治療肺部感染的系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本申請(qǐng)?zhí)峁┲委熁加蟹尾扛腥镜氖茉囌叩南到y(tǒng)，所述肺部感染為例如，非結(jié)核性分枝桿菌肺部感染、伯克霍爾德菌肺部感染、支氣管擴(kuò)張相關(guān)的肺部感染或假單胞菌肺部感染。所述系統(tǒng)包括藥物制劑，所述藥物制劑包含脂質(zhì)體氨基糖苷分散體，且所述脂質(zhì)體的脂質(zhì)成分基本上由電中性脂質(zhì)組成。所述系統(tǒng)還包括噴霧器，所述噴霧器以每分鐘大于約0.53克的速率生成藥物制劑的氣霧劑。所述氣霧劑經(jīng)吸入遞送至受試者以治療所述肺部感染。
【專利說明】治療肺部感染的系統(tǒng)
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年5月21日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/649, 830的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，通 過引用以其整體并入本申請(qǐng)。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 適合于吸入給藥的某些技術(shù)采用脂質(zhì)體并且脂質(zhì)復(fù)合物在肺內(nèi)提供延長(zhǎng)的藥物 治療效果。這些技術(shù)也提供具有持續(xù)活性的藥物，以及靶向和增強(qiáng)藥物攝取到疾病位點(diǎn)的 能力。
[0005] 脂質(zhì)體的吸入遞送由于噴霧過程中它們對(duì)剪切誘導(dǎo)的應(yīng)力的敏感性而變得復(fù)雜， 其可導(dǎo)致物理特性（例如，截留、尺寸）的改變。然而，只要特性的改變是可重現(xiàn)的并且滿 足驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，就不必禁止它們用于藥物開發(fā)。
[0006] 囊性纖維化（CF)患者具有肺部中稠的粘液和/或唾液分泌物、頻繁的重要感染和 由細(xì)菌定植產(chǎn)生的生物被膜。所有這些液體和材料對(duì)氨基糖苷有效靶向感染制造障礙。脂 質(zhì)體氨基糖苷制劑可用于抗擊細(xì)菌生物被膜。
[0007] 發(fā)明概述
[0008] 本發(fā)明通過提供經(jīng)吸入遞送氣霧化的脂質(zhì)體制劑的系統(tǒng)而提供治療各種肺 部感染的方法，所述肺部感染包括分枝桿菌感染（mycobacterial infection)(例 如，由非結(jié)核性分枝桿菌（nontuberculous mycobacterium)引起的肺部感染，本申 請(qǐng)也稱為非結(jié)核性分枝桿菌（NTM)感染）。例如，本申請(qǐng)?zhí)峁┑南到y(tǒng)和方法可用于治 療肺部非結(jié)核性分枝桿菌感染，例如肺部鳥分枝桿菌（M. avium)、鳥分枝桿菌人豬亞 種（M. avium subsp. hominissuis, MAH)、胺腫分枝桿菌（M. abscessus)、龜分枝桿菌 (M. chelonae)、博氏分枝桿菌（M. bolletii)、堪薩斯分枝桿菌（M. kansasii)、潰瘍分枝 桿菌（M.ulcerans)、鳥分枝桿菌、鳥分枝桿菌復(fù)合體（M. avium complex, MAC)(鳥分枝 桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌（M. intracellulare))、出眾分枝桿菌（M. conspicuum)、堪薩斯分 枝桿菌、外來分枝桿菌（M. peregrinum)、致免疫分枝桿菌（M. immunogenum)、蟾蜍分枝桿 菌（M. xenopi)、海分枝桿菌（M. marinum)、瑪爾摩分枝桿菌（M. malmoense)、海分枝桿菌、 產(chǎn)粘液分枝桿菌（M. mucogenicum)、不產(chǎn)色分枝桿菌（M. nonchromogenicum)、瘰疬分枝 桿菌（M. scrofulaceum)、猿猴分枝桿菌（M. simiae)、恥垢分枝桿菌（M. smegmatis)、蘇爾 加分枝桿菌（M. szulgai)、土地分枝桿菌（M. terrae)、土地分枝桿菌復(fù)合體（M. terrae complex)、嗜血分枝桿菌（M. haemophilum)、日內(nèi)瓦分枝桿菌（M. genavense)、戈登分枝桿 菌（M. gordonae)、潰瘍分枝桿菌、偶然分枝桿菌（M. fortuitum)或偶然分枝桿菌復(fù)合體 (M. fortuitum complex)(偶然分枝桿菌和龜分枝桿菌）感染。
[0009] 在一方面，本發(fā)明提供治療或提供預(yù)防肺部感染的系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該 系統(tǒng)包括藥物制劑和噴霧器，所述藥物制劑包含脂質(zhì)體復(fù)合的氨基糖苷，其中制劑為分散 體（例如，脂質(zhì)體溶液或懸浮液），脂質(zhì)體的脂質(zhì)成分由電中性脂質(zhì)組成，并且所述噴霧器 以每分鐘大于約〇. 53g的速率生成藥物制劑的氣霧劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，氣霧劑的總氣 體動(dòng)力學(xué)中位數(shù)直徑（mass median aerodynamic diameter, MMAD)通過安德森級(jí)聯(lián)碰撞器 (Anderson Cascade Impactor, ACI)測(cè)量為小于約 4. 2 ii m ;通過 ACI 測(cè)量為約 3. 2 ii m 至約 4. 2 y m ;或通過新一代碰撞器（Next Generation Impactor, NGI)測(cè)量為小于約4. 9 y m ;或 通過NGI測(cè)量為約4. 4 ii m至約4. 9 ii m。
