用于治療癲癇的鼻用粉霧劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于治療癲癇的鼻用粉霧劑及其制備方法。該鼻用粉霧劑由符合鼻腔給藥的α-細辛腦微粉組成，所述微粉的粒徑大于5μm，而不超過200μm，優(yōu)選為10~100μm；其制備方法包括：將α-細辛腦原料經(jīng)氣流粉碎形成符合鼻腔給藥的α-細辛腦微粉。本發(fā)明通過將α-細辛腦制成符合鼻用粉霧劑要求的微粉，與口服制劑相比，在用于治療癲癇的同時，明顯提高了其生物利用度，與注射劑相比，因該粉霧劑不含任何輔料，減少了引起的過敏反應(yīng)以及注射給藥給患者帶來的痛苦，以及降低了其在肝組織中的分布，減少了肝的毒副作用，同時減少了給藥劑量。
【專利說明】用于治療癲癇的鼻用粉霧劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種用于治療癲癇的藥物，尤其涉及一種用于治療癲癇的鼻用粉霧劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見的慢性疾病，治療復(fù)雜且療程長，目前臨床上的抗癲癇藥物多為化學(xué)藥，但這些藥物僅能控制癥狀而難以根治癲癇，長期服用還可能出現(xiàn)眾多的副作用。根據(jù)古代文獻及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)驗證，許多中藥對癲癇有確切療效，而且安全性好。
[0003]Ct-細辛腦(a-asarone)又稱ct -細辛醚，是由中藥石菖蒲(Acorus gramineus)中提取、分離、精制而成，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為2，4，5_三甲基-1-丙烯基苯。研究發(fā)現(xiàn)，α-細辛腦抗癲癇的作用機制主要是作用于GABA能系統(tǒng)，維持大腦中興奮/抑制系統(tǒng)的平衡，并通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)外的離子轉(zhuǎn)運，減少脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，發(fā)揮其神經(jīng)保護作用，從而減少癲癇的發(fā)作。
[0004]目前，國內(nèi)上市的細辛腦制劑主要有片劑、膠囊劑和注射液。片劑及膠囊劑通過口服給藥后其絕對生物利用度均小于10%。由于a-細辛腦極差的水溶性，市售的注射液均添加了 Tween-80及丙二醇，Tween-80及丙二醇是導(dǎo)致a -細辛腦注射液引起過敏性反應(yīng)及過敏性休克的最直接的原因。目前還有將a-細辛腦制成干粉吸入劑(中山大學(xué)，201210093309.0)及霧化吸入劑通過肺部吸入給藥方式用于治療疾病的研究，該吸入給藥方式具有起效快，使用方便，提高肺部沉積率等優(yōu)點，這更有利于哮喘、慢性阻塞性肺炎等肺部疾病的治療。陳偉等(陳偉，細辛腦亞微乳及其鼻腔噴霧系統(tǒng)的研究，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院&中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥物研究所，碩士論文，2006)將a-細辛腦制成水包油(0/W)亞微乳來提高a-細辛腦的溶解度和載藥量，亞微乳鼻腔給藥以肺部分布最高，肝和腦較低。潘艷等(潘艷，細辛腦鼻腔給藥腦內(nèi)釋藥的可行性研究，廣州中醫(yī)藥大學(xué)，碩士論文，2010)以羥丙基-β-環(huán)糊精包合細辛腦研究了細辛腦鼻腔給藥腦內(nèi)釋藥的可行性。但兩種制劑均以液體形式給藥，具有溶液(混懸液)不穩(wěn)定性及易被鼻纖毛清除，藥物在鼻腔滯留時間短等缺點，進而導(dǎo)致其生物利用度低，并存在引起過敏反應(yīng)的風險。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點，提供一種用于治療癲癇的鼻用粉霧劑及其制備方法。
[0006]為了解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種用于治療癲癇的鼻用粉霧劑，其由符合鼻腔給藥的a -細辛腦微粉組成，所述微粉的粒徑大于5 μ m,但不超過200 μ m。
[0007]本發(fā)明進一步限定的技術(shù)方案是:所述微粉的粒徑主要分布于10~100 μ m的范圍內(nèi)。
[0008]本發(fā)明還提供了一種用于治療癲癇的鼻用粉霧劑的制備方法，包括:將a -細辛腦原料經(jīng)0.8Mpa的氣流粉碎形成符合鼻腔給藥的α -細辛腦微粉。[0009]進一步的，前述氣流粉碎的操作可利用氣流粉碎機等設(shè)備實現(xiàn)。
[0010]本發(fā)明的有益效果是:通過將α -細辛腦通過氣流粉碎的方式制備成符合鼻用粉霧劑要求的微粉，與口服制劑相比，在用于治療癲癇的同時，明顯提高了其生物利用度，與注射劑相比，因該微粉不含任何輔料，減少了引起的過敏反應(yīng)以及注射給藥給患者帶來的痛苦，以及降低了其在肝組織中的分布，減少了肝的毒副作用。特別是由于該微粉為不含任何輔料的干粉，還能夠降低由于輔料原因?qū)е卤丘つご碳さ目赡苄?，延長了藥物在鼻腔或嗅球的滯留時間，增加了藥物進入腦組織的含量，同時還減少了給藥劑量，這對于癲癇類腦部疾病具有特殊的意義。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0011]圖1a-圖1b為本發(fā)明一實施例中氣流粉碎后α -細辛腦的SEM圖；
