專利名稱：抗細(xì)菌感染的2-(哌啶-1-基)-4-雜環(huán)基-噻唑-5-甲酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及顯示抗菌活性的化合物、它們的制備方法、含有它們作為活性成分的藥物組合物、它們作為藥物的用途以及它們在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人)中治療細(xì)菌感染的藥物中的用途。尤其，本發(fā)明涉及有用于在溫血?jiǎng)游?如人)中治療細(xì)菌感染的化合物，更尤其涉及這些化合物在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人)中治療細(xì)菌感染的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
國際微生物界持續(xù)表達(dá)以下嚴(yán)重關(guān)注抗生素耐藥性的發(fā)展會(huì)產(chǎn)生目前可用的抗菌劑將對其無效的菌株。一般而言，細(xì)菌病原體可分類成革蘭氏陽性病原體或革蘭氏陰性病原體。具有抵抗革蘭氏陽性病原體和革蘭氏陰性病原體兩者的有效活性的抗生素化合物通常被認(rèn)為具有廣譜活性。由于一旦形成就難以治療且難以從醫(yī)院環(huán)境中根除的耐藥菌株的發(fā)展，革蘭氏陽性病原體(例如葡萄球菌Staphylococci)、腸球菌(Enterococci)、鏈球菌 (Streptococci)和分枝桿菌(mycobacteria))尤為重要。此類菌株的實(shí)例為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(staphylococcus aureus) (MRSA)、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)和多重耐藥性糞腸球菌 (Enterococcus faecium)。用于治療此類耐藥性革蘭氏陽性病原體的最后手段(last resort)的優(yōu)選的臨床有效抗生素是萬古霉素。萬古霉素是糖肽且伴有各種毒性(包括腎毒性)。此外且最重要地，對萬古霉素和其它糖肽的抗菌耐藥性也正在出現(xiàn)。這種耐藥性正以穩(wěn)定速率提高，使得這些藥劑在革蘭氏陽性病原體的治療中越來越無效?，F(xiàn)在也正出現(xiàn)對用于治療上呼吸道感染的藥劑(如內(nèi)酰胺、喹諾酮和大環(huán)內(nèi)酯)的不斷提高的耐藥性，所述上呼吸道感染也由某些革蘭氏陰性菌株(包括流感嗜血桿菌(H. influenzae)和卡他莫拉菌 (M. catarrhal is))弓丨起。從而，為了克服普遍的多重耐藥有機(jī)體的威脅，不斷需要開發(fā)新的抗生素，特別是具有新的作用機(jī)制和/或含有新的藥效基團(tuán)的那些。脫氧核糖核酸(DNA)促旋酶是控制細(xì)胞內(nèi)DNA的拓?fù)錉顟B(tài)的II型拓?fù)洚悩?gòu)酶家族的成員(Champoux, J. J. ；2001. Ann. Rev. Biochem. 70 :369-413)。II 型拓?fù)洚悩?gòu)酶利用來自三磷酸腺苷(ATP)水解的自由能來通過如下方式改變DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)在DNA中引入瞬時(shí)雙鏈斷裂，催化鏈通過該斷裂和再封閉DNA。DNA促旋酶是細(xì)菌內(nèi)的必需且保守的酶， 并在其將負(fù)超螺旋引入DNA的能力方面在拓?fù)洚悩?gòu)酶中是獨(dú)特的。這種酶由gyrA和gyrB所編碼的兩種亞基組成，形成AJ2四聚復(fù)合體。促旋酶的A亞基(GyrA)涉及DNA斷裂和再封閉并含有保守的酪氨酸殘基，所述保守的酪氨酸殘基在鏈通過期間形成與DNA的瞬時(shí)共價(jià)連接。所述B亞基(GyrB)催化ATP的水解并與所述A亞基相互作用，以將來自水解的自由能翻譯成該酶內(nèi)的構(gòu)象變化，所述構(gòu)象變化使得能夠進(jìn)行鏈通過和DNA再封閉。細(xì)菌內(nèi)的另一種保守且必需的II型拓?fù)洚悩?gòu)酶(稱為拓?fù)洚悩?gòu)酶IV)主要責(zé)任分離復(fù)制中產(chǎn)生的相連的閉環(huán)狀細(xì)菌染色體。這種酶與DNA促旋酶密切相關(guān)且具有從與 Gyr A和Gyr B同源的亞基形成的相似四聚體結(jié)構(gòu)。在不同細(xì)菌物種中促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV之間的總體序列同一性高。因此，靶向細(xì)菌II型拓?fù)洚悩?gòu)酶的化合物具有抑制細(xì)胞內(nèi)的兩種靶標(biāo)(DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV)的潛力；如同現(xiàn)有的喹諾酮抗菌劑的情形 (Maxwell, Α. 1997,Trends Microbiol. 5 :102-109)。DNA促旋酶是抗菌劑(包括喹諾酮類和香豆素類)的充分確認(rèn)的靶標(biāo)。喹諾酮類 (例如環(huán)丙沙星)是廣譜抗菌劑，其抑制該酶的DNA斷裂和再封閉活性并捕獲與DNA共價(jià)復(fù)合的 GyrA 亞基(Drlica，K. ^P X. Zhao, 1997,Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61 :377-392)。 這類抗菌劑的成員還抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，結(jié)果這些化合物的主要靶標(biāo)在不同物種中變化。 盡管喹諾酮是成功的抗菌劑，但是靶標(biāo)(DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV)中的突變所產(chǎn)生的抗藥性在幾種有機(jī)體(包括金黃色葡萄球菌(S. aureus)和肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae))中正變成越來越嚴(yán)重的問題(Hooper，D. C.，2002，The Lancet Infectious Diseases 2:530-538)。此外，作為一類化學(xué)物質(zhì)，喹諾酮類具有毒副作用(包括阻止它們用于兒童的關(guān)節(jié)病)(Lipsky，B. A.和 Baker, C. Α.，1999，Clin. Infect. Dis. 28 :352-364)。 此外，已援引心臟毒性的可能性(如通過QTc間期延長所預(yù)測的)作為喹諾酮的毒性考慮。存在DNA促旋酶的幾種已知天然產(chǎn)物抑制劑，所述抑制劑與ATP競爭以結(jié)合GyrB 亞單位(Maxwell, Α.禾口 Lawson，D. Μ. 2003，Curr. Topics in Med. Chem. 3 :283-303)。