藥筒保持器和筆式注射器的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明旨在用于藥物輸送裝置的藥筒保持器(6)，具有卡扣緊固連接裝置，以將藥筒保持器緊固到藥物輸送裝置的殼體（1)上，其中，所述緊固連接裝置設(shè)置有至少基本上矩形的窗口（15)，用于接收所述殼體的閉鎖元件（4)。本發(fā)明還旨在一種筆式注射器，該筆式注射器配備有用于藥筒保持器（6)的相應(yīng)的卡扣緊固連接。
【專利說明】藥筒保持器和筆式注射器

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明旨在一種用于藥物輸送裝置的藥筒保持器，其具有卡扣緊固連接裝置，以 將藥筒保持器緊固到藥物輸送裝置的殼體上，其中，所述緊固連接裝置設(shè)置有至少一個(gè)基 本上矩形窗口，用于接收所述殼體的閉鎖元件。本發(fā)明進(jìn)一步提及配備有用于藥筒保持器 的相應(yīng)的卡扣緊固連接的筆式注射器。

【背景技術(shù)】
[0002] 這種注射器通常由不具有正式醫(yī)療訓(xùn)練的人員使用。于是，本申請?jiān)谠O(shè)定了針對(duì) 這種類型的藥物輸送裝置的多種要求的環(huán)境下產(chǎn)生。在不正確使用，如未經(jīng)授權(quán)的拆卸動(dòng) 作的情況下，存在污染藥筒中存儲(chǔ)的藥物的風(fēng)險(xiǎn)。而且，裝置的醫(yī)療部件會(huì)被損壞。因此，該 裝置必須在結(jié)構(gòu)上堅(jiān)固，以防止部件的毀滅性篡改。尤其是相對(duì)于藥筒保持器，其連接到藥 物輸送裝置的殼體上，存在可靠連接、易于制造和組裝但也對(duì)任何類型的篡改安全的要求。
[0003] US2001/00334507 A1公開了一種藥筒保持器，其中容納藥筒，所述藥筒保持器借 助于卡口閉鎖裝置機(jī)械聯(lián)結(jié)到套筒狀的機(jī)構(gòu)保持器。EP 1 855743 B1中所示的藥筒保持器 設(shè)置有卡扣緊固連接裝置，以將套筒狀藥筒保持器聯(lián)結(jié)到殼體上。所述緊固連接裝置包括 設(shè)置在套筒狀藥筒保持器的壁內(nèi)在面對(duì)藥物輸送裝置的殼體的部分處并用于接收殼體的 閉鎖元件的一對(duì)孔口。所述孔口形成為矩形窗口，所述矩形窗口連續(xù)通過藥筒保持器。但 是，該矩形窗口通常具有以90度的角度相交的壁，這意味著它們具有銳角邊緣、相應(yīng)的拐 角。在不正確使用或未授權(quán)的拆卸努力，例如，通過試圖將藥筒保持器從殼體中拉出或撬出 的情況下，在材料內(nèi)、尤其是在連接裝置區(qū)域的材料內(nèi)的機(jī)械壓力增加。由于窗口的鋒利邊 緣和拐角的結(jié)果，發(fā)生缺口效應(yīng)，這導(dǎo)致在拐角區(qū)域局部應(yīng)力集中。通常，塑料材料被用于 制造藥物輸送裝置。尤其在低溫下，這種類型的材料趨于變脆。在這種情況下，在拐角區(qū)域 內(nèi)的集中的應(yīng)力分布導(dǎo)致窗口幾何形狀以及圍繞窗口的材料的撕裂或破裂。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是在應(yīng)力阻抗方面、尤其是在低溫條件下構(gòu)想一種適當(dāng)?shù)姆桨浮＿@ 是通過如權(quán)利要求1中限定的藥筒保持器和如權(quán)利要求9中限定的藥物輸送裝置來獲得 的。
[0005] 本發(fā)明基于窗口的每個(gè)拐角設(shè)置有圓形輪廓的思想。該圓形輪廓能夠與兩個(gè)相 鄰壁的相交點(diǎn)的彎曲形狀一起形成。優(yōu)選地是，圓形輪廓被設(shè)計(jì)為在圍繞或鄰近相應(yīng)拐角 的材料內(nèi)的空隙或凹陷。在這個(gè)方面，不需要整個(gè)空隙或凹陷是圓形的，例如，圓形空隙。 此外，該空隙或凹陷可以包括至少一個(gè)直的或矩形的部分以及至少一個(gè)圓整的部分，例如， 圓、橢圓或卵形的片段。此外，優(yōu)選地是提供圓整的拐角，使得窗口的矩形開口區(qū)域不受影 響或減小，即，圓整的拐角并不干涉殼體的卡扣突起（閉鎖元件）所接合的區(qū)域。
[0006] 藥筒保持器和藥物輸送裝置之間的連接裝置所承受的機(jī)械力以及在窗口的拐角 的區(qū)域內(nèi)的力的通量被更平順地重新指向。由于幾何形狀，使得缺口效應(yīng)最小化。尤其是， 在低溫下，幾何形狀減小了拐角區(qū)域內(nèi)的臨界應(yīng)力峰值，這是因?yàn)榫植繎?yīng)力在更大的范圍 上分布。該連接裝置得益于明顯更小的破裂趨勢以及更高的破裂強(qiáng)度。在藥物輸送裝置的 領(lǐng)域中，材料，如Bormed RF825M0已經(jīng)被證實(shí)有效。在源自病人的使用和材料特性的規(guī)格 方面，關(guān)于機(jī)械和熱負(fù)載能力的所有需求可以通過特定窗口設(shè)計(jì)來滿足。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施方式，圓形輪廓可以以缺口狀方式形成在窗口的至少一個(gè) 拐角內(nèi)。該彎曲的拐角例如相對(duì)于窗口的相應(yīng)的基本矩形形狀的窗口的相鄰的側(cè)邊退后一 定距離。適當(dāng)?shù)拈]鎖元件，如卡口閉鎖元件或徑向突出片狀元件可以優(yōu)選地也具有基本矩 形形狀。由于閉鎖元件基本上被窗口的側(cè)壁所支撐并且不會(huì)接觸拐角區(qū)域，力向拐角區(qū)域 中的直接施加得以避免。
