用于痛風(fēng)的藥物化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于痛風(fēng)的藥物化合物。該藥物化合物具有以下式I所示結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還涉及制備式I藥物化合物的方法該方法包括使用有機溶劑對式I化合物進行精制的步驟。本發(fā)明藥物化合物具有良好的藥學(xué)性質(zhì)。
【專利說明】用于痛風(fēng)的藥物化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種黃嘌呤氧化酶抑制劑非布司他，特別是用于痛風(fēng)的藥物化合物，特別是涉及一種穩(wěn)定的非布司他，還涉及由該非布司他制備的藥物組合物，以及該該非布司他的制備方法。本發(fā)明提供的非布司他具有優(yōu)良的藥學(xué)性質(zhì)。
【背景技術(shù)】
[0002]高尿酸血癥是由于尿酸產(chǎn)生增多和/或腎尿酸分泌減少所致，它是誘發(fā)痛風(fēng)的最危險的因素。使用藥物降低血內(nèi)尿酸濃度是預(yù)防痛風(fēng)發(fā)生的常用方法之一，這類藥物包括可以阻斷腎小管腔膜對尿酸吸收的促尿酸尿藥和黃嘌呤氧化酶/黃嘌呤脫氫酶抑制劑。但是，促尿酸尿藥禁用于腎功能障礙病人，而具有正常腎功能的病人用此類藥物則會導(dǎo)致尿堿化；別嘌醇則是目前唯一上市的黃嘌呤氧化酶/黃嘌呤脫氫酶抑制劑，但它僅用于下列3種病人:促尿酸藥不能使其血內(nèi)尿酸濃度低于70mg/L的病人、對促尿酸藥不能耐受的病人及由于尿酸產(chǎn)生增多導(dǎo)致痛風(fēng)同時伴有腎功能障礙的病人，而且別嘌醇有明顯的不良反應(yīng)，如肝炎、腎病和過敏反應(yīng)等。
[0003]鑒于對黃嘌呤氧化酶的抑制是預(yù)防痛風(fēng)發(fā)生的機制，因而研究人員已把目光瞄準(zhǔn)較別嘌醇更為安全有效的藥物開發(fā)?；仡櫧鼉赡晖达L(fēng)治療藥物市場，不難看出在這一領(lǐng)域很難見到新品上市，市場依然以別嘌呤醇和苯溴馬隆為主。這兩種藥都是緩解期用藥，前者以抑制尿酸生成為主，后者以促進排泄為主。
[0004]非布司他(febuxostat)，亦稱非布索坦，化學(xué)名:2-[3_氰基_4-(2_甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，英文名:2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid,其分子式為=C16H16N2O3S,分子量為 316.38,化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.制備以下式I藥物化合物的方法:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于以下(I)至(10)任一項或多項: (1)其包括使用有機溶劑對式I化合物進行重結(jié)晶以達(dá)到精制目的的步驟； (2)其包括將式I化合物溶解于有機溶劑中，接著對溶液降溫使式I化合物從溶劑中結(jié)晶的步驟； (3)其包括將式I化合物在加熱條件下溶解于有機溶劑中，接著對溶液降溫使式I化合物從溶劑中結(jié)晶的步驟； (4)其包括將式I化合物在加熱條件下溶解于有機溶劑中，接著對溶液降溫至低于室溫的溫度下使式I化合物從溶劑中結(jié)晶的步驟； (5)其中所述有機溶劑選自:甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、水、正丁醇、或其組合； (6)其中在所述有機溶劑中還添加有有機酸，例如選自下列的有機酸:甲酸、乙酸、冰乙酸； (7)其中所述有機溶劑中包括乙醇、乙腈和甲酸，例如乙醇、乙腈和甲酸的體積比為100:10 ~100:1 ~10 ; (8)其所制得的式I藥物化合物照【高效液相色譜法Α】測定，其中相對保留時間在3.55±0.20處的雜質(zhì)相對于式I藥物化合物而言含量低于0.5% ； (9)其所制得的式I藥物化合物照【高效液相色譜法Α】測定，其中相對保留時間在0.65±0.10處的雜質(zhì)相對于式I藥物化合物而言含量低于0.5% ； (10)其所制得的式I藥物化合物在40°C條件下密封、避光放置6個月，計算在此條件下處置6個月后某雜質(zhì)相對于O月時的含量增加百分?jǐn)?shù)，其中RRT0.65雜質(zhì)含量增加百分?jǐn)?shù)低于200%。
3.以下式I藥物化合物:


4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物化合物，其照以下【高效液相色譜法A】測定，其中相對保留時間在3.55±0.20處的雜質(zhì)相對于式I藥物化合物而言含量低于0.5%(例如低于0.25%，例如低于0.2%)； 【高效液相色譜法A】: Al)照中國藥典2010年版二部附錄V D所載高效液相色譜法進行； A2)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗:以辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱；以0.1%磷酸溶液(用三乙胺調(diào)節(jié)PH值至3.10±0.05)-乙腈(57:43)為流動相A，以乙腈為流動相B，按下表進行線性梯度洗脫:
5.根據(jù)權(quán)利要求3-4的藥物化合物，其照【高效液相色譜法A】測定，其中相對保留時間在0.65 ±0.10處的雜質(zhì)(在本發(fā)明中亦可稱為RRT0.65雜質(zhì)或稱為RRT0.65)相對于式I藥物化合物而言含量低于0.5%(例如低于0.25%，例如低于0.2%)。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5的藥物化合物，其照本發(fā)明【高效液相色譜法A】測定，其中相對保留時間在3.55±0.20處的雜質(zhì)相對于式I藥物化合物而言含量低于0.5%(例如低于0.25%，例如低于0.2%);相對保留時間在0.65±0.10處的雜質(zhì)相對于式I藥物化合物而言含量低于0.5%(例如低于0.25%，例如低于0.2%)。
7.根據(jù)權(quán)利要求3-6的藥物化合物，在40°C條件下密封、避光放置6個月，計算在此條件下處置6個月后某雜質(zhì)相對于O月時的含量增加百分?jǐn)?shù)，其中RRT0.65雜質(zhì)含量增加百分?jǐn)?shù)低于200%，例如低于150%，例如低于100%，例如低于75%，例如低于50%。
8.根據(jù)權(quán)利要求3-7的藥物化合物，其特征在于以下(I)至(9)任一項或多項: (1)其是通過使用有機溶劑對式I化合物進行精制而獲得的； (2)其制備精制方法中，包括使用有機溶劑對式I化合物進行重結(jié)晶以達(dá)到精制目的的步驟； (3)其制備精制方法中，包括將式I化合物溶解于有機溶劑中，接著對溶液降溫使式I化合物從溶劑中結(jié)晶的步驟； (4)其制備精制方法中，包括將式I化合物在加熱條件下溶解于有機溶劑中，接著對溶液降溫使式I化合物從溶劑中結(jié)晶的步驟； (5)其制備精制方法中，包括將式I化合物在加熱條件下溶解于有機溶劑中，接著對溶液降溫至低于室溫的溫度下使式I化合物從溶劑中結(jié)晶的步驟； (6)其制備精制方法中，所述有機溶劑選自:甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、水、正丁醇、或其組合； (7)其制備精制方法中，在所述有機溶劑中還添加有有機酸，例如選自:甲酸、乙酸、冰乙酸； (8)其制備精制方法中，所述有機溶劑中包括乙醇、乙腈和甲酸，例如乙醇、乙腈和甲酸的體積比為100:10~100:1~10 ; (9)其制備精制方法中，式I化合物經(jīng)乙醇、乙腈和甲酸的混合溶劑重結(jié)晶后，還進一步包括使用乙醇水溶液進行重結(jié)晶的步驟。
9.一種藥物組合物,其中包含權(quán)利要求3-8任一項所述的藥物化合物，以及任選的藥學(xué)可接受的載體或輔料；進一步地，其特征在于以下(I)至(9)任一項或多項: (1)其是口服制劑或者注射制劑； (2)其是片劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑、混懸劑、丸劑； (3)其是片劑，該片劑中包含權(quán)利要求3-8任一項所述的藥物化合物，以及至少一種選自下列的藥學(xué)可接受的載體或輔料:稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑； (4)其是片劑，其中包含權(quán)利要求3-8任一項所述的藥物化合物，以及乳糖一水合物、微晶纖維素、羥基丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂。 (5)其是片劑，其中包含權(quán)利要求3-8任一項所述的藥物化合物，以及微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲淀粉鈉、聚維酮K30、硬脂酸鎂。 (6)其照【高效液相色譜法A】測定，其中相對保留時間在3.55±0.20處的雜質(zhì)相對于式I藥物化合物而言含量低于0.5%(例如低于0.25%，例如低于0.2%)； (7)其照【高效液相色譜法A】測定，其中相對保留時間在0.65±0.10處的雜質(zhì)相對于式I藥物化合物而言含量低于0.5%(例如低于0.25%，例如低于0.2%)； (8)其照【高效液相色譜法A】測定，其中相對保留時間在3.55±0.20處的雜質(zhì)相對于式I藥物化合物而言含量低于0.5%(例如低于0.25%，例如低于0.2%);相對保留時間在0.65±0.10處的雜質(zhì)相對于式I藥物化合物而言含量低于0.5%(例如低于0.25%，例如低于 0.2%)； (9)其在40°C條件下密封、避光放置6個月，計算在此條件下處置6個月后某雜質(zhì)相對于O月時的含量增加百分?jǐn)?shù)，其中RRT0.65雜質(zhì)含量增加百分?jǐn)?shù)低于200%。
10. 權(quán)利要求3-8任一項所述的藥物化合物在制備用于痛風(fēng)及其并發(fā)癥例如高尿酸血癥的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P19/06GK103467412SQ201310461970
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月30日
【發(fā)明者】沈如杰, 李閱東, 唐建飛, 何海珍, 劉玉艷, 姚成娥, 趙福斌, 劉秋敏, 馬雯霞 申請人:杭州朱養(yǎng)心藥業(yè)有限公司