[0010] 在另一實(shí)施方案中，治療或提供預(yù)防肺部感染的系統(tǒng)包括藥物制劑和噴霧器，所 述藥物制劑包含脂質(zhì)體復(fù)合的氨基糖苷，其中制劑為分散體（例如，脂質(zhì)體溶液或懸浮 液），脂質(zhì)體的脂質(zhì)成分由電中性脂質(zhì)組成，并且所述噴霧器以每分鐘大于約〇. 53g的速率 生成藥物制劑的氣霧劑。氣霧劑的細(xì)顆粒部分（fine particle fraction, FPF)通過安德森 級(jí)聯(lián)碰撞器（ACI)測(cè)量為大于或等于約64%，或通過新一代碰撞器（NGI)測(cè)量為大于或等 于約51%。
[0011] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)?zhí)峁┌ㄋ幬镏苿┑南到y(tǒng)，所述藥物制劑包含氨基 糖苷。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，氨基糖苷為阿米卡星（amikacin)、安普霉素（apramycin)、 阿貝卡星（arbekacin)、阿司米星（astromicin)、卷曲霉素（capreomycin)、地貝卡星 (dibekacin)、新霉素 B (framycetin)、慶大霉素（gentamicin)、潮霉素 B (hygromycin B)、異帕米星（isepamicin)、卡那霉素（kanamycin)、新霉素（neomycin)、奈替米星 (netilmicin)、巴龍霉素（paromomycin)、rhodestreptomycin、核糖霉素（ribostamycin)、 西索米星（sisomicin)、大觀霉素（spectinomycin)、鏈霉素（streptomycin)、妥布霉素 (tobramycin)、甲基姿蘇霉素（verdamicin)或它們的組合。在又進(jìn)一步實(shí)施方案中，氨基 糖苷為阿米卡星。在另一實(shí)施方案中，氨基糖苷選自下面表A中列出的氨基糖苷或其組合。 [0012]
【權(quán)利要求】
1. 一種治療或提供預(yù)防患者肺部感染的系統(tǒng)，其包括： (a) 藥物制劑，所述藥物制劑包含脂質(zhì)體復(fù)合的氨基糖苷，其中所述制劑為水性分散 體，且所述脂質(zhì)體的脂質(zhì)成分由電中性脂質(zhì)組成，和 (b) 噴霧器，所述噴霧器以每分鐘大于約0. 53g的速率產(chǎn)生所述藥物制劑的氣霧劑，其 中所述氣霧劑的總氣體動(dòng)力學(xué)中位數(shù)直徑（MMAD)通過安德森級(jí)聯(lián)碰撞器（ACI)測(cè)量為小 于約4. 2 y m，或通過新一代碰撞器（NGI)測(cè)量為小于約4. 9 y m。
2. -種治療或提供預(yù)防肺部感染的系統(tǒng)，其包括： (a) 藥物制劑，所述藥物制劑包含脂質(zhì)體復(fù)合的氨基糖苷，其中所述制劑為水性分散 體，且所述脂質(zhì)體的脂質(zhì)成分由電中性脂質(zhì)組成，和 (b) 噴霧器，所述噴霧器以每分鐘大于約0. 53g的速率產(chǎn)生所述藥物制劑的氣霧劑，其 中所述氣霧劑的細(xì)顆粒部分（FPF)通過ACI測(cè)量為大于或等于約64%，或通過NGI測(cè)量為 大于或等于約51%。
3. 權(quán)利要求1或2的系統(tǒng)，其中所述氨基糖苷選自阿米卡星、安普霉素、阿貝卡星、阿司 米星、卷曲霉素、地貝卡星、新霉素B、慶大霉素、潮霉素B、異帕米星、卡那霉素、新霉素、奈 替米星、巴龍霉素、rhodestreptomycin、核糖霉素、西索米星、大觀霉素、鏈霉素、妥布霉素、 甲基姿蘇霉素或它們的組合。
4. 權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述氨基糖苷為阿米卡星。
5. 權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述氨基糖苷為阿米卡星硫酸鹽。
6. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述脂質(zhì)體包含單層脂囊、多層脂囊或它們的 混合物。
7. 權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述電中性脂質(zhì)包含電中性的磷脂或包含電 中性的磷脂和固醇。
8. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述電中性脂質(zhì)包含磷脂酰膽堿和固醇。
9. 權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述電中性脂質(zhì)包含二棕櫚酰磷脂酰膽堿 (DPPC)和固醇。
10. 權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述電中性脂質(zhì)包含DPPC和膽固醇。
11. 權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述氨基糖苷為阿米卡星，所述電中性脂質(zhì) 由DPPC和膽固醇組成，和所述脂質(zhì)體包含單層脂囊、多層脂囊或它們的混合物。
12. 權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中游離氨基糖苷與所述脂質(zhì)體復(fù)合的氨基糖 苷的重量比為約1:100至約100:1。