[0008] 優(yōu)選地是，倒圓的缺口在周向方向和/或軸向方向上相對(duì)于藥筒保持器的縱向軸 線延伸。在材料中的應(yīng)力分布在更大的區(qū)域上，由此將局部應(yīng)力峰值減小到最小。
[0009] 優(yōu)選地是，在基本矩形窗口的一條邊上的每個(gè)拐角中，沿周向方向，設(shè)置第一缺 口，該第一缺口在周向方向上延伸，并且在窗口的相對(duì)邊上的每個(gè)拐角中，設(shè)置第二缺口， 該第二缺口沿軸向方向延伸。第二缺口可以被設(shè)置成使得第二缺口的一個(gè)朝向裝置的遠(yuǎn) 側(cè)端部延伸，而第二缺口的另一個(gè)朝向裝置的近側(cè)端部延伸，在所述遠(yuǎn)側(cè)端部處，針頭裝置 能夠附接，而在所述近側(cè)端部處，具有致動(dòng)或相當(dāng)?shù)难b置，以誘發(fā)用于將藥物從藥筒排出的 力。
[0010] 在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方式中，每個(gè)第一缺口的至少一部分形成為窗口的兩個(gè) 相對(duì)邊的相應(yīng)一個(gè)的延伸部。此外，第二缺口的每一個(gè)的至少一部分形成為窗口的第三邊 的延伸部。通過這種布置，以非常有效的方式，應(yīng)力集中和局部應(yīng)力峰值遠(yuǎn)離拐角。此外， 延伸部提供了用于接收在窗口內(nèi)的閉鎖元件的大接觸表面。通過閉鎖元件傳遞的力被窗口 的邊主要支撐，同時(shí)保持應(yīng)力遠(yuǎn)離拐角。
[0011] 為了保持閉鎖元件在窗口內(nèi)的固定位置并防止閉鎖元件和窗口之間的不期望的 相對(duì)運(yùn)動(dòng)，該不期望的相對(duì)運(yùn)動(dòng)例如由于制造公差所致，第一缺口可以布置成使得第一缺 口之間的中間部分構(gòu)成凸耳，該凸耳優(yōu)選地是彈性的，并且適于朝向閉鎖元件施加力。這個(gè) 實(shí)施方式還滿足關(guān)于容易和方便組裝的要求。窗口的基本尺寸可以比閉鎖元件的尺寸寬， 由此實(shí)現(xiàn)容易卡扣動(dòng)作，而沒有任何卡滯效果。凸耳適于將閉鎖元件朝向與凸耳相對(duì)的側(cè) 壁偏壓。由此，與藥筒保持器向殼體的簡單安裝相接合，實(shí)現(xiàn)具有緊密配合的可靠閉鎖。凸 耳能夠布置在窗口的每一側(cè)上，在近側(cè)、遠(yuǎn)側(cè)或任何其他方向上施加力。
[0012] 通過將窗口的基本矩形形狀的尺寸改造成以緊密方式接收與殼體相關(guān)聯(lián)的閉鎖 元件，能夠?qū)崿F(xiàn)閉鎖元件在窗口內(nèi)的絕對(duì)牢固落座。甚至在大的力被施加在藥筒保持器和 殼體之間的連接時(shí)，這兩個(gè)元件之間的相對(duì)運(yùn)動(dòng)被防止，由此在連接處的沖擊載荷和應(yīng)力 被消除。
[0013] 優(yōu)選地是，根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式，在藥筒保持器的外表面的至少一部分 上，設(shè)置至少一個(gè)軸向上細(xì)長的花鍵元件，優(yōu)選地該花鍵元件與藥筒保持器成一體形成，其 適于接合與殼體相關(guān)聯(lián)或形成在殼體內(nèi)的相對(duì)應(yīng)溝槽。例如，在藥筒保持器的縱向上延伸 的多個(gè)平行肋能夠以規(guī)則或不規(guī)則間隔在藥筒保持器的整個(gè)外周上間隔開。肋作用為導(dǎo)引 裝置并利于藥筒保持器插入到殼體內(nèi)。此外，它們防止藥筒保持器和殼體之間的相對(duì)旋轉(zhuǎn) 運(yùn)動(dòng)。在本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)中，多個(gè)花鍵元件圍繞藥筒保持器的周邊設(shè)置，其分布成使得 僅在藥筒保持器和藥物輸送裝置處于彼此預(yù)定相對(duì)旋轉(zhuǎn)位置時(shí)藥筒保持器才能夠被緊固 到藥物輸送裝置上。為此目的，多個(gè)花鍵元件優(yōu)選地圍繞藥筒保持器的至少一部分以非旋 轉(zhuǎn)對(duì)稱方式分布。在這個(gè)方面，在藥筒保持器上的花鍵元件的布置能夠作用為編碼。藥筒 保持器僅能夠連接到具有花鍵槽的殼體上，所述花鍵槽以相對(duì)應(yīng)的分布方式布置，這意味 著兩個(gè)零件被編碼，并且每個(gè)元件的編碼彼此兼容。在制造方面，這個(gè)特征確保了僅專用的 藥筒保持器安裝到藥物輸送裝置上，且該藥物輸送裝置和藥筒保持器彼此處于正確相對(duì)位 置。
[0014] 本發(fā)明的目的由筆式注射器進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)，該筆式注射器具有殼體和用于包含醫(yī)藥 產(chǎn)品（如藥物）的藥筒的藥筒保持器，其中，所述殼體和藥筒保持器通過如上所述的卡扣緊 固連接被保持在一起。尤其是，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在筆式注射器是一次性注射裝置時(shí)形成確實(shí) 的差異。這種裝置能夠在藥物的含量已經(jīng)被耗盡之后扔掉或回收。優(yōu)選地是，卡扣緊固連 接被設(shè)計(jì)成使得筆式注射器的殼體和藥筒保持器在不導(dǎo)致?lián)p壞和/或破壞它的情況下不 能分離。筆式注射器可以類似于從EP 1 603 610中已知的那樣設(shè)計(jì)。