香豆素類是從鏈霉菌屬(Str印tomyces spp.)中分離的天然產(chǎn)物，其實(shí)例為新生霉素、氯新生霉素和香豆霉素Al。盡管這些化合物是DNA促旋酶的有效抑制劑，但由于在真核生物中的毒性和在革蘭氏陰性細(xì)菌中的不良穿透，它們的治療實(shí)用性受到限制(Maxwell，Α. 1997， Trends Microbiol. 5 102-109)。靶向GyrB亞基的另一天然產(chǎn)物類型的化合物是分離自菲律賓鏈霉菌(Streptomyces filipensis)的環(huán)噻禾丨J定(cyclothialidines), (ffatanabe, J.等人，1994，J. Antibiot. 47 :32-36)。盡管環(huán)噻利定具有有效的抗DNA促旋酶活性，但它是顯示僅抗一些真細(xì)菌物種活性的不良抗菌劑(Nakada，N，1993，Antimicrob. Agents Chemother. 37 :2656-2661)。靶向DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的B亞基的合成抑制劑在本領(lǐng)域中是已知的。 例如，含香豆素的化合物描述于專利申請No. WO 99/35155中，5，6-二環(huán)雜芳族化合物描述于專利申請WO 02/060879中，吡唑化合物描述于專利申請WO 01/52845 (US 6, 608, 087) 中。AstraZeneca也公布了描述抗菌化合物的某些申請:W02005/026149, W02006/087544, W02006/087548, W02006/087543, W02006/092599 和 W02006/092608。發(fā)明概述我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有用于抑制DNA促旋酶和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的的一類新化合物。認(rèn)為本發(fā)明化合物有效對抗革蘭氏陽性病原體和某些革蘭氏陰性病原體兩者。根據(jù)本發(fā)明，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中
“*”是與噻唑基環(huán)的連接點(diǎn)； X 為 CH、CR6 或 N ；
R5為H、C1^4烷基或Ch烷氧基CH烷基；
R6每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、-NR7R8, -OR8和雜環(huán)，其中所述雜環(huán)包含至少一個(gè)氮
環(huán)成員且任選在一個(gè)或更多個(gè)碳原子上被一個(gè)或更多個(gè)R9取代，且任選在一個(gè)或更多個(gè)環(huán)氮上被Rki取代；R6'為氫或 R6 ；R7和R8各自獨(dú)立選自氫和C^6烷基，其中所述烷基任選被獨(dú)立選自如下的一個(gè)或更多個(gè)基團(tuán)取代-0Η、Ν，Ν-二((V4烷基)氨基、CV6烷氧基、Cp6烷氧基CV6烷氧基和雜環(huán)， 其中所述雜環(huán)任選在一個(gè)或更多個(gè)碳原子上被一個(gè)或更多個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素、CV6烷基和 CV6烷氧基取代，且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可任選被CV4烷基取代；R9每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自Cp4烷基、鹵素、羥基、C1^4烷氧基、氨基、N-((V4烷基)氨基和N, N- 二 (Ch烷基)氨基；R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自任選被N，N- 二(Ch烷基)氨基、_0H、雜環(huán)和C3_6環(huán)烷基取代的Ci_4烷基，其中所述雜環(huán)可任選被Ci_4烷基取代；和η 為 0、1、2 或 3。在另一方面中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
1權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A由式(a)表示。
3.權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為CR6'。
4.權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為N。
5.權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A選自1- -甲氧基乙基)-IH-咪唑-2-基或1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基。
6.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A由式(b)表示。
7.權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為CH或CR6。
8.權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為N。
9.權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A選自3-氟吡啶-2-基或吡嗪-2-基。
10.權(quán)利要求6所述的化合物，其中η為1，且R6為哌啶子基、哌嗪基、N-甲基哌嗪子基或嗎啉代。
11.權(quán)利要求6所述的化合物，其中η為1，且R6選自1-(1Η-1，2，3-三唑-5-基)甲氨基、2-(2-氧代-吡咯烷基)乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-(4-氟哌啶子基)乙基氨基、 1-(1，3-二噁烷-4-基)-N-甲基甲氨基、N-(l-甲氧基甲基-2-甲氧基乙基)氨基、2-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-乙基氨基、2- (2-甲氧基乙氧基)-乙基氨基、4- [2- (二乙基氨基) 乙基]哌嗪-1-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基、2-( 二甲基氨基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、2-嗎啉代乙基氨基或2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基氨基。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氯。
13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為氫。
