国产精品1024永久观看,大尺度欧美暖暖视频在线观看,亚洲宅男精品一区在线观看,欧美日韩一区二区三区视频,2021中文字幕在线观看

  • <option id="fbvk0"></option>
    1. <rt id="fbvk0"><tr id="fbvk0"></tr></rt>
      <center id="fbvk0"><optgroup id="fbvk0"></optgroup></center>
      <center id="fbvk0"></center>

      <li id="fbvk0"><abbr id="fbvk0"><dl id="fbvk0"></dl></abbr></li>

      抗細(xì)菌藥物組合物的制作方法

      文檔序號:1292700閱讀:435來源:國知局
      抗細(xì)菌藥物組合物的制作方法【專利摘要】本發(fā)明涉及獸醫(yī)學(xué)和醫(yī)學(xué)并且可用于預(yù)防和治療細(xì)菌感染。本發(fā)明的目的是設(shè)計(jì)一種呈溶液形式的基于阿奇霉素的制劑,其具有廣譜抗微生物活性并且呈用于肌肉內(nèi)、皮下、子宮內(nèi)以及腦池內(nèi)施用以及用于靜脈內(nèi)施用的即用注射溶液形式??辜?xì)菌藥物組合物包含阿奇霉素、溶劑和/或共溶劑、防腐劑以及抗氧化劑。抗壞血酸或抗壞血酸鈉或抗壞血酸鈣或抗壞血酸棕櫚酯或4-甲基-2,6-二叔丁基苯酚或叔丁基氫醌、2,4,5-三羥基-丁酰苯或焦亞硫酸鈉或α-生育酚或硫代甘油或其組合可用作所述抗氧化劑,而苯甲醇、對羥基苯甲酸酯、克羅勒吞或其組合可用作所述防腐劑,各組分比率如下(以重量%計(jì)):√阿奇霉素5-50%,√抗氧化劑0.1-0.2%,√防腐劑1-2%,√溶劑(余量)?!緦@f明】抗細(xì)菌藥物組合物【
      技術(shù)領(lǐng)域
      】[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)并且可用于預(yù)防和治療細(xì)菌感染?!?br>背景技術(shù)
      】[0002]阿奇霉素(azithromycin)((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13_[(2,6-二氧基-3-C-甲基-3-0-甲基-a-L-核糖己吡喃糖基)氧基]-2-乙基-3,4,10-三輕基_3,5,6,8,10,12,14b甲基_11_[[3,4,6-二脫氧(一甲氣基)Hd-D-木-己批喃糖基]氧基]-1-氧雜-6-氮雜環(huán)十五烷-15-酮)是一種半合成抗生素,紅霉素的衍生物。阿奇霉素對以下細(xì)菌具活性:一些革蘭氏陽性細(xì)菌(gram-positivebacteria):鏈球菌屬(Streptococcusspp.)(群C、F以及G,除了耐紅霉素者)、肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)、化胺性鏈球菌(Streptococcuspyogenes)、無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)、草綠色鏈球菌(Streptococcusviridans)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus);革蘭氏陰性細(xì)菌(gram-negativebacteria):流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)、卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)、百日咳博德特氏桿菌(Bordetellapertussis)、副百日咳博德特氏桿菌(Bordetellaparapertussis)、嗜肺軍團(tuán)菌(Legionellapneumophila)、杜克雷嗜血桿菌(Haemophilusducreyi)、空腸彎曲桿菌(Campylobacterjejuni)、淋病奈瑟氏菌(Neisseriagonorrhoeae)以及陰道加德納茵(Gardnerellavaginalis);-些厭氧菌:真口擬桿菌(Bacteroidesbivius)、產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridiumperfringens)、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcusspp);以及沙眼衣原體(Chlamydiatrachomatis)、肺炎衣原體(Chlamydiapneumoniae)、肺炎支原體(Mycoplasmapneumoniae)、鳥分枝桿菌復(fù)合群(Mycobacteriumaviumcomplex)、解脈脈原體(Ureaplasmaurealyticum)、蒼白密螺旋體(Treponemapallidum)、伯氏疏螺方寵體(Borreliaburgdorferi)。[0003]含阿奇霉素的液體藥物制劑已知用于眼部用途,其活性物質(zhì)含量達(dá)10%(美國專利號6,277,829B1,2001年8月21日;AntonioAsero,GraziaMazzone,processforpreparationofaqueousformulationforophthalmicuse)。另一種用于局部應(yīng)用的液體阿奇霉素組合物也是已知的(美國專利號7,064,104B1,2006年6月20日,JacquesLuyckx,FredericPilotaz,Pharmaceuticalcompositionbasedonmacrolidesfortopicalapplicationinophthalmology)〇[0004]用于經(jīng)口使用的阿奇霉素的快速溶解形式是已知的(美國專利號7,572,773B2,2009年8月11日,AleksandarDanilovsky,NezevieZdravka,singledosefastdissolvingazithromycin)〇[0005]已分離阿奇霉素與丙二酸的鹽。這些化合物可用于制備用于經(jīng)口應(yīng)用的阿奇霉素的快速溶解形式(美國專利號2009/031375Α1Β2,2009年12月24日BoSungKwon,EunSookKim,HeeCheolKim,SangminYun,Myoung-sillKo,TaeHunSong,HanKyongKim,KweeHyunSuh,GwansumLee,crystallineazithromycinL-malatemonohydrateandpharmaceuticalcompositioncontainingsame)〇[0006]用于經(jīng)口使用的阿奇霉素的各種固體藥物組合物是已知的(美國專利號2007/0185194A1,2007年8月9日,KamalMehta,RajeevShankarMathur,SujataPaul,SanjeevKumarSethi,RajivMalik,stableoralcompositionsofazithromycinmonohydrate;美國專利號2007/01851A1,2007年8月9日,KamalMehta,RajeevShankarMathur,SujataPaul,SanjeevKumarSethi,RajivMalik,stableoralcompositionsofazithromycinmonohydrate;美國專利號2005/0106239A1,2005年5月19日,RuthTenengauzer,JosephSchwarz,JuliaHrakovsky,TaniaLessen,LevKhondo,MathiMathivanan,ClaudeSinger,MichalPesachovich,stabilizedazithromycincompositions;美國專利號2008/0096831A1,2008年4月24日,MohsenSadatrezaei,PabloDavila,GaryBarbera,stabilizedazithromycincomposition)〇[0007]所有以上組合物均旨在用于經(jīng)口或局部使用。