[0015] 表1至9(下面提供的）以示例形式顯示了設(shè)置有本發(fā)明的連接裝置的藥物輸送 裝置的改進(jìn)的強(qiáng)度能力和應(yīng)力阻抗，所述藥筒保持器的窗口被稱為裁剪窗口。在不同位置 處、變化的溫度條件并在不同的預(yù)載荷條件下作用在藥物輸送裝置上的沖擊應(yīng)力的增強(qiáng)的 吸收與涉及設(shè)置有普通連接裝置的藥物輸送裝置的對(duì)比示例相比較地顯示。
[0016] 圖1至4表示在非常低溫度條件（2攝氏度）下、在不同預(yù)載荷條件下、且在沖擊 力直接施加到裁剪窗口（表1和2)、分別在裁剪窗口之間（表3和4)的情況下的沖擊測試 結(jié)果。在每個(gè)系列測試中，新的窗口設(shè)計(jì)顯示了短時(shí)間應(yīng)力峰值的改善的吸收，同時(shí)對(duì)于目 前設(shè)計(jì)的窗口，在同時(shí)指示了更高的破裂趨勢。
[0017] 但是不僅在低溫條件下，在該條件下，塑料材料通常更易受破裂影響，而且在普 通、相應(yīng)的室溫條件下，藥物輸送裝置明顯受益于本發(fā)明的窗口設(shè)計(jì)。尤其是，在沖擊力直 接作用在窗口上，應(yīng)力吸收更有效（表格5至8)。由此，在所有條件下，本發(fā)明提供了在藥 筒保持器和注射器之間的可靠的和耐久的連接。
[0018] 置于本發(fā)明的連接裝置對(duì)篡改安全性的影響，表格9顯示了測試系列的結(jié)果，表 示了以800mm/min拆卸運(yùn)動(dòng)的未授權(quán)拆卸動(dòng)作。與現(xiàn)有設(shè)計(jì)相比較，新的窗口設(shè)計(jì)導(dǎo)致成 功篡改連接需要明顯更高的力。由此，在所有條件和篡改動(dòng)作下，本發(fā)明的連接裝置確保了 藥物輸送裝置針對(duì)任何類型篡改的更高程度的安全性。
[0019] 如本文中使用的，術(shù)語"藥物"（drug或medicament) "意指含有至少一種藥學(xué)活性 化合物的藥物配制劑，
[0020] 其中在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物具有多至1500 Da的分子量并且/ 或者是肽、蛋白質(zhì)、多糖、疫苗、DNA、RNA、酶、抗體或其片段、激素或寡核苷酸，或是上述藥學(xué) 活性化合物的混合物，
[0021] 其中在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物對(duì)于治療和/或預(yù)防糖尿病或 與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥，諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病（diabetic retinopathy)、血栓栓塞病癥 (thromboembolism disorders)諸如深靜脈或肺血栓栓塞、急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS)、心絞痛、心肌梗死、癌癥、黃斑變性（macular degeneration)、炎 癥、枯草熱、動(dòng)脈粥樣硬化和/或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是有用的，
[0022] 其中在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物包括至少一種用于治療和/或預(yù) 防糖尿病或與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥（諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病）的肽，
[0023] 其中在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物包括至少一種人胰島素或人胰島 素類似物或衍生物、胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptide, GLP-1)或其類似物或衍生 物、或毒蜥外泌肽-3 (exedin-3)或毒蜥外泌肽-4 (exedin-4)或毒蜥外泌肽-3或毒蜥外泌 肽-4的類似物或衍生物。
[0024] 胰島素類似物例如 Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰島素；Lys(B3)、Glu(B29) 人胰島素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰島素；Asp(B28)人胰島素；人胰島素，其中B28位的脯 氨酸被替換為Asp、Lys、Leu、Val或Ala且其中B29位的賴氨酸可以替換為Pro ;Ala (B26) 人胰島素；Des(B28-B30)人胰島素；Des(B27)人胰島素；和Des(B30)人胰島素。
[0025] 膜島素衍生物例如B29-N-肉?蓮醜-des (B30)人膜島素；B29-N-掠桐 酰-des(B30)人胰島素；B29-N-肉豆蘧酰人胰島素；B29-N-棕櫚酰人胰島素；B28-N-肉 豆蘧酰LysB28ProB29人胰島素；B28-N-棕櫚酰-LysB28ProB29人胰島素；B30-N-肉豆蘧 酰-ThrB29LysB30 人胰島素；B30-N-棕櫚酰-ThrB29LysB30 人胰島素；B29-N-(N-棕櫚 酰-T-谷氨酰）-des(B30)人胰島素；B29-N-(N-石膽酰-T-谷氨酰）-des(B30)人胰島 素；B29-N- (ω -竣基十七醜）-des (B30)人膜島素和B29-N- (ω -竣基十七醜）人膜島素。
