伊達(dá)比星脂質(zhì)體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體公開了一種伊達(dá)比星脂質(zhì)體及其制備方法，有效地降低了伊達(dá)比星的毒副作用，提高了臨床療效。本發(fā)明的伊達(dá)比星脂質(zhì)體由伊達(dá)比星、磷脂和膽固醇按一定重量比組成，采用薄膜分散-超聲合并擠壓法進(jìn)行制備。本發(fā)明具有工藝簡(jiǎn)單、包封率高、適合于大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】伊達(dá)比星脂質(zhì)體及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物制劑及其制備方法，具體涉及到一種伊達(dá)比星脂質(zhì)體及其制 備方法。

【背景技術(shù)】：
[0002] 脂質(zhì)體作為藥物載體具有靶向、高效、低毒、緩釋和抗耐藥性等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用 于藥物的載體傳遞、基因治療、免疫、診斷試劑、化妝品和農(nóng)藥等多個(gè)領(lǐng)域。伊達(dá)比星 (Idarubicin，IDA)是FDA推薦使用的治療成人急性骨髓粒細(xì)胞性白血病的一線藥物，但其 常見的骨髓抑制副作用極大地限制了其臨床廣泛應(yīng)用。利用脂質(zhì)體作為載體所特有的優(yōu)越 性，本發(fā)明將IDA制成脂質(zhì)體制劑，以期降低藥物毒性，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向傳遞。為提高脂質(zhì) 體制劑的穩(wěn)定性，最終將其制備成IDA脂質(zhì)體凍干針劑，為IDA的臨床應(yīng)用提供一個(gè)全新的 革巴向制劑。
[0003] 伊達(dá)比星（Idarubicin，IDA)是柔紅霉素（Daunorubicin，DNR)去甲氧基的衍生 物，屬于第二代蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，具有廣譜的抗腫瘤作用。和柔紅霉素（DNR)相比，IDA 親脂性好、易透過細(xì)胞膜、細(xì)胞吸收率高，提高了細(xì)胞毒作用。其抑瘤活性遠(yuǎn)高于第一代蒽 環(huán)類藥物，對(duì)小鼠腫瘤模型L1210、Gross和P388白血病、T細(xì)胞淋巴瘤、早期乳腺癌、肉瘤 S-180和MS-2的抑制作用為DNR的4?8倍，是阿霉素的4?10倍，對(duì)培養(yǎng)的人癌細(xì)胞的 作用比DNR和阿霉素強(qiáng)。并且同等毒性的IDA劑量?jī)H為DNR劑量的1/4?1/5,心臟毒性 僅為阿霉素的1/2。對(duì)照試驗(yàn)表明，IDA用于治療急性白血病的完全緩解率和生存期均長(zhǎng)于 DNR的標(biāo)準(zhǔn)療法，且與其他蒽環(huán)類抗腫瘤藥物無交叉耐藥?？傮w分析認(rèn)為IDA的抗白血病作 用、原發(fā)耐藥率、復(fù)發(fā)率及毒性作用均低于其它蒽環(huán)類藥物。據(jù)此，1995年FDA推薦IDA作 為治療成人急性骨髓粒細(xì)胞性白血病的一線藥物?，F(xiàn)多與其他藥物如阿糖胞苷、長(zhǎng)春新堿 等合用以提高療效。盡管IDA的毒性較第一代蒽環(huán)類抗腫瘤藥物低很多，但是其骨髓抑制 副作用仍然限制了其常規(guī)制劑的臨床應(yīng)用范圍和劑量的增加。利用脂質(zhì)體作為化療藥物載 體具備的靶向、高效、低毒、抗耐藥性等優(yōu)越性，結(jié)合IDA本身的理化性質(zhì)，采用脂質(zhì)體包裹 IDA，提高藥物的靶向性，對(duì)腫瘤細(xì)胞有更好的親和力，可大大降低IDA的骨髓及心臟毒性， 降低用藥劑量，提高患者的耐受性，從而極大地發(fā)揮IDA的藥理活性，促進(jìn)其臨床使用。
[0004] 目前冷凍干燥法被認(rèn)為是制備長(zhǎng)期儲(chǔ)存脂質(zhì)體的最佳方法。制成凍干脂質(zhì)體可顯 著降低磷脂和藥物的水解、氧化速度，同時(shí)，凍干保護(hù)劑也保持了脂質(zhì)體膜
[0005] 結(jié)構(gòu)的完整性，克服脂質(zhì)體聚集、融合及藥物滲漏等不穩(wěn)定因素，顯著提高貯存穩(wěn) 定性。
[0006] 制備方法對(duì)脂質(zhì)體的粒徑和包封率的影響較大。薄膜分散法制備脂質(zhì)體時(shí)，脂質(zhì) 膜分散較均勻，與超聲、擠壓法結(jié)合后，制備的脂質(zhì)體粒徑較小且分布均勻；
