抗血小板藥劑的前藥的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIb)的化合物或者所述化合物的可藥用的鹽、多晶型物、溶劑化物、對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和水合物。包含有效量的式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIb)的藥物組合物可以用于治療或處理局部缺血、中風(fēng)、腦血栓形成、動脈血栓形成、血栓性腦血管、心血管疾病以及血凝塊。
【專利說明】抗血小板藥劑的前藥
[0001] 優(yōu)先權(quán)
[0002] 本申請要求于2012年5月7日提交的印度臨時專利申請No. 1781/CHE/2012和于 2012年7月19日提交的國際申請NO.PCT/IB2012/053673的權(quán)益，這些申請的全部公開內(nèi) 容出于所有的目的被依賴，并且通過引用被并入本申請中。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本公開內(nèi)容總體涉及用于治療動脈粥樣硬化血栓形成的化合物和組合物。更具體 而言，本發(fā)明涉及用可藥用劑量的化合物、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、晶體、酯類、鹽類、水合 物、前藥或者它們的混合物來治療對象。

【背景技術(shù)】
[0004] 動脈粥樣硬化血栓形成是指在已有的動脈粥樣硬化上形成疊加的血栓。這種常見 的病理生理過程導(dǎo)致病態(tài)或致命的臨床缺血性事件，影響大腦、冠狀動脈或外周動脈循環(huán)。 由于血小板是血栓形成的起始與擴(kuò)散的關(guān)鍵介質(zhì)，因此抗血小板藥物已經(jīng)成為預(yù)防復(fù)發(fā)缺 血性事件的關(guān)鍵藥劑。然而，對于選擇口服抗血小板療法在患有血管疾?。慈毖灾酗L(fēng)、 冠狀動脈疾病[CAD]和外周動脈疾病[PAD])的患者中存在著爭議。雖然阿司匹林預(yù)防復(fù) 發(fā)動脈粥樣硬化血栓形成事件已經(jīng)在較廣范圍內(nèi)的高風(fēng)險患者中獲得了認(rèn)可（相對風(fēng)險 降低約25 % )，但是仍不太清楚如果將其它抗血小板藥劑，例如氯吡格雷或雙嘧達(dá)莫單獨(dú) 使用或加入到阿司匹林中是否會更為有效。
[0005] 這種不確定性反映在了臨床實(shí)踐中：神經(jīng)科醫(yī)師更傾向于使用阿司匹林結(jié)合雙嘧 達(dá)莫來用于患有短暫性腦缺血發(fā)作（TIA)或缺血性中風(fēng)的患者；心臟病科醫(yī)師則使用阿司 匹林、氯吡格雷或其組合用于患有CAD的患者；而在患有PAD的患者中，則只有極少的關(guān)于 優(yōu)化的抗血小板治療選擇的數(shù)據(jù)。這種臨床實(shí)踐上的差異性表明，臨床醫(yī)師確信血管的病 狀是各不相同的。
[0006] 動脈內(nèi)血栓的形成是可以預(yù)防的；動脈粥樣硬化性心臟病的主要后遺癥（心肌梗 死、不穩(wěn)定型心絞痛和心源性猝死）以及經(jīng)皮介入治療的多數(shù)并發(fā)癥也是可以預(yù)防的。與 靜脈血栓相比，動脈血栓富含血小板，使得抗血小板治療成為其預(yù)防的核心。直至最近，我 們的抗血小板醫(yī)療設(shè)備仍局限于阿司匹林。如今，我們擁有更廣泛的抗血小板藥劑可供選 擇，使我們能夠在具體的臨床情況下對抗血小板保護(hù)進(jìn)行優(yōu)化。當(dāng)然，抑制血小板的臨床益 處必須與手術(shù)出血和非手術(shù)出血二者的相關(guān)風(fēng)險進(jìn)行權(quán)衡。
[0007] 出血風(fēng)險提高的潛在可能性，尤其在手術(shù)環(huán)境中，已經(jīng)為本領(lǐng)域所公知。在未來的 數(shù)月乃至數(shù)年中，患者在使用兩種或可能三種不同的抗血小板藥劑治療的同時需要進(jìn)行緊 急手術(shù)治療的情況可能并不罕見。因此，外科醫(yī)師了解抗血小板治療的臨床益處，與心臟病 科醫(yī)師認(rèn)識到與手術(shù)出血有關(guān)的重大風(fēng)險是同等重要的。
[0008] 急性病癥的處理通常依賴于解決疾病的潛在病理和癥狀。當(dāng)前，在本領(lǐng)域中需要 新的組合物來治療動脈粥樣硬化血栓形成。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明提供化合物、含有這些化合物的組合物以及使用它們治療、預(yù)防和/或緩 解諸如動脈粥樣硬化血栓形成的病狀的影響的方法。
[0010] 本發(fā)明在此提供包含式I或其可藥用鹽的組合物。本發(fā)明也提供包含一種或多種 式I的化合物或其中間體以及一種或多種可藥用載體、媒質(zhì)或稀釋劑的藥物組合物。這些 組合物可以用于治療動脈粥樣硬化血栓形成及其相關(guān)并發(fā)癥。
[0011]