[0026] 毒蜥外泌肽-4意指例如毒蜥外泌肽-4 (1-39)，其是具有下述序列的肽：H His-Gl y-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu -Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pr〇-Ser-Ser-Gly-Ala-Pr〇-Pr〇-Pr〇-Ser_NH2 〇
[0027] 毒蜥外泌肽-4衍生物例如選自下述化合物列表：
[0028] H-(Lys) 4_des Pro36, des Pro37 毒晰外泌膚 _4 (1-39)-NH2，
[0029] H- (Lys) 5-des Pro36, des Pro37 毒蜥外泌肽-4 (1-39) -NH2，
[0030] des Pro36 [Asp28]毒晰外泌膚 _4 (1-39)，
[0031] des Pro36 [IsoAsp28]毒晰外泌膚 _4 (1-39)，
[0032] des Pro36 [Met (0) 14, Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39)，
[0033] des Pro36 [Met (0) 14, IsoAsp28]毒晰外泌膚 _4 (1-39)，
[0034] des Pro36 [Trp (02) 25, Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39)，
[0035] des Pro36 [Trp (02) 25, IsoAsp28]毒晰外泌膚 _4 (1-39)，
[0036] des Pro36 [Met (0) 14 Trp (02) 25, Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39)，
[0037] (^8?1'〇36[]^以0)14 1'?。?2)25，18(^8口28]毒蜥外泌肽-4(1-39);或
[0038] des Pro36 [Asp28]毒晰外泌膚 _4 (1-39)，
[0039] des Pro36 [IsoAsp28]毒晰外泌膚 _4 (1-39)，
[0040] des Pro36 [Met (0) 14, Asp28]毒晰外泌膚 _4 (1-39)，
[0041] des Pro36 [Met (0) 14, IsoAsp28]毒晰外泌膚 _4 (1-39)，
[0042] des Pro36 [Trp (02) 25, Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39)，
[0043] des Pro36 [Trp (02) 25, IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39)，
[0044] des Pro36 [Met (0) 14 Trp (02) 25, Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39)，
[0045] des Pro36 [Met (0) 14 Trp (02) 25, IsoAsp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39)，
[0046] 其中-Lys6_NH2基團(tuán)可以結(jié)合于毒蜥外泌肽-4衍生物的C端；
[0047] 或下述序列的毒蜥外泌肽-4衍生物
[0048] H- (Lys) 6-des Pro36 [Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39) -Lys6-NH2，
[0049] des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 毒蜥外泌肽-4 (1-39) -NH2，
[0050] H- (Lys) 6-des Pro36, Pro38 [Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39) -NH2，
[0051] H-Asn- (Glu) 5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39) -NH2，
[0052] des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2，
[0053] H- (Lys) 6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2，
[0054] H-Asn - (Glu) 5~des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]毒晰夕卜泌 肽-4(l-39)-(Lys)6-NH2，
[0055] H- (Lys) 6-des Pro36 [Trp (02) 25, Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39) -Lys6-NH2，
[0056] H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (02) 25]毒蜥外泌肽-4 (1-39) -NH2，
[0057] H_ (Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (02) 25, Asp28]毒晰外泌 肽-4(1-39)-ΝΗ2，