[0007] 本發(fā)明在國(guó)內(nèi)外都具有先進(jìn)性。國(guó)內(nèi)尚未見有關(guān)伊達(dá)比星脂質(zhì)體的研究報(bào)道和專 利。


【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0008] 本發(fā)明的目的：提供一種伊達(dá)比星脂質(zhì)體及其制備方法，以降低伊達(dá)比星毒副作 用，提1?臨床療效。
[0009] 本發(fā)明這樣實(shí)現(xiàn)的：
[0010] 本發(fā)明伊達(dá)比星脂質(zhì)體，伊達(dá)比星脂質(zhì)體由伊達(dá)比星、磷脂、膽固醇等組成。一種 伊達(dá)比星脂質(zhì)體，由伊達(dá)比星、磷脂組成，其中伊達(dá)比星與磷脂的重量比為：1 : (1?50)。
[0011] 一種伊達(dá)比星脂質(zhì)體，由伊達(dá)比星、磷脂和膽固醇組成，其中伊達(dá)比星與磷脂的重 量比為：1 : (1?50)，進(jìn)一步為1 : (5?10)。
[0012] 伊達(dá)比星脂質(zhì)體，其中磷脂與膽固醇的重量比為（1?4) : 1，進(jìn)一步為（2? 4) : 1。
[0013] 所述的伊達(dá)比星脂質(zhì)體，其中磷脂濃度為0· 5?20mg/ml。進(jìn)一步為2?10mg/ml。
[0014] 所述的伊達(dá)比星脂質(zhì)體，其中所述的伊達(dá)比星為伊達(dá)比星或其硫酸鹽、硝酸鹽、鹽 酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽或重酒石酸鹽。
[0015] 所述的伊達(dá)比星脂質(zhì)體，其中所述的磷脂為兩條脂肪烴鏈8-26個(gè)飽和或不飽和 碳原子的天然來源、人工合成、人工半合成或人工修飾的磷脂。
[0016] 所述的伊達(dá)比星脂質(zhì)體，所述的磷脂選自大豆卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、蛋黃卵磷 月旨、氫化蛋黃卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇氨、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、 烷基醚磷脂酰膽堿中的一種或幾種。
[0017] 所述的伊達(dá)比星脂質(zhì)體，所述脂質(zhì)體的形式為注射液或加入凍干保護(hù)劑制成的凍 干制劑，凍干保護(hù)劑為：甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖、麥芽糖糊精等 中的一種或幾種。
[0018] 所述的伊達(dá)比星脂質(zhì)體，凍干保護(hù)劑為乳糖、蔗糖、甘露醇、無水海藻糖中的一種， 其使用量為2%?10% (W/V)。
[0019] 一種伊達(dá)比星脂質(zhì)體的制備方法，采用的制備方法為薄膜分散法、乙醇注入法、逆 向蒸發(fā)法、超聲法、擠壓法中的一種或幾種的結(jié)合。
[0020] 所述的伊達(dá)比星脂質(zhì)體，制備中所使用的類脂的溶劑為乙醚、氯仿、甲醇中的一種 或幾種的混合，所使用的水合介質(zhì)為重蒸餾水、0. 9%氯化鈉注射液、pH5. 8PBS、pH6. 86PBS、 pH7. 4PBS。
[0021] 所述的伊達(dá)比星脂質(zhì)體的制備方法，其采用薄膜分散-超聲法合并擠壓法，具體 步驟如下：
[0022] A、按照重量比為（2?4) : 1稱取注射用大豆磷脂和膽固醇，溶于適量氯仿中，得 脂質(zhì)溶液；
[0023] B、將此溶液轉(zhuǎn)移至茄形燒瓶中，于25?60°C恒溫水浴中，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸發(fā) 揮盡溶劑，使類脂成分在燒瓶?jī)?nèi)壁形成均勻脂質(zhì)薄膜，抽干，置于真空干燥器中，室溫放置 24小時(shí)備用；
[0024] C、另精密稱取伊達(dá)比星，使伊達(dá)比星與磷脂的重量比為1 : (5?10)，溶解于適量 PH5.8磷酸鹽緩沖液中，使伊達(dá)比星的濃度為lmg/ml ;
[0025] D、將步驟C中含伊達(dá)比星的緩沖液加入步驟B的脂質(zhì)薄膜中，使脂質(zhì)膜充分溶脹， 于25?60°C下旋轉(zhuǎn)洗膜，直至脂質(zhì)薄膜水合變成橙紅色的脂質(zhì)體粗混懸液；