14.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為氯。
15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3選自甲基、甲氧基、乙氧基或烯丙氧基。
16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為氫。
17.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4為甲基或乙基。
18.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1為氯；R2為氫、氯或氰基； R3為甲基、乙氧基或烯丙氧基； R4為氫、甲基或乙基；環(huán)A為1-(2-甲氧基乙基)-IH-咪唑-2-基、1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基、3-氟吡啶-2-基或吡嗪-2-基。
19.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1為氯；R2為氫、氯或氰基； R3為甲基、乙氧基或烯丙氧基； R4為氫、甲基或乙基； 環(huán)A為式(c)
20.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為氯；R2為氫、氯或氰基； R3為甲基、乙氧基或烯丙氧基； R4為氫、甲基或乙基； 環(huán)A選自式(d)或(e)和
21.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1為氯；R2為氫、氯或氰基；R3為甲基、甲氧基、乙氧基或烯丙氧基； R4為氫、甲基或乙基； 環(huán)A選自式(d)或(e)和
22.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1為氯；R2為氫、氯或氰基；R3為甲基、甲氧基、乙氧基或烯丙氧基； R4為氫、甲基或乙基； 環(huán)A選自式(d)或(e)
23.權(quán)利要求21或22所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2都為氯；R3為甲氧基。
24.化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自2-[(3S，4R)-4-{[(3，4- 二氯-5-甲基-IH-吡咯 _2_ 基)羰基]氨基} -3-(丙-2-烯-1-基氧基)哌啶-1-基]-4- (1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1， 3-噻唑-5-甲酸；2-[(3S，4R)-4-{[(3，4- 二氯-5-甲基-IH-吡咯 _2_ 基)羰基]氨基} -3-(丙-2-烯-1-基氧基)哌啶-1-基]-4- [1- (2-甲氧基乙基)-IH-咪唑-2-基]-1， 3-噻唑-5-甲酸；2-[(3S，4R) -4-{[(3,4- 二氯-5- 甲基-IH-吡咯-2--基)羰基]氨基}-3--(丙-2-烯-1-基氧基)哌啶--ι-基]—1-(3-氟吡啶-2-基)--1，3-噻唑·-5-甲 I酸;2-[(3S,4R)-4-{[(3,4- 二氯-5- 甲基-IH-吡咯-2--基)羰基]氨基}-3--(丙-2-烯-1-基氧基)哌啶--ι-基]-」4-(吡嗪-2-基)-1，3_-噻唑-5-甲酸；2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-3-氰基-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基} -3-(丙-2-烯-1-基氧基)哌啶-1-基]-4- (1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1， 3-噻唑-5-甲酸；2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-3-氰基-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}-3-(丙-2-烯-1-基氧基)哌啶-1-基]-4-(3-氟吡啶-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-3-氰基-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}-3-(丙-2-烯-1-基氧基)哌啶-1-基]-4-(卩比嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}_3_乙氧基哌啶-1-基]-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}_3_乙氧基哌啶-1-基]-4-[1-(2-甲氧基乙基)-IH-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸；2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}_3_乙氧基哌哫-I-基」-4- (3-氟吡哫-2-基)-1，3- _唑-5-甲酸；2-[(35，4 -4-{[(3，4-ニ氯-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌 啶-1-基]-4-(吡嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；2- [ (3S，4R) -4- {[(4-m -3-氰基-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基} _3_乙氧基 哌啶-1-基]-4-(1-甲基-IH-I，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；2- [ (3S，4R) -4- {[(4-m -3-氰基-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基} _3_乙氧基 哌啶-1-基]-4-[1-(2-甲氧基乙基)-IH-咪唑-2-基]-1，3_噻唑-5-甲酸；2- [ (3S，4R) -4- {[(4-m -3-氰基-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基} _3_乙氧基 哌啶-1-基]-4-(3-氟吡啶-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酷；2- [ (3S，4R) -4- {[(4-m -3-氰基-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基} _3_乙氧基 