13. 權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中游離氨基糖苷與所述脂質(zhì)體復(fù)合的氨基糖 苷的重量比為約1:10至約10:1。
14. 權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中游離氨基糖苷與所述脂質(zhì)體復(fù)合的氨基糖 苷的重量比為約0.3:1至約2:1。
15. 權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述藥物制劑的體積為約8mL。
16. 權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述氣霧劑包含約55%至約75%脂質(zhì)體復(fù) 合的阿米卡星。
17. 權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述脂質(zhì)體復(fù)合的氨基糖苷的MMAD通過 ACI測(cè)量為約3. 2 u m至約4. 2 u m ;或通過NGI測(cè)量為約4. 4 u m至約4. 9 u m。
18. 權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述脂質(zhì)體復(fù)合的氨基糖苷的MMAD通過 ACI測(cè)量為約3. 6 ii m至約3. 9 ii m ;或通過NGI測(cè)量為約4. 5 ii m至約4. 8 ii m。
19. 權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述氣霧化制劑的FPF通過ACI測(cè)量為大 于或等于約64% ;或通過NGI測(cè)量為大于或等于約51%。
20. 權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述氣霧化制劑的FPF通過ACI測(cè)量為約 64%至約80% ;或通過NGI測(cè)量為約51 %至約65%。
21. 權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述噴霧器以每分鐘大于約0. 54g的速率 產(chǎn)生所述藥物制劑的氣霧劑。
22. 權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述氣霧劑包含有效提供對(duì)肺部感染的即 時(shí)殺菌或抗菌活性的量的游離氨基糖苷和有效提供對(duì)肺部感染的持續(xù)殺菌或抗菌活性的 量的脂質(zhì)體復(fù)合的氨基糖苷。
23. 權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述藥物制劑包含約500mg至約650mg的氨 基糖苷。
24. 權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述藥物制劑包含約550mg至約625mg的氨 基糖苷。
25. 權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述藥物制劑包含約550mg至約600mg的氨 基糖苷。
26. 權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述藥物制劑包含約560mg的氨基糖苷。
27. 權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述藥物制劑包含約580mg的氨基糖苷。
28. 權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述藥物制劑包含約590mg的氨基糖苷。
29. 權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述藥物制劑包含約600mg的氨基糖苷。
30. -種治療或預(yù)防患者肺部感染的方法，所述方法包括： 將藥物制劑氣霧化，所述藥物制劑包含脂質(zhì)體復(fù)合的氨基糖苷，其中所述藥物制劑為 水性分散體并以每分鐘大于約0. 53克的速率氣霧化，和 向患者的肺部給予氣霧化的藥物制劑； 其中所述氣霧化的藥物制劑包含游離氨基糖苷和脂質(zhì)體復(fù)合的氨基糖苷的混合物，且 所述脂質(zhì)體的脂質(zhì)成分由電中性脂質(zhì)組成，且 所述氣霧劑的MMAD通過ACI測(cè)量為小于約4. 2 ii m，或通過NGI測(cè)量為小于約4. 9 ii m。
31. 權(quán)利要求30的方法，其中， 所述氣霧劑的MMAD通過ACI測(cè)量為約3. 2iim至約4. 2iim，或通過NGI測(cè)量為約 4. 4 u m 至約 4. 9 u m。
32. -種治療或提供預(yù)防患者肺部感染的方法，所述方法包括： 將藥物制劑氣霧化，所述藥物制劑包含脂質(zhì)體復(fù)合的氨基糖苷，其中所述藥物制劑為 水性分散體并以每分鐘大于約0. 53克的速率氣霧化，和 向患者的肺部給予所述氣霧化的藥物制劑； 其中所述氣霧化的藥物制劑包含游離氨基糖苷和脂質(zhì)體復(fù)合的氨基糖苷的混合物， 其中所述脂質(zhì)體的脂質(zhì)成分由電中性脂質(zhì)組成，和 所述氣霧劑的FPF通過ACI測(cè)量為大于或等于約64%，或通過NGI測(cè)量為大于或等于 約 51%。
33. 權(quán)利要求30-32中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物制劑以每分鐘大于約0. 55克的速 率氣霧化。
34. 權(quán)利要求30-33中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物制劑以每分鐘大于約0. 56克的速 率氣霧化。