[0058] H-Asn-(Glu) 5_des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (02) 25, Asp28]毒晰外泌 肽-4(1-39)-ΝΗ2，
[0059] des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (02) 25, Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2，
[0060] H_ (Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp (02) 25, Asp28]毒晰外泌 肽-4(l-39)-(Lys)6-NH2，
[0061] H-Asn-(Glu)5_des Pro36,Pro37,Pro38[Trp(02)25,Asp28]毒晰外泌 肽-4(l-39)-(Lys)6-NH2，
[0062] H- (Lys) 6-des Pro36 [Met (0) 14, Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39) -Lys6_NH2，
[0063] des Met (0) 14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 毒蜥外泌肽-4 (1-39) -NH2，
[0064] H- (Lys) 6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39) -NH2，
[0065] H-Asn-(Glu) 5_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28]毒晰外泌 肽-4(1-39)-ΝΗ2，
[0066] des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39) - (Lys) 6-NH2，
[0067] H_ (Lys) 6_des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28]毒晰外泌 肽-4(l-39)-(Lys)6-NH2，
[0068] H-Asn-(Glu) 5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28]毒晰外泌 肽-4(l-39)-(Lys)6-NH2，
[0069] H-Lys6_des Pro36[Met(0)14，Trp(02)25，Asp28]毒晰外泌 肽-4(l-39)-Lys6-NH2，
[0070] H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25]毒晰外泌 肽-4(1-39)-ΝΗ2，
[0071] H- (Lys) 6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Asp28]毒蜥外泌肽-4 (1-39) -NH2，
[0072] H-Asn-(Glu) 5-des Pro36，Pro37, Pro38 [Met (0)14, Trp (02)25, Asp28]毒蜥外泌 肽-4(1-39)-ΝΗ2，
[0073] des Pro36, Pro37, Pro38 [Met (0) 14, Trp (02) 25, Asp28]毒晰外泌 肽-4(l-39)-(Lys)6-NH2，
[0074] H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(0)14，Trp(02)25，Asp28]毒蜥外泌 肽-4 (Sl-39)-(Lys)6-NH2，
[0075] H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37, Pro38 [Met (0)14, Trp (02)25, Asp28]毒蜥外泌 肽-4(1-39)-(1^8)6-順2;
[0076] 或前述任一種毒蜥外泌肽-4衍生物的藥學(xué)可接受鹽或溶劑合物。
[0077] 激素例如在Rote Liste, ed. 2008，第50章中列出的垂體激素 （hypophysis hormones)或下丘腦激素 （hypothalamus hormones)或調(diào)節(jié)性活性肽（regulatory active peptides)和它們的拮抗劑，諸如促性腺激素（促濾泡素（Foilitropin)、 促黃體激素（Lutropin)、絨毛膜促性腺激素（Choriongonadotropin)、絕經(jīng)促性素 (Menotropin))、Somatropine (生長激素（Somatropin))、去氨加壓素（Desmopressin)、特 利加壓素（Terlipressin)、戈那瑞林（Gonadorelin)、曲普瑞林（Triptorelin)、亮丙瑞林 (Leuprorelin)、布舍瑞林（Buserelin)、那法瑞林（Nafarelin)、戈舍瑞林（Goserelin)。
[0078] 多糖例如葡糖胺聚糖（glucosaminoglycane)、透明質(zhì)酸（hyaluronic acid)、肝 素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物，或前述多糖的硫酸化，例如多硫酸化的形 式，和/或其藥學(xué)可接受的鹽。多硫酸化低分子量肝素的藥學(xué)可接受鹽的一個(gè)實(shí)例是依諾 月干素鈉 （enoxaparin sodium) 〇
