甲磺酸達(dá)比加群酯無(wú)水化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及甲磺酸達(dá)比加群酯的藥用新晶型。本發(fā)明得到的達(dá)比加群酯甲磺酸鹽具有的優(yōu)點(diǎn)：化學(xué)純度99.9%，最大雜質(zhì)小于1‰，光學(xué)純度高達(dá)99.96%ee；穩(wěn)定性好。
【專利說(shuō)明】甲磺酸達(dá)比加群酯無(wú)水化合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及甲磺酸達(dá)比加群酯無(wú)水晶型及其制備方法， 本發(fā)明還涉及使用這種化合物的組合物預(yù)防非瓣膜性房顫患者卒中和全身栓塞等疾病的 應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 心房顫動(dòng)簡(jiǎn)稱房顫，是一種常見(jiàn)的心血管疾病，以不規(guī)則的心跳為主要特點(diǎn)。正常 人的心跳在60?100次每分鐘，而房顫時(shí)心房每分鐘"顫動(dòng)" 350?600次，心房?jī)?nèi)肌纖維 呈現(xiàn)一種快速而紊亂的顫動(dòng)，從而喪失了有效的收縮能力。發(fā)生房顫時(shí)，患者會(huì)明顯感到心 臟不規(guī)則地跳動(dòng)、胸悶、呼吸不暢。有實(shí)驗(yàn)表明，40歲以上人群房顫的發(fā)生率為2. 3%，65歲 以上人群約為5. 9%，年齡每增加10歲，發(fā)病率增加約1.4倍，75歲以上的房顫患者約占房 顫總數(shù)的一半，所以房顫在很大程度上是一種老年疾病，缺血性中風(fēng)為其最大的并發(fā)癥。
[0003] 有報(bào)道顯示房顫患者發(fā)生中風(fēng)的危險(xiǎn)性是同年齡組無(wú)房顫病人的5. 6?7. 1倍， 而且第一年內(nèi)中風(fēng)的復(fù)發(fā)率為2. 15%，以后每年為5%，每年的死亡率為5%，所以不管是瓣膜 病性房顫還是非瓣膜病性房顫都是發(fā)生中風(fēng)的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，房顫所致中風(fēng)具有早期 性、隱蔽性、突然性，后果非常嚴(yán)重，因此加強(qiáng)房顫病人中風(fēng)的預(yù)防具有很大的醫(yī)學(xué)和社會(huì) 效益。
[0004] 甲磺酸達(dá)比加群酯是由德國(guó)勃林格殷格翰公司研制開(kāi)發(fā)的一種新型的凝血酶抑 制劑，于2008年3月在歐盟批準(zhǔn)上市，可以用于預(yù)防成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身 性栓塞。
[0005] 甲磺酸達(dá)比加群酯結(jié)構(gòu)式，如式A :

【權(quán)利要求】
1. 一種3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基）-苯氨基]-甲基} -1-甲 基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸鹽，其特征為：X-射 線粉末衍射圖譜包括下列特征峰：d =18. 267lA、12. 1459A、10. 7938A、9. 530lA、8. 4227A、 7. 7857人、7. 6539人、7. 4956人、6. 4062人、6. 2853人、6. 1907人、6. 1641 人、6. 0827人、5. 9800人、 5. 8988人、4. 8082人、4. 7576人、4. 7121 人、4. 6852人、3. 6681 人、3. 5391 人、3. 4833人、3. 3829人、 3.2641A.3.2371A.2.2016A.2.173lA,3.1387A.3.1243A.3.0474A.2.9812A.2.9474A, 2. 9248A、2. 8968A、2. 8582A、2. 8 462A，該晶型熔點(diǎn) C，其中該熔點(diǎn)是以 DSC 測(cè) 定；以最大峰值評(píng)估；加熱速率：10°C /分。
2. -種用于制備權(quán)利要求1的3-[ (2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基）-苯氨 基]-甲基}_1_甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸鹽 的方法，其特征為： a) 在約53° C至58° C的溫度下，將溶于乙酸乙酯中的甲磺酸溶液緩慢加至溶于 四氫呋喃與乙酸乙酯的混合物中的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基）-苯氨 基]-甲基} -1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯堿溶液中， b) 在該產(chǎn)物開(kāi)始進(jìn)行結(jié)晶時(shí)，視情況再加入乙酸乙酯進(jìn)行稀釋， c) 于約53° C至58° C的溫度下，再攪拌該混合物約60分鐘， d) 將其自然冷卻至約26 °C至33 °C間， e) 抽氣過(guò)濾3- [ (2- {[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基）-苯氨基]-甲基} -1-甲 基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸鹽無(wú)水結(jié)晶的沉淀物， 及 f) 在約45° C下于循環(huán)空氣干燥柜中干燥4小時(shí)。
3. 醫(yī)藥組合物，其含有權(quán)利要求1的3- [ (2- {[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯 氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺 酸鹽，并視情況還含有一種或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
4. 一種用于制備如權(quán)利要求3的醫(yī)藥組合物的方法，其特征為：以非化學(xué)方法將 3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基）-苯氨基]-甲基}-1_甲基-1H-苯并咪 唑-5-羰基）-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸鹽加入到一種或多種惰性載劑及/ 或稀釋劑中。
5. -種如權(quán)利要求1的3- [ (2- {[4-(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯氨基]-甲 基} -1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯-甲磺酸鹽在制備 適用于非瓣膜性房顫患者防止中風(fēng)的醫(yī)藥組合物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61P9/10GK104418840SQ201310399287
【公開(kāi)日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年9月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月5日
【發(fā)明者】嚴(yán)潔, 李軒 申請(qǐng)人:天津漢瑞藥業(yè)有限公司