載傳 δ%-8(? 增SM (}, 5%-2·? 。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸甲地孕酮熱熔擠出制劑，其特征在于，所述表面活性劑 為聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、多庫酯鈉或山梨坦酯中 的一種或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸甲地孕酮熱熔擠出制劑，其特征在于，所述分散載體為 共聚維酮、聚維酮、聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚氧乙烯、聚醋酸乙烯-聚維酮 混合物或聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一種或多種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸甲地孕酮熱熔擠出制劑，其特征在于，所述增塑劑為聚 乙二醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸甲地孕酮熱熔擠出制劑，其特征在于，所述制劑為膠囊 或片劑。
6. -種制備權(quán)利要求1所述醋酸甲地孕酮熱熔擠出制劑的方法，其特征在于，該方法 包括以下步驟： 1) 將醋酸甲地孕酮、表面活性劑、分散載體和增塑劑混合成均勻的混合物； 2) 將步驟1)中的物理混合物加到擠出機中，熔融溫度100-150°C，以固定速度1千克 /小時輸送熔融物料并混合、擠壓，最后以條帶狀擠出；所述擠出溫度為110-150°C ; 3) 條帶狀擠出物冷卻至室溫25°C后，粉碎處理過20-80目篩，得到藥物顆粒； 4) 將藥物顆粒灌裝成膠囊或壓成片劑。
【文檔編號】A61P35/00GK104208072SQ201310213476
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年5月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月31日
【發(fā)明者】何平, 錢曉明, 梁思齊 申請人:上海星泰醫(yī)藥科技有限公司