哌啶-1-基]-4-(吡嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸;2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌 啶-1-基]-4-(1-甲基-IH-I，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；2-[(35，4 -4-{[(4-氯-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌 啶-1-基]-4-(3-氟吡啶-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；2-[(35，4 -4-{[(4-氯-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-乙氧基哌 啶-1-基]-4-(吡嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}_3_甲基哌 啶-1-基]-4-(1-甲基-IH-I，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}_3_甲基哌 啶-1-基]-4-(3-氟吡啶-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}_3_甲基哌 啶-1-基]-4-(吡嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸;2-[(35，4 -4-{[(3，4-ニ氯-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}-3-甲基哌 啶-1-基]-4-(1-甲基-IH-I，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；2-[(35，4 -4-{[(3，4-ニ氯-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}-3-甲基哌 啶-1-基]-4-[1-(2-甲氧基乙基)-IH-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸；2-[(35，4 -4-{[(3，4-ニ氯-5-甲基-111-吡咯_2_基)羰基]氨基}-3-甲基哌 啶-1-基]-4-(3-氟吡啶-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；2-[(35，4 -4-{[(3，4-ニ氯-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}-3-甲基哌 啶-1-基]-4-(吡嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；2- [ (3S，4R) -4- {[ 氯-3-氰基-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基} _3_甲基哌 啶-1-基]-4-(1-甲基-IH-I，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；2- [ (3S，4R) -4- {[ 氯-3-氰基-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基} _3_甲基哌 啶-I-基]-4-[1-(2-甲氧基乙基)-IH-咪唑-2-基]-1，3_噻唑-5-甲酸；2- [ (3S，4R) -4- {[ 氯-3-氰基-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基} _3_甲基哌 啶-1-基]-4-(3-氟吡啶-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；2- [ (3S，4R) -4- {[ 氯-3-氰基-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基} _3_甲基哌 啶-1-基]-4-(吡嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸;2-[(3S，4R)-4-{[(3，4- 二氯-5-甲基-IH-吡咯 _2_ 基)羰基]氨基} -3-(丙-2-烯-1-基氧基)哌啶-1-基]-4- (1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1， 3-噻唑-5-甲酸甲酯；2-[(3S，4R)-4-{[(3，4- 二氯-5-甲基-IH-吡咯 _2_ 基)羰基]氨基} -3-(丙-2-烯-1-基氧基)哌啶-1-基]-4- [1- (2-甲氧基乙基)-IH-咪唑-2-基]-1， 3-噻唑-5-甲酸甲酯；2-[(3S，4R)-4-{[(3，4- 二氯-5-甲基-IH-吡咯 _2_ 基)羰基]氨基} -3-(丙-2-烯-1-基氧基)哌啶-1-基]-4- (3-氟吡啶-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯；2-[(3S，4R)-4-{[(3，4- 二氯-5-甲基-IH-吡咯 _2_ 基)羰基]氨基}-3-(丙-2-烯-1-基氧基)哌啶-1-基]-4-(卩比嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯； 2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-3-氰基-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基} -3-(丙-2-烯-1-基氧基)哌啶-1-基]-4- (1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1， 3-噻唑-5-甲酸甲酯；2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-3-氰基-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基} -3-(丙-2-烯-1-基氧基)哌啶-1-基]-4- (3-氟吡啶-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯；2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-3-氰基-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}-3-(丙-2-烯-1-基氧基)哌啶-1-基]-4-(卩比嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯； 