治療纖維化的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)部分涉及治療纖維化的方法，例如肝纖維化和/或腸纖維化，該方法包括向有需要的患者施用有效量的本發(fā)明公開(kāi)的化合物。
【專利說(shuō)明】治療纖維化的方法
[0001] 本申請(qǐng)要求2012年2月9日提交的EP12425027. 5和2012年5月9日提交的 U. S. S. N. 61/644, 544的優(yōu)先權(quán)，這些申請(qǐng)均以引用方式全文并入本文。
[0002] 序列表
[0003] 本申請(qǐng)包含以文本格式電子提交的序列表，并在此通過(guò)引用將其全部并入本文。 所述文本的拷貝，產(chǎn)生于2013年5月21日，名稱為PS966PCT_SL. txt，大小為3, 284字節(jié)。

【背景技術(shù)】
[0004] 纖維化通常是由于損傷或長(zhǎng)期炎癥使得在修復(fù)或反應(yīng)過(guò)程中（例如愈合）過(guò)多的 纖維結(jié)締組織在器官或組織中形成。纖維化使得受影響的組織硬化和/或腫脹，并減少流 體通過(guò)這些組織的流動(dòng)。結(jié)果，纖維化的組織不能適當(dāng)?shù)匕l(fā)揮作用。
[0005] 例如，肝纖維化可以描述為對(duì)由于例如酒精和/或藥品濫用、病毒和寄生蟲(chóng)感染 (例如肝炎，如乙肝或丙肝）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH)、鐵和銅過(guò)量、以及自身免疫疾病 所導(dǎo)致的慢性肝損傷而產(chǎn)生的傷口愈合應(yīng)答。所有的慢性肝病都能導(dǎo)致肝纖維化，主要導(dǎo) 致慢性病毒性乙型肝炎和酒精性肝病。肝內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)通過(guò)激活不同的信號(hào)傳遞途徑 來(lái)調(diào)節(jié)促纖維生成和抗纖維生成作用，其中所述的信號(hào)傳遞途徑不同地影響成纖維發(fā)生細(xì) 胞的增殖和死亡。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，上述過(guò)程可以導(dǎo)致肝硬變，肝硬變中，肝臟的功能單位的 結(jié)構(gòu)組織被破壞，使得血液流過(guò)肝臟并使肝臟功能被破壞。
[0006] 肝臟纖維化代表了具有世界性重要意義的、共同的且艱難的挑戰(zhàn)。目前，對(duì)晚期肝 硬化的唯一根治性療法是移植，但是即使在發(fā)達(dá)國(guó)家，可利用的供者器官的數(shù)量和潛在接 受者的臨床狀況限制了該技術(shù)的應(yīng)用。纖維化的發(fā)展，特別是肝硬化（cirrhosis)，關(guān)系到 顯著的發(fā)病率和死亡率。因此，非常必要研發(fā)可應(yīng)用于肝臟纖維化的抗纖維化策略。
[0007] 腎纖維化作為原發(fā)性獲得性損害而導(dǎo)致顯著的發(fā)病率和死亡率，這種損害需要透 析或腎臟移植。纖維化可以在腎單位（腎臟的功能單位）的過(guò)濾或重吸收部位發(fā)生。纖維 化還可以在心臟中發(fā)生，例如心纖維化可以以心臟瓣膜增厚的形式發(fā)生。
[0008] 腸纖維化為炎性腸病（IBD)的常見(jiàn)的并發(fā)癥，炎性腸病可以是有癥狀的，并且如 果繼發(fā)腸狹窄，則需要手術(shù)干預(yù)。構(gòu)成腸纖維化的傳統(tǒng)和新的許多機(jī)制與慢性炎癥有關(guān)。 [0009] 發(fā)明概述
[0010] 例如本發(fā)明提供了用于治療纖維化的方法，該方法包括向患者給與本文所公開(kāi)的 化合物。此外，本發(fā)明還提供了在所述方法中使用的化合物。例如本發(fā)明提供了在有需要或 遭受肝纖維化和/或腸纖維化的受試對(duì)象或患者中，預(yù)防或治療肝纖維化和/或腸纖維化 的方法，該方法包括施用治療和/或藥學(xué)可接受的量的下列化合物、及其藥學(xué)可接受的鹽：
[0011]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于預(yù)防或治療纖維化的方法，該方法包括向有需要的患者施用治療有效量的 式A所示的化合物，及其藥學(xué)可接受的鹽： R10 ? 自 Η 和 CfQ ;
Rn選自H、CrC6烷基和-C (0) -Q-C；烷基； R5SH或CrC6烷基。
2. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的化合物由式A'或A"表示：
3. 權(quán)利要求1或2所述的方法，其中R5為甲基、乙基、丙基或異丙基。
4. 權(quán)利要求3所述的方法，其中1?5為甲基。
5. 權(quán)利要求4所述的方法，其中R1(l和Rn均為H。
6. 權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的化合物選自下列化合物，及其藥學(xué)可接受的鹽：
7. -種用于預(yù)防或治療纖維化的方法，該方法包括向有需要的患者施用治療有效量的 化合物，其中所述的化合物選自：化合物20,化合物21，2-甲氧基-3-(4'_氨基苯基）丙酸； 2-乙氧基-3- (4'-氨基苯基）丙酸（化合物39) ;6_氨基-2, 2-二甲基-4H-苯并[1，3]二 噁英-4-酮；5-氨基-N-羥基-2-甲氧基苯甲酰胺；和5-氨基-2, 3-二氫苯并呋喃-7-羧 酸，及其藥學(xué)可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
8. 權(quán)利要求1-7的任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的纖維化為肝纖維化。
9. 權(quán)利要求1-7的任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的纖維化為腸纖維化。
10. 權(quán)利要求1-7的任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的纖維化選自：腎纖維化、心纖維 化、心內(nèi)膜心肌纖維化、特發(fā)性肺纖維化、髓纖維化、腹膜后纖維化和/或腎源性系統(tǒng)纖維 化。
11. 一種用于預(yù)防或治療肝纖維化的方法，該方法包括向有需要的患者施用藥學(xué)有效 量的藥學(xué)制備物，該制備物包括PPAR Y試劑，其中所述的PPAR γ試劑選自：化合物20,化 合物21，2-甲氧基-3-(4' -氨基苯基）丙酸；2-乙氧基-3-(4' -氨基苯基）丙酸；6-氨 基-2, 2-二甲基-4H-苯并[1，3]二噁英-4-酮；5-氨基-2, 3-二氫苯并呋喃-7-羧酸，及 其藥學(xué)可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
12. 權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的藥學(xué)制備物以口服方式施用。
13. 權(quán)利要求11或12所述的方法，其中所述的患者為人類。
14. 權(quán)利要求11-13的任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的患者目前正遭受或已經(jīng)遭受 乙型肝炎或丙型肝炎。
15. 權(quán)利要求11-14的任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的患者患有肝硬化。
16. 權(quán)利要求11-13的任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的患者還遭受克羅恩病、炎性腸 病或潰瘍性結(jié)腸炎。
17. 權(quán)利要求11-17的任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的藥學(xué)制備物包括2-甲氧 基-3-(4' -氨基苯基）丙酸。
【文檔編號(hào)】A61K31/357GK104254327SQ201380010765
【公開(kāi)日】2014年12月31日 申請(qǐng)日期:2013年2月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月9日
【發(fā)明者】S·巴羅尼, S·貝林維亞, F·維提 申請(qǐng)人:諾格拉制藥有限公司