[0026] E、將步驟D中的粗混懸液水浴超聲20?30min，再依次通過0· 8μπι、0· 65μπκ 0. 45 μ m、0. 22 μ m的微孔濾膜（）各3次整粒，即得伊達(dá)比星脂質(zhì)體膠體溶液；
[0027] 進(jìn)一步，將伊達(dá)比星脂質(zhì)體溶液中加入凍干保護(hù)劑，經(jīng)真空冷凍干燥得疏松塊狀 的固體注射用伊達(dá)比星脂質(zhì)體。
[0028] 按上述方法制備的伊達(dá)比星脂質(zhì)體，透射電鏡鏡下脂質(zhì)體囊泡呈球狀、具雙層 膜結(jié)構(gòu)、均勻完整、分散性較好。用光子相關(guān)光譜儀測(cè)定其粒徑大小與分布，制備的伊達(dá) 比星脂質(zhì)體的平均粒徑為180. 7nm，三批脂質(zhì)體的多分散系數(shù)Pdl分別為0. 195、0. 229、 0. 239,表明脂質(zhì)體粒徑分布均勻，分散性良好，包封率可達(dá)65. 42±1. 92 %，載藥量為 7. 70±1. 95%。凍干后的外觀為橙色和白色相間的疏松狀物，再分散性良好。透射電鏡照 片顯示凍干后的脂質(zhì)體囊泡基本保持其完整的雙層膜結(jié)構(gòu)，粒徑及其分布亦無明顯變化。
[0029] 本發(fā)明具有工藝簡(jiǎn)單、包封率高、適合于大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)，不僅可提高伊達(dá)比星 的臨床療效，且可減輕其毒性作用，為癌瘤患者提供了一個(gè)新的抗癌藥物。由于是高科技的 新劑型，也會(huì)給生產(chǎn)企業(yè)帶來較好的經(jīng)濟(jì)效益。
[0030] 具體實(shí)施方法
[0031] 實(shí)施例一
[0032] 按照重量比為2 : 1稱取注射用大豆磷脂，膽固醇，溶于適量氯仿中，得脂質(zhì)溶液。 將此溶液轉(zhuǎn)移至茄形燒瓶中，于37°C恒溫水浴中，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸發(fā)揮盡溶劑，使類脂 成分在燒瓶?jī)?nèi)壁形成均勻脂質(zhì)薄膜，抽干。置于真空干燥器中，室溫放置24小時(shí)備用。另精 密稱取10mg鹽酸伊達(dá)比星，溶解于適量pH5. 8磷酸鹽緩沖液中，使伊達(dá)比星的濃度為lmg/ ml。將此含藥緩沖液加入上述脂膜中，使脂質(zhì)膜充分溶脹，于37°C下旋轉(zhuǎn)洗膜，直至脂質(zhì)薄 膜水合變成橙紅色的脂質(zhì)體粗混懸液。將此粗混懸液水浴超聲20min，再依次通過微孔濾 膜（0. 8、0. 65、0. 45、0. 22 μ m)各3次整粒，即得伊達(dá)比星脂質(zhì)體膠體溶液。所得脂質(zhì)體的 包封率為65. 34%，脂質(zhì)體混懸液靜置過夜后均勻穩(wěn)定。
[0033] 實(shí)施例二
[0034] 制備方法同實(shí)施例一，其中：
[0035]

【權(quán)利要求】
1. 一種伊達(dá)比星脂質(zhì)體，其特征在于：伊達(dá)比星脂質(zhì)體由伊達(dá)比星、磷脂組成，其中伊 達(dá)比星與磷脂的重量比為：1 : (1?50)。
2. -種伊達(dá)比星脂質(zhì)體，其特征在于：伊達(dá)比星質(zhì)體由伊達(dá)比星、磷脂和膽固醇組成， 其中伊達(dá)比星與磷脂的重量比為：1 : (1?50)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種伊達(dá)比星脂質(zhì)體，其中伊達(dá)比星與磷脂的重量比為 1 : (5 ?10)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的伊達(dá)比星脂質(zhì)體，其特征在于：其中磷脂與膽固醇的重量比 為（1 ?4) : 1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的伊達(dá)比星脂質(zhì)體，其中磷脂與膽固醇的重量比為（2? 4) : 1。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊達(dá)比星脂質(zhì)體，其特征在于：所述磷脂濃度為0. 5?20mg/ ml〇