[0079] 抗體是球狀血漿蛋白質(zhì)（?150 kDa)，也稱為免疫球蛋白，其共有一種基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。 因?yàn)樗鼈兙哂刑砑又涟被釟埢奶擎?，所以它們是糖蛋白。每個(gè)抗體的基礎(chǔ)功能單元是 免疫球蛋白（Ig)單體（僅含有一個(gè)Ig單元）；分泌的抗體也可以是具有兩個(gè)Ig單元的二 聚體如IgA、具有四個(gè)Ig單元的四聚體如硬骨魚（teleost fish)的IgM、或具有五個(gè)Ig單 元的五聚體如哺乳動(dòng)物的IgM。
[0080] Ig單體是"Y"形分子，其由四條多肽鏈組成；兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈， 它們通過半胱氨酸殘基之間的二硫鍵連接。每條重鏈長約440個(gè)氨基酸；每條輕鏈長約220 個(gè)氨基酸。每條重鏈和輕鏈均含有鏈內(nèi)二硫鍵，鏈內(nèi)二硫鍵穩(wěn)定它們的折疊。每條鏈都由 稱為Ig域的結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。這些域含有約70-110個(gè)氨基酸，并根據(jù)它們的大小和功能分類 被歸入不同的范疇（例如，可變或V、恒定或C)。它們具有特征性的免疫球蛋白折疊，其中 兩個(gè)β片層創(chuàng)建一種"三明治"形狀，該形狀由保守的半胱氨酸和其它帶電荷的氨基酸之 間的相互作用而保持在一起。
[0081] 哺乳動(dòng)物Ig重鏈有五種類型，表示為α、δ、ε、Υ、和μ。存在的重鏈的類型決 定抗體的同種型；這些鏈分別可以在IgA、IgD、IgE、IgG、和IgM抗體中找到。
[0082] 不同的重鏈的大小和組成是不同的；α和γ含有大約450個(gè)氨基酸，δ含有大約 500個(gè)氨基酸，而μ和ε具有大約550個(gè)氨基酸。每條重鏈具有兩個(gè)區(qū)，即恒定區(qū)（CH)和 可變區(qū)（VH)。在一個(gè)物種中，恒定區(qū)在同一同種型的所有抗體中是基本上相同的，但是在不 同同種型的抗體中是不同的。重鏈Υ、α和δ具有包含三個(gè)串聯(lián)Ig域的恒定區(qū)，和用于 增加柔性的絞鏈區(qū)；重鏈μ和ε具有包含四個(gè)免疫球蛋白域的恒定區(qū)。重鏈的可變區(qū)在 由不同Β細(xì)胞生成的抗體中是不同的，但其對(duì)于由單個(gè)Β細(xì)胞或單個(gè)Β細(xì)胞克隆生成的所 有抗體而言是相同的。每條重鏈的可變區(qū)為大約110氨基酸長并包含單個(gè)Ig域。
[0083] 在哺乳動(dòng)物中，有兩種類型的免疫球蛋白輕鏈，表示為λ和K。輕鏈具有兩個(gè)連 續(xù)的域：一個(gè)恒定域（CL)和一個(gè)可變域（VL)。輕鏈長大約211到217個(gè)氨基酸。每個(gè)抗體 含有兩條輕鏈，它們總是相同的；在哺乳動(dòng)物中每個(gè)抗體僅存在一種類型的輕鏈，或是K 或是λ。
[0084] 如上文詳述的，雖然所有抗體的大體結(jié)構(gòu)非常相似，但是給定抗體的獨(dú)特性質(zhì) 是由可變（V)區(qū)決定的。更具體地說，可變環(huán)一其在輕鏈（VL)上和重鏈（VH)上各有 三個(gè)一負(fù)責(zé)結(jié)合抗原，即抗原特異性。這些環(huán)被稱為互補(bǔ)決定區(qū)（Complementarity Determining Regions，⑶Rs)。因?yàn)閬碜訴H和VL域的⑶R都對(duì)抗原結(jié)合位點(diǎn)有貢獻(xiàn)，所以 是重鏈和輕鏈的組合，而不是其中單獨(dú)一個(gè)，決定最終的抗原特異性。
[0085] "抗體片段"含有如上定義的至少一個(gè)抗原結(jié)合片段，并呈現(xiàn)與衍生抗體片段的完 整抗體基本上相同的功能和特異性。以木瓜蛋白酶（papain)限制性的蛋白水解消化將Ig 原型裂解為三個(gè)片段。兩個(gè)相同的氨基末端片段是抗原結(jié)合片段（Fab)，每個(gè)片段含有一個(gè) 完整L鏈和大約一半Η鏈。第三個(gè)片段是可結(jié)晶片段（Fc)，其大小相似但包含的是兩條重 鏈的羧基末端的那一半，并具備鏈間二硫鍵。Fc含有糖、補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)、和FcR結(jié)合位點(diǎn)。 限制性的胃蛋白酶（P印sin)消化產(chǎn)生含有兩條Fab和鉸鏈區(qū)的單一 F(ab'）2片段，其包括 H-H鏈間二硫鍵。F(ab'）2對(duì)于抗原結(jié)合而言是二價(jià)的。F(ab'）2的二硫鍵可以裂解以獲得 Fab'。此外，可將重鏈和輕鏈的可變區(qū)融合到一起以形成單鏈可變片段（scFv)。
[0086] 藥學(xué)可接受鹽例如酸加成鹽和堿性鹽。酸加成鹽例如HC1或HBr鹽。堿性鹽 例如具有選自堿或堿土的陽離子，例如Na+、或K+、或Ca2+，或銨離子N+ (Rl) (R2) (R3) (R4)的鹽，其中R1至R4彼此獨(dú)立地為：氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C6 烯基、任選取代的C6-C10芳基、或任選取代的C6-C10雜芳基。藥學(xué)可接受鹽的更多實(shí) 例在 ''Remington's Pharmaceutical Sciences〃17. ed. Alfonso R. Gennaro (Ed. ), Mark Publishing Company, Easton, Pa.，U. S. A.，1985 中及 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology 中描述。