[0012]圖2為本發(fā)明一實施例中氣流粉碎后α -細辛腦的粒徑分布圖；
tools] 圖3為本發(fā)明一實施例中大鼠經(jīng)鼻腔α.η.)、灌胃α.g.)及靜注α.ν.)后α -細辛腦藥代動力學(xué)曲線；
[0014]圖4a_4f為本發(fā)明一實施例中大鼠經(jīng)鼻腔(1.n.)、灌胃(1.g.)及靜注(1.V.)α -細辛腦后在5、15、30、60、90、180min于腦組織不同部位的分布統(tǒng)計圖；
[0015]圖5為本發(fā)明一實施例中大鼠經(jīng)鼻腔α.η.)、灌胃α.g.)及靜注α.ν.)后α -細辛腦在肝組織的分布統(tǒng)計圖。
【具體實施方式】
[0016]本發(fā)明的一個方面提供了一種用于治療癲癇的鼻用粉霧劑，其由符合鼻腔給藥的α -細辛腦微粉組成。
[0017]其中，本發(fā)明的粉霧劑為鼻用制劑，其粒徑大于5 μ m,但不超過200 μ m,尤其優(yōu)選在10~100 μ m,進一步優(yōu)選大于10 μ m,而不超過100 μ m,其能在具有治療意義的鼻腔鼻甲骨區(qū)沉積，并具有良好流動性，且易于為鼻粘膜等吸收。而若粉末粒徑過小(低于5 μ m)，則易于進入肺部，若過大(大于200 μ m)，則又較難穩(wěn)定吸附在鼻粘膜等組織上。
[0018]本發(fā)明的另一個方面還提供了一種用于治療癲癇的鼻用粉霧劑的制備方法，包括:將α-細辛腦原料經(jīng)氣流粉碎形成符合鼻腔給藥的α-細辛腦微粉。
[0019]為使所獲α -細辛腦微粉的粒徑能盡可能的分布于前述優(yōu)選粒徑范圍內(nèi)，可將前述氣流粉碎的壓力控制于0.8Mpa左右。
[0020]本發(fā)明的鼻用粉霧劑的有效劑量為90~270mg/天。
[0021]以下結(jié)合附圖及一實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作更為具體的說明。
[0022]實施例1本實施例系將α -細辛腦原料與粉碎壓力為0.8Mpa氣流粉碎機接觸粉碎，參閱圖1a-1b及圖2可以看到，所獲α -細辛腦微粉的粒徑大部分在10~100 μ m,適于應(yīng)用為鼻用粉霧劑(如下簡稱“干粉”)。
[0023]進一步的，在本實施例中，還進行了如下實驗，以確定該鼻用粉霧劑的生物利用度及其在腦及肝組織的含量等。
[0024]La-細辛腦藥代動力學(xué)實驗:
[0025]根據(jù)該鼻用粉霧劑的有效劑量換算，則大鼠的給藥量應(yīng)為1.6~4.Smg/天。[0026]α -細辛腦灌胃混懸液的制備:將適量α -細辛腦混懸于0.5% CMC-Na的溶液中，制備成2mg/mL的α -細辛腦混懸液，α -細辛腦靜脈注射液為市售產(chǎn)品(廠家:湖南五洲通藥業(yè)有限責任公司)，規(guī)格為8mg/2mL。鼻腔給藥的粉霧劑為上述氣流粉碎的干粉。18只大鼠平均分成三組，每組6只，分別通過灌胃、靜注及鼻腔給于α-細辛腦。靜脈注射(簡稱“靜注”)及鼻腔給藥的給藥劑量為10mg/kg，由于口服生物利用度較低，所以灌胃的給藥劑量選用40mg/kg。靜注及鼻腔給藥后分別于l、3、5、10、15、30、45、60、90、120、180min眼眶取血0.5mL至已加入肝素鈉的離心管中，灌胃給藥后分別于5、10、15、30、45、60、90、120、180min眼眶取血0.5mL至已加入肝素鈉的離心管中，4000r/min離心5min，取血漿，HPLC檢測。
[0027]參閱圖3為大鼠經(jīng)鼻腔(1.n.)、灌胃(1.g.)及靜注(1.v.)后α -細辛腦藥代動力學(xué)曲線。
[0028]再請參閱表1為大鼠經(jīng)鼻腔(1.η.)、灌胃(1.g.)及靜注(1.V.)后α -細辛腦藥代動力學(xué)參數(shù)。
[0029]靜注給藥的生物利用度為100%，則鼻腔給藥及灌胃給藥的生物利用度以公式
(1)來計算:
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療癲癇的鼻用粉霧劑，其特征在于，它由符合鼻腔給藥的α-細辛腦微粉組成，所述微粉的粒徑大于5 μ m,但不超過200 μ m。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療癲癇的鼻用粉霧劑，其特征在于，所述微粉的粒徑主要分布于10-100 μ m的范圍內(nèi)。
3.一種用于治療癲癇的鼻用粉霧劑的制備方法，其特征在于，包括:將α-細辛腦原料經(jīng)0.8 Mpa的氣流粉碎形成符合鼻腔給藥的α-細辛腦微粉，所述微粉的粒徑大于5 μ m，但不超過200 μ m。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述用于治療癲癇的鼻用粉霧劑的制備方法，其特征在于，所述微粉的粒徑主要分布于10-10`0 μ m的范圍內(nèi)。
【文檔編號】A61P25/08GK103655524SQ201310719476
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月23日
【發(fā)明者】郭立瑋, 付廷明, 陸瑾, 朱華旭, 錢余義 申請人:南京中醫(yī)藥大學(xué)