【權(quán)利要求】
1. 一種式I的化合物：
或者該化合物的可藥用的鹽、水合物、多晶型物、溶劑化物、前藥、對映異構(gòu)體或立體異 構(gòu)體； 其中， R1獨(dú)立地表示D、H、甲基、


a獨(dú)立地為2、3或7 ; 各個b獨(dú)立地為3、5或6 ; e獨(dú)立地為1、2或6 ; c和d各自獨(dú)立地為H、D、-OH、-OD、C1-C6的烷基、-NH2或-COCH 3。
2. -種式I的化合物：
或者該化合物的可藥用的鹽、水合物、多晶型物、溶劑化物、前藥、對映異構(gòu)體或立體異 構(gòu)體； 其中， R1獨(dú)立地表示D、H、甲基、

R2獨(dú)立地表示

a獨(dú)立地為2、3或7 ; 各個b獨(dú)立地為3、5或6 ; e獨(dú)立地為1、2或6 ; c和d各自獨(dú)立地為H、D、-OH、-OD、C1-C6的烷基、-NH2或-COCH 3。
3. -種式Ia的化合物：
或者該化合物的可藥用的鹽、水合物、多晶型物、溶劑化物、前藥、對映異構(gòu)體或立體異 構(gòu)體； 其中， R1獨(dú)立地表示D、H、甲基、
_
'

a獨(dú)立地為2、3或7 ; 各個b獨(dú)立地為3、5或6 ; e獨(dú)立地為1、2或6 ; c和d各自獨(dú)立地為H、D、-OH、-OD、C1-C6的烷基、-NH2或-COCH 3。
4. 一種式IIa的化合物：
或者該化合物的可藥用的鹽、水合物、多晶型物、溶劑化物、前藥、對映異構(gòu)體或立體異 構(gòu)體； 其中， R1獨(dú)立地表示D、H、甲基、
R2獨(dú)立地表示

a獨(dú)立地為2、3或7 ; 各個b獨(dú)立地為3、5或6 ; e獨(dú)立地為1、2或6 ; c和d各自獨(dú)立地為H、D、-OH、-OD、C1-C6的烷基、-NH2或-COCH 3。
5. -種藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用的載體。
6. -種藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求2的化合物和可藥用的載體。
7. -種藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求3的化合物和可藥用的載體。
8. -種藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求4的化合物和可藥用的載體。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，該藥物組合物被配制來通過口服施藥、延遲釋 放或持續(xù)釋放、透粘膜、糖漿、局部、腸胃外施藥、注射、皮下、口服溶液、直腸施藥、頰部施藥 或經(jīng)皮施藥，以有效量施用至有需要的患者來治療潛在的病因。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，該藥物組合物被配制來通過口服施藥、延遲釋 放或持續(xù)釋放、透粘膜、糖漿、局部、腸胃外施藥、注射、皮下、口服溶液、直腸施藥、頰部施藥 或經(jīng)皮施藥，以有效量施用至有需要的患者來治療潛在的病因。
11. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，該藥物組合物被配制來通過口服施藥、延遲釋 放或持續(xù)釋放、透粘膜、糖漿、局部、腸胃外施藥、注射、皮下、口服溶液、直腸施藥、頰部施藥 或經(jīng)皮施藥，以有效量施用至有需要的患者來治療潛在的病因。
12. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，該藥物組合物被配制來通過口服施藥、延遲釋 放或持續(xù)釋放、透粘膜、糖漿、局部、腸胃外施藥、注射、皮下、口服溶液、直腸施藥、頰部施藥 或經(jīng)皮施藥，以有效量施用至有需要的患者來治療潛在的病因。
13. 權(quán)利要求9的化合物和組合物被配制來用于治療或處理諸如動脈粥樣硬化血栓形 成、局部缺血、中風(fēng)、腦血栓形成、動脈血栓形成、血栓性腦血管、心血管疾病以及血凝塊的 潛在病因。
14. 權(quán)利要求10的化合物和組合物被配制來用于治療或處理諸如動脈粥樣硬化血栓 形成、局部缺血、中風(fēng)、腦血栓形成、動脈血栓形成、血栓性腦血管、心血管疾病以及血凝塊 的潛在病因。
15. 權(quán)利要求11的化合物和組合物被配制來用于治療或處理諸如動脈粥樣硬化血栓 形成、局部缺血、中風(fēng)、腦血栓形成、動脈血栓形成、血栓性腦血管、心血管疾病以及血凝塊 的潛在病因。
16.權(quán)利要求12的化合物和組合物被配制來用于治療或處理諸如動脈粥樣硬化血栓 形成、局部缺血、中風(fēng)、腦血栓形成、動脈血栓形成、血栓性腦血管、心血管疾病以及血凝塊 的潛在病因。
【文檔編號】A61K31/4365GK104379589SQ201380030644
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2013年3月24日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月7日
【發(fā)明者】M·坎杜拉 申請人:塞利克斯比奧私人有限公司