[0087] 藥學(xué)可接受溶劑合物例如水合物。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0088] 下面，將借助于示例并參照附圖描述本發(fā)明，圖中：
[0089] 圖1示出藥物輸送裝置的殼體的透視圖；
[0090] 圖2示出根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施方式的藥筒保持器的透視圖；
[0091] 圖3示出來自相反方向的圖2所示的藥筒保持器的透視圖；以及
[0092] 圖4示出圖2和3中所示的藥筒保持器的連接部分的側(cè)視圖。

【具體實(shí)施方式】
[0093] 圖1示出用于接收藥筒保持器（圖2)的藥物輸送裝置的殼體1，所述藥筒保持器 包含醫(yī)藥產(chǎn)品，例如，藥物，如胰島素。殼體1是套筒狀形狀。在殼體1的遠(yuǎn)側(cè)端部2處，部 分3形成為開口以接收藥筒保持器并與之閉鎖。在殼體1的接收部分3的內(nèi)表面上，一組 閉鎖元件4從殼體1的內(nèi)壁的內(nèi)表面徑向向內(nèi)突出地設(shè)置并為具有面向藥筒保持器的遠(yuǎn)側(cè) 端部減縮或倒角的邊緣的基本上矩形形狀。在內(nèi)壁內(nèi)，還形成有一組花鍵槽5,該花鍵槽5 沿著縱向方向從殼體1的遠(yuǎn)側(cè)端部2沿著朝向近側(cè)端部的相反方向延伸。
[0094] 花鍵槽5被布置成使得與藥筒保持器上的相對(duì)應(yīng)的花鍵元件形成鍵連接。同樣適 用于閉鎖元件4,該閉鎖元件適于被接收在藥筒保持器內(nèi)的相應(yīng)接收部內(nèi)。
[0095] 圖2示出了適于與圖1所示的殼體1相連接的藥筒保持器6。該藥筒保持器6具 有近側(cè)端部7和遠(yuǎn)側(cè)端部8。近側(cè)端部7適于連接到如圖1所示的殼體1的接收部分3上。 藥筒保持器6具有細(xì)長的管狀形狀，S卩，它基本上設(shè)計(jì)為圓柱形主體，用于接收藥筒或安瓿 (未示出）并具有縱向軸線9。在藥筒保持器6的遠(yuǎn)側(cè)端部8處，具有針頭裝置能夠安裝于 其上的部分。為了這個(gè)目的，該部分設(shè)置有螺旋的螺紋10,該螺紋10布置在遠(yuǎn)側(cè)端部部分 8的外側(cè)上。取代或者除了螺紋之外，還可以使用其他適當(dāng)?shù)陌惭b裝置。
[0096] 在藥筒保持器6的基本上圓柱形部分上，在軸向方向上延伸的連續(xù)開口 11形成在 藥筒保持器內(nèi)。類似的開口設(shè)置在藥筒保持器6的徑向相對(duì)的側(cè)部上，如圖3中清楚可見 的。藥筒可以通過其近側(cè)端部插入到藥筒保持器6內(nèi)。為了病人的方便并在安全性要求方 面，藥筒的填充水平和其他重要信息可以通過開口 11視覺地檢查。除了開口 11之外或作 為開口 11的替代，藥筒保持器6可以至少部分地由透明或半透明材料制成。
[0097] 藥筒保持器6和殼體1能夠通過卡扣緊固連接裝置連接，該卡扣緊固連接裝置將 藥筒保持器6緊固到殼體1上。為此目的，在其近側(cè)端部7上，藥筒保持器6設(shè)置有插入部 分12。插入部分12與具有開口 11的圓柱形部分由卡圈13分隔開，卡圈形成在保持器6的 外外周上并徑向向外延伸。在插入部分被插入到殼體1的接收部分3內(nèi)時(shí)卡圈13適于抵 靠殼體1的遠(yuǎn)側(cè)端部。
[0098] 在插入部分12的外表面上，設(shè)置了在軸向方向上從近側(cè)端部7朝向卡圈13延伸 的四個(gè)縱向花鍵元件或肋14。所述縱向肋14適于接合形成在殼體1的接收部分3內(nèi)的花 鍵槽5,以沿徑向方向建立鍵連接，以防止在殼體1和藥筒保持器6之間的相對(duì)旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)，但 是允許相對(duì)軸向運(yùn)動(dòng)，例如，用于組裝過程。插入部分12還具有靠近近側(cè)端部7的多個(gè)不 規(guī)則間隔的窗口 15。在開口 11處，窗口 15是連續(xù)開口，藥筒保持器6的內(nèi)部部分通過該連 續(xù)開口能夠與外側(cè)連通。
[0099] 在圖4的側(cè)視圖中示出部分12的放大圖，揭示了窗口 15的具體幾何形狀。窗口 15基本上為矩形形狀，如虛線16所示。窗口 15的基本形狀在其尺寸上符合閉鎖元件4,這 意味著基本上為矩形形狀的閉鎖元件4同樣在它們的尺寸上符合所述矩形形狀的尺寸。給 定窗口 15的基本矩形形狀16,圖4示出了窗口 15的四個(gè)拐角的每一個(gè)設(shè)置有圓形輪廓，該 圓形輪廓與窗口 15的基本矩形形狀偏離（diverting)。
[0100] 四個(gè)圓形輪廓以缺口狀方式形成在拐角中，這意味這邊緣的圓形輪廓從基本矩形 的相應(yīng)邊緣回退一定距離。于是，在周向方向上的窗口 15的一側(cè)上，具有形成在窗口 15之 內(nèi)的第一缺口 17a、17b。與第一缺口 17a、17b相對(duì)的，具有形成在窗口 15之內(nèi)的第二缺口 18a、18b。第一缺口 17a的遠(yuǎn)側(cè)部分是窗口 15的矩形16的遠(yuǎn)側(cè)邊20a的延伸部19a。第一 缺口 17b的一個(gè)近側(cè)部分是窗口 15的矩形16的相對(duì)的近側(cè)邊20b的延伸部19b。第二缺 口 18a、18b的每一個(gè)的一個(gè)部分形成為窗口 15的第三邊20c的延伸部19c。