[0008]包含凍干的阿奇霉素的固體劑型是已知的(美國專利號0116336,2006年7月IH,ByungButWoo,Κ·KeithKnwok,KangYongYang,lyophilizedazithromycinformulation)。存在Pliva生產(chǎn)的商品名稱為"Summed"的阿奇霉素凍干形式。[0009]此劑型是一種無菌粉末,用于在即將使用之前制備注射溶液,因?yàn)榭股卦谌芤褐锌焖俜纸狻0010]包含乙醇、共溶劑(聚乙二醇、丙二醇)、pH調(diào)節(jié)劑的阿奇霉素液體可注射形式與我們所提出的溶液最相似(參見專利CN1613453"阿奇霉素注射劑及其制備方法(Azithromycininjectionanditspreparation),')。toon]然而,此制劑含有乙醇;因此其不能肌肉內(nèi)或皮下施用,因?yàn)檫@將引起組織壞死。其僅靜脈內(nèi)并且以稀水溶液形式使用。因此,它不是即用可注射溶液,而是有待于添加到溶液中用于靜脈內(nèi)輸注的濃縮物。【
      發(fā)明內(nèi)容】[0012]本發(fā)明旨在研制一種呈溶液形式的阿奇霉素制劑,其具有廣譜抗微生物活性,呈用于肌肉內(nèi)、皮下、子宮內(nèi)以及腦池內(nèi)施用以及用于靜脈內(nèi)施用的即用注射溶液形式。[0013]我們的技術(shù)成果是液體劑型的高物理化學(xué)穩(wěn)定性(至少18個(gè)月),同時(shí)提供關(guān)于由病原微生物所引起的疾病的治療和預(yù)防的安全性。[0014]所述問題因以下內(nèi)容而得以解決:根據(jù)我們的發(fā)明包含阿奇霉素、溶劑和/或共溶劑、防腐劑的抗細(xì)菌藥物組合物另外含有抗氧化劑(抗壞血酸或抗壞血酸鈉或抗壞血酸鈣或抗壞血酸棕櫚酯或4-甲基-2,6-二叔丁基苯酚或叔丁基氫醌或2,4,5-三羥基丁酰苯或焦亞硫酸鈉或α-生育酚或硫代甘油或其組合),同時(shí)苯甲醇、對羥基苯甲酸酯、克羅勒吞(chloretone)或其組合充當(dāng)防腐劑,各組分比率如下(重量%):阿奇霉素5-50%;抗氧化劑0.1-0.2%,防腐劑1-2%;余量為溶劑。有機(jī)溶劑(二甲基乙酰胺或二甲亞砜或N-甲基-2-吡咯烷酮或N-乙基-2-吡咯烷酮或N-乙氧基-2-吡咯烷酮或N-辛基-2-批咯烷酮或3,3-二甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇或二乙二醇單乙基醚(transcutol)(二乙二醇的單乙基醚)或苯甲醇或其組合)或水或有機(jī)溶劑與水的組合可用作溶劑或共溶劑。組合物可另外含有達(dá)5%的量的pH調(diào)節(jié)劑;1-30%以內(nèi)的量的增溶劑(聚乙二醇660(12-羥基硬脂酸酯)或泊洛沙姆(poloxamer)F68或泊洛沙姆127或聚氧化乙烯-甘油-三蓖麻酸酯或聚氧化乙烯-甘油-三羥基硬脂酸酯或聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯或其組合);以及麻醉劑(達(dá)2.0%):奴佛卡因(novocaine)或鹽酸普魯卡因(sevicaine)或丁哌卡因(bupivacaine)或羅哌卡因(ropivacaine)或利多卡因(Iidocaine)或其混合物可用作麻醉劑。[0015]在組合物中,活性物質(zhì)溶解于有機(jī)溶劑與水的混合物中,并且添加用以使溶液的酸性穩(wěn)定的物質(zhì)。以使得溶液的物理化學(xué)穩(wěn)定性盡可能高而所溶解的阿奇霉素的降解程度最小的方式選擇有機(jī)溶劑、水以及pH(酸性)調(diào)節(jié)劑的比率。選擇有機(jī)溶劑和pH調(diào)節(jié)劑,使得肌肉內(nèi)或皮下施用時(shí)的毒性最低?!緦@綀D】【附圖說明】[0016]通過一張圖表來說明本發(fā)明,所述圖表顯示關(guān)于通過下文所列舉的若干配方(實(shí)施例1-9)所產(chǎn)生的阿奇霉素溶液的降解的數(shù)據(jù)?!揪唧w實(shí)施方式】[0017]所研制的制劑是活性成分(阿奇霉素)的穩(wěn)定溶液。