2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}_3_乙氧基哌啶-1-基]-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯；2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}_3_乙氧基哌啶-1-基]-4-[1-(2-甲氧基乙基)-IH-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯；2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}_3_乙氧基哌啶-1-基]-4-(3-氟吡啶-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯；2-[(3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}_3_乙氧基哌啶-1-基]-4-(批嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯；2- [ (3S，4R) -4- {[ 氯-3-氰基-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基} _3_乙氧基哌啶-1-基]-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯；2- [ (3S，4R) -4- {[ 氯-3-氰基-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基} _3_乙氧基哌啶-1-基]-4-[1-(2-甲氧基乙基)-IH-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸甲酉旨；2- [ (3S，4R) -4- {[ 氯-3-氰基-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基} _3_乙氧基哌啶-1-基]-4-(3-氟吡啶-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯；2- [ (3S，4R) -4- {[ 氯-3-氰基-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基} _3_乙氧基哌啶-1-基]-4-(卩比嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯；2-[(35，4 -4-{[(4-氯-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基}_3_乙氧基哌啶-1-基]-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯；2-[(35，4 -4-{[(4-氯-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基}_3_乙氧基哌啶-1-基]-4-(3-氟吡啶-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯；2-[(35，4 -4-{[(4-氯-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基}_3_乙氧基哌啶-1-基]-4-(批嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯；2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}_3_甲基哌啶-1-基]-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯；2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}_3_甲基哌啶-1-基]-4-(3-氟吡啶-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯；2-[(3S，4R)-4-{[(4-氯-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}_3_甲基哌啶-1-基]-4-(批嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯；2-[(35，4 -4-{[(3，4-二氯-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}_3_甲基哌啶-1-基]-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯；2-[(35，4 -4-{[(3，4-二氯-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}_3_甲基哌啶-1-基]-4-[1-(2-甲氧基乙基)-IH-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸甲酉旨；2-[(35，4 -4-{[(3，4-二氯-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}_3_甲基哌啶-1-基]-4-(3-氟吡啶-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯；2-[(35，4 -4-{[(3，4-二氯-5-甲基-IH-吡咯_2_基)羰基]氨基}_3_甲基哌啶-1-基]-4-(吡嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯；2- [ (3S，4R) -4- {[ 氯-3-氰基-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基} _3_甲基哌啶-1-基]-4-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯；2- [ (3S，4R) -4- {[ 氯-3-氰基-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基} _3_甲基哌啶-1-基]-4-[1-(2-甲氧基乙基)-IH-咪唑-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸甲酉旨；2- [ (3S，4R) -4- {[ 氯-3-氰基-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基} _3_甲基哌啶-1-基]-4-(3-氟吡啶-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯；2- [ (3S，4R) -4- {[ 氯-3-氰基-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基} _3_甲基哌啶-1-基]-4-(批嗪-2-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯；2-[(3札4幻-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-IH-吡咯-2-基)羰基]氨基}_3_甲氧基哌啶-1-基]-4-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]-1，3-噻唑-5-甲酸。