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的伊達(dá)比星脂質(zhì)體，其中所述磷脂濃度為2?10mg/ml。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊達(dá)比星脂質(zhì)體，其特征在于：所述的伊達(dá)比星為伊達(dá)比星 或其硫酸鹽、硝酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽或重酒石酸 鹽。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊達(dá)比星脂質(zhì)體，其特征在于：所述的磷脂為兩條脂肪烴鏈 8-26個(gè)飽和或不飽和碳原子的天然來源、人工合成、人工半合成或人工修飾的磷脂。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的伊達(dá)比星脂質(zhì)體，所述的磷脂選自大豆卵磷脂、氫化大豆卵 磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇氨、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘 油、磷脂酰肌醇、烷基醚磷脂酰膽堿中的一種或幾種。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊達(dá)比星脂質(zhì)體，其特征在于：所述脂質(zhì)體的形式為注射液 或加入凍干保護(hù)劑制成的凍干制劑，凍干保護(hù)劑為：甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖、乳糖、海 藻糖、麥芽糖、麥芽糖糊精等中的一種或幾種。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的伊達(dá)比星脂質(zhì)體，凍干保護(hù)劑為乳糖、蔗糖、甘露醇、無水 海藻糖中的一種，其使用量為2 % -10% (W/V)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1的一種伊達(dá)比星脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于，采用的制備方法 為薄膜分散法、乙醇注入法、逆向蒸發(fā)法、超聲法、擠壓法中的一種或幾種的結(jié)合。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊達(dá)比星脂質(zhì)體，其特征在于：制備中所使用的類脂的溶劑 為乙醚、氯仿、甲醇中的一種或幾種的混合，所使用的水合介質(zhì)為重蒸餾水、0.9%氯化鈉注 射液、pH5. 8PBS、pH6. 86PBS、pH7. 4PBS。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的伊達(dá)比星脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于采用薄膜分 散-超聲法合并擠壓法，具體步驟如下： Α、按照重量比為（2?4) : 1稱取注射用大豆磷脂和膽固醇，溶于適量氯仿中，得脂質(zhì) 溶液； Β、將此溶液轉(zhuǎn)移至茄形燒瓶中，于25?60°C恒溫水浴中，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸發(fā)揮盡 溶劑，使類脂成分在燒瓶?jī)?nèi)壁形成均勻脂質(zhì)薄膜，抽干，置于真空干燥器中，室溫放置24小 時(shí)備用； C、另精密稱取伊達(dá)比星，使伊達(dá)比星與磷脂的重量比為1 : (5?10)，溶解于適量 PH5.8磷酸鹽緩沖液中，使伊達(dá)比星的濃度為lmg/ml ; D、 將步驟C中含伊達(dá)比星的緩沖液加入步驟B的脂質(zhì)薄膜中，使脂質(zhì)膜充分溶脹，于 25?60°C下旋轉(zhuǎn)洗膜，直至脂質(zhì)薄膜水合變成橙紅色的脂質(zhì)體粗混懸液； E、 將步驟D中的粗混懸液水浴超聲20?30min，再依次通過0· 8 μ m、0. 65 μ m、 0. 45 μ m、0. 22 μ m的微孔濾膜（）各3次整粒，即得伊達(dá)比星脂質(zhì)體膠體溶液； 進(jìn)一步，將伊達(dá)比星脂質(zhì)體溶液中加入凍干保護(hù)劑，經(jīng)真空冷凍干燥得疏松塊狀的固 體注射用伊達(dá)比星脂質(zhì)體。
【文檔編號(hào)】A61K9/127GK104208024SQ201310225908
【公開日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2013年6月4日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月4日
【發(fā)明者】杜雨霏 申請(qǐng)人:杜雨霏