水、二甲亞砜或2-吡咯烷酮或N-甲基-2-吡咯烷酮或N-乙基-2-吡咯烷酮和/或N-乙氧基-2-吡咯烷酮或N-辛基-2-吡咯烷酮或二甲基乙酰胺或3,3-二甲基-2-吡咯烷酮或丙二醇或二乙二醇單乙基醚(二乙二醇的單乙基醚)或其組合用作溶劑和/或共溶劑。檸檬酸或蘋果酸或苯甲酸或琥珀酸或其組合用作PH調(diào)節(jié)劑。苯甲醇、對羥基苯甲酸酯、單克羅勒吞或其組合用作防腐齊???箟难峄蚩箟难徕c或抗壞血酸鈣或抗壞血酸棕櫚酯或4-甲基-2,6-二叔丁基苯酚或叔丁基氫醌或2,4,5-三羥基丁酰苯或焦亞硫酸鈉或硫代甘油或生育酚乙酸酯或其組合用作抗氧化劑。[0018]所述劑型可包括增溶劑??肆心穑–remophor)EL或克列莫佛ELP(聚氧化乙烯-甘油-三蓖麻酸酯)或克列莫佛RH40(聚氧化乙烯-甘油-三羥基硬脂酸酯)或吐溫(Tween)80(聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)或索路妥(Solutol)HS15(聚乙二醇-660-12-羥基硬脂酸酯)或泊洛沙姆F68或泊洛沙姆F127(聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-嵌段-共聚物)或其組合用作增溶劑。所述劑型還可以包括麻醉劑鹽酸利多卡因(達(dá)0.5%)〇[0019]用于評估阿奇霉素溶液的物理化學(xué)穩(wěn)定性的方法使用由法國國家藥典(RFStatePharmacopoeia)XII,F(xiàn)S"阿奇霉素(Azithromycin)"所規(guī)定的方法通過HPLC測量溶液中阿奇霉素的含量。[0020]為證明我們對最佳溶劑的選擇是對的,測量了阿奇霉素在各種有機(jī)溶劑中的溶解度(表1)。[0021]表1.阿奇霉素在有機(jī)溶劑中的溶解度.[0022]【權(quán)利要求】1.一種包含阿奇霉素、溶劑和/或共溶劑、防腐劑的抗細(xì)菌藥物組合物,其特征在于其另外包含抗氧化劑,其中所述抗氧化劑可W是抗壞血酸或抗壞血酸軸或抗壞血酸巧或抗壞血酸蹤擱醋或4-甲基-2,6-二叔下基苯酷或叔下基氨釀、2,4,5-H輕基下醜苯或焦亞硫酸軸或a-生育酷或硫代甘油或其組合,并且所述防腐劑選自;苯甲醇、對輕基苯甲酸醋、克羅勒吞或其組合,比率如下(重量%):-阿奇霉素5-50%;-抗氧化劑0.1-0.2%-防腐劑1-2%-溶劑,余量。2.如權(quán)利要求1所述的組合物,其中用作溶劑或共溶劑的是W下有機(jī)溶劑:二甲基己醜胺或二甲亞諷或N-甲基-2-化咯焼麗或N-己基-2-化咯焼麗或N-己氧基-2-化咯焼麗或N-辛基-2-化咯焼麗或3,3-二甲基-2-化咯焼麗、丙二醇或二己二醇單己基離(二己二醇的單己基離)或苯甲醇或其組合;或水;或有機(jī)溶劑與水的組合。3.如權(quán)利要求1所述的組合物,其中其另外包含達(dá)5%的量的抑調(diào)節(jié)劑。4.如權(quán)利要求1所述的組合物,其中其另外包含1-30%的量的增溶劑:聚己二醇66012-輕基-硬脂酸醋或泊洛沙姆F68或泊洛沙姆F127或聚氧化己帰-甘油-H當(dāng)麻酸醋或聚氧化己帰-甘油-H輕基硬脂酸醋或聚氧化己帰脫水山梨糖醇單油酸醋或其組合。5.如權(quán)利要求1所述的組合物,其中其另外含有達(dá)2.0%的麻醉劑。6.如權(quán)利要求5所述的組合物,其中奴佛卡因或鹽酸普魯卡因或下脈卡因或羅脈卡因或利多卡因或其混合物用作麻醉劑?!疚臋n編號】A61K31/7048GK104470502SQ201380019631【公開日】2015年3月25日申請日期:2013年6月6日優(yōu)先權(quán)日:2012年6月8日【發(fā)明者】維奧林·鮑里斯·維克托羅維奇,謝米諾夫·謝爾蓋·弗亞奇斯拉維奇,普瑞斯特斯奇·德米特里·弗拉基米羅維奇,阿尼斯哥弗·亞歷山大·安德烈耶維奇申請人:維克-佐羅威治弗特肯有限責(zé)任公司
      網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
      • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點(diǎn)贊!
      1