25.藥物組合物，其包含權(quán)利要求I-M中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
26.在需要此類治療的溫血?jiǎng)游镏幸种萍?xì)菌DNA促旋酶和/或細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求1- 中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予所述動(dòng)物。
27.在需要此類治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗菌作用的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求 I-M中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予所述動(dòng)物。
28.在需要治療的溫血?jiǎng)游镏兄委熂?xì)菌感染的方法，其包括將有效量的權(quán)利要求I-M 中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予所述動(dòng)物。
29.權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述細(xì)菌感染選自社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎、皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、慢性支氣管炎的急性加劇、急性鼻竇炎、急性中耳炎、導(dǎo)管相關(guān)性敗血癥、發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少癥、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、尿路感染和由耐藥性細(xì)菌例如耐青霉素肺炎鏈球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐萬古霉素腸球菌引起的感染。
30.權(quán)利要求沈-29中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述溫血?jiǎng)游锸侨恕?br> 31.權(quán)利要求I-M中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗菌作用的藥物中的用途。
32.權(quán)利要求I-M中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游镏幸种萍?xì)菌DNA促旋酶和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的藥物中的用途。
33.權(quán)利要求I-M中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游镏兄委熂?xì)菌感染的藥物中的用途。
34.權(quán)利要求33的用途，其中所述細(xì)菌感染選自社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎、皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、慢性支氣管炎的急性加劇、急性鼻竇炎、急性中耳炎、導(dǎo)管相關(guān)性敗血癥、發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少癥、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、尿路感染、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐萬古霉素腸球菌。
35.權(quán)利要求31-34中的任一項(xiàng)所述的用途，其中所述溫血?jiǎng)游锸侨恕?br> 36.權(quán)利要求I-M中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗菌作用。
37.權(quán)利要求I-M中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在溫血?jiǎng)游镏幸种萍?xì)菌DNA促旋酶和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。
38.權(quán)利要求I-M中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于在溫血?jiǎng)游镏兄委熂?xì)菌感染。
39.權(quán)利要求I-M中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎、皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染、慢性支氣管炎的急性加劇、急性鼻竇炎、 急性中耳炎、導(dǎo)管相關(guān)性敗血癥、發(fā)熱性中性白細(xì)胞減少癥、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、尿路感染和耐青霉素肺炎鏈球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐萬古霉素腸球菌。
40.制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
全文摘要
描述了式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。還描述了它們的制備方法、含有它們的藥物組合物、它們作為藥物的用途及它們在治療細(xì)菌感染中的用途。A環(huán)選自式(a)、(b)或(b’)
文檔編號C07D487/08GK102317286SQ200980156754
公開日2012年1月11日 申請日期2009年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月12日
發(fā)明者B·謝里爾, F·周, G·S·巴薩拉布, P·希爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司