[0101] 第一缺口 17a、17b基本上成平行關(guān)系布置，以在其間形成中間部分，所述中間部 分構(gòu)成彈性凸耳21。
[0102] 為了將藥筒保持器6連接并緊固到殼體1上，藥筒保持器6以其插入部分12插入 到殼體1的接收部分3內(nèi)?？v向花鍵14與接收部分3的花鍵槽5接合，且閉鎖元件4被接 收在窗口 15內(nèi)。在窗口 15中，凸耳21向閉鎖元件4施加力，具有將閉鎖元件4朝向窗口 15的第三邊20c偏壓的趨勢，由此確保了閉鎖元件4在窗口 15內(nèi)的牢固落座。如果沒有經(jīng) 驗(yàn)的用戶現(xiàn)在試圖將藥筒保持器6拉出到殼體1之外或者非故意地相對(duì)于殼體1扭曲藥筒 保持器，藥筒保持器和殼體之間的連接被加載有力。由于缺口 17a、17b、18a、18b以及閉鎖 元件被接收在窗口內(nèi)的方式，避免了在窗口 15的拐角中的局部應(yīng)力峰值。
[0103] 附圖標(biāo)記：
[0104] 1 殼體
[0105] 2 殼體的遠(yuǎn)側(cè)端部
[0106] 3 接收部分
[0107] 4 閉鎖元件
[0108] 5 花鍵槽
[0109] 6 藥筒保持器
[0110] 7 近側(cè)端部
[0111] 8 遠(yuǎn)側(cè)端部
[0112] 9 縱向軸線
[0113] 10 螺旋螺紋
[0114] 11 連續(xù)開口
[0115] 12 插入部分
[0116] 13 卡圈
[0117] 14 花鍵元件
[0118] 15 窗口
[0119] 16 窗口的基本矩形形狀
[0120] 17a 第一缺口
[0121] 17b 第一缺口
[0122] 18a 第二缺口
[0123] 18b 第二缺口
[0124] 19a窗口的遠(yuǎn)側(cè)邊的延伸部
[0125] 19b窗口的近側(cè)邊的延伸部
[0126] 19c窗口的第三邊的延伸部
[0127] 20a窗口的遠(yuǎn)側(cè)邊
[0128] 20b窗口的近側(cè)邊
[0129] 20c窗口的第三邊
[0130] 21 彈性凸耳
[0131] 表 1
[0132]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于藥物輸送裝置的藥筒保持器（6)，所述保持器包括卡扣緊固連接裝置，用 于將藥筒保持器（6)緊固到藥物輸送裝置的殼體（1)上，其中，所述緊固連接裝置設(shè)置有至 少一個(gè)基本矩形的窗口（15)，用于接收閉鎖元件（4)，其特征在于，所述窗口（15)的拐角的 每一個(gè)設(shè)置有圓形輪廓。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥筒保持器，其特征在于，所述圓形輪廓以缺口狀方式形成為 所述窗口（15)的拐角中的至少一個(gè)。
3. 如權(quán)利要求2所述的藥筒保持器，其特征在于，所述圓形的缺口（17a、17b、18a、18b) 相對(duì)于所述藥筒保持器（6)的縱向軸線沿著周向方向和/或軸向方向延伸。
4. 如權(quán)利要求2或3中的一項(xiàng)所述的藥筒保持器，其特征在于，在窗口（15)的一個(gè)周 邊的每一個(gè)拐角上，提供第一缺口（17a、17b)，所述第一缺口在周向方向上延伸，并且，在所 述窗口（15)的相對(duì)周邊的每一個(gè)拐角上，提供第二缺口（18a、18b)，該第二缺口沿著軸向 方向延伸。
5. 如權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的藥筒保持器，其特征在于，每一個(gè)所述第一缺口 (17a、17b)的至少一部分形成為所述窗口（15)的兩條相對(duì)邊（19a、19b)中的相應(yīng)一個(gè)的延 伸部；且/或每一個(gè)所述第二缺口（18a、18b)的至少一部分形成為所述窗口（15)的第三邊 (19c)的延伸部。
6. 如權(quán)利要求4和5中的一項(xiàng)所述的藥筒保持器，其特征在于，所述第一缺口布置成使 得在所述第一缺口（17a、17b)之間的中間部分構(gòu)成優(yōu)選為彈性的凸耳（21)。
7. 如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥筒保持器，其特征在于，在所述藥筒保持器（6) 的外表面的至少一部分（12)上，設(shè)置至少一個(gè)軸向上細(xì)長的花鍵元件（14)，該花鍵元件優(yōu) 選地與所述藥筒（14) 一體地形成。
8. 如權(quán)利要求7所述的藥筒保持器，其特征在于，多個(gè)花鍵元件（14)圍繞所述藥筒保 持器￠)的至少一部分的周邊以非旋轉(zhuǎn)對(duì)稱方式分布。
9. 一種筆式注射器，具有殼體（1)和用于藥筒的如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥筒 保持器（6)，所述藥筒包含醫(yī)藥產(chǎn)品，如藥物，其中，所述殼體（1)和所述藥筒保持器（6)通 過卡扣緊固連接而保持在一起。
10. 如權(quán)利要求9所述的筆式注射器，其特征在于，所述筆式注射器是一次性注射裝 置。
【文檔編號(hào)】A61M25/06GK104220113SQ201380018813
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年4月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月11日
【發(fā)明者】R·艾因瓦徹特 申請人:賽諾菲-安萬特德國有限公司