35. 權(quán)利要求30-34中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物制劑以每分鐘大于約0. 58克的速 率氣霧化。
36. 權(quán)利要求30-35中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物制劑以每分鐘約0. 60至約0. 80克 的速率氣霧化。
37. 權(quán)利要求30-36中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物制劑以每分鐘約0. 60至約0. 70克 的速率氣霧化。
38. 權(quán)利要求30-37中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物制劑包含約70至約75mg/mL的阿 米卡星；約32至約35mg/mL的DPPC ;和約16至約17mg/mL的膽固醇。
39. 權(quán)利要求30-38中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物制劑具有約8mL的體積。
40. 權(quán)利要求30-39中任一項(xiàng)的方法，其中所述氨基糖苷選自AC4437、阿米卡星、安 普霉素、阿貝卡星、阿司米星、卡那霉素B、波爾霉素、妥布霉素、卷曲霉素、地貝卡星、達(dá)替 米星、依替米星、新霉素B、慶大霉素、H107、潮霉素、潮霉素B、肌胺霉素、K-4619、異帕米 星、KA-5685、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、plazomicin、核糖霉素、西索米星、 rhodestreptomycin、山梨醇菌素、大觀霉素、糖多孢菌素、鏈霉素、妥布霉素、甲基姿蘇霉 素、威替米星或它們的組合。
41. 權(quán)利要求30-40中任一項(xiàng)的方法，其中在單一給藥時(shí)段內(nèi)每天一次給予所述氣霧 化的藥物制劑。
42. 權(quán)利要求30-41中任一項(xiàng)的方法，其中所述氨基糖苷為阿米卡星。
43. 權(quán)利要求30-42中任一項(xiàng)的方法，其中所述氨基糖苷為阿米卡星硫酸鹽。
44. 權(quán)利要求30-43中任一項(xiàng)的方法，其中所述游離氨基糖苷具有有效提供抗非結(jié)核 性分枝桿菌感染的即時(shí)殺菌或抗菌活性的量，且所述脂質(zhì)體復(fù)合的氨基糖苷具有有效提供 抗非結(jié)核性分枝桿菌感染的持續(xù)殺菌或抗菌活性的量。
45. 權(quán)利要求30-44中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物制劑包含約500mg至約650mg的氨 基糖苷。
46. 權(quán)利要求30-44中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物制劑包含約550mg至約625mg的氨 基糖苷。
47. 權(quán)利要求30-44中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物制劑包含約550mg至約600mg的氨 基糖苷。
48. 權(quán)利要求30-44中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物制劑包含約560mg的氨基糖苷。
49. 權(quán)利要求30-44中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物制劑包含約580mg的氨基糖苷。
50. 權(quán)利要求30-44中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物制劑包含約590mg的氨基糖苷。
51. 權(quán)利要求30-44中任一項(xiàng)的方法，其中所述藥物制劑包含約600mg的氨基糖苷。
52. -種遞送脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑的方法，所述方法包括 將氨基糖苷的約8至約9克的水性脂質(zhì)體分散體在小于約16分鐘內(nèi)霧化以獲得脂質(zhì) 體氨基糖苷氣霧劑；和 經(jīng)吸入向患者的肺部遞送脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑。
53. -種遞送脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑的方法，所述方法包括 將氨基糖苷的約8至約9克的水性脂質(zhì)體分散體在約10至約15分鐘內(nèi)霧化以獲得脂 質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑；和 經(jīng)吸入向患者的肺部遞送脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑。
54. 權(quán)利要求52或53的方法，其中所述氨基糖苷的水性脂質(zhì)體分散體在小于約15分 鐘、小于約14分鐘、小于約13分鐘、小于約12分鐘或小于約11分鐘內(nèi)霧化。
55. 權(quán)利要求52或53的方法，其中所述氨基糖苷的水性脂質(zhì)體分散體在約10分鐘至 約14分鐘、約10分鐘至約13分鐘、約10分鐘至約12分鐘、約10分鐘至約11分鐘、約11 分鐘至約15分鐘、約12分鐘至約15分鐘、約13分鐘至約15分鐘或約14分鐘至約15分 鐘霧化。
56. 權(quán)利要求52-55中任一項(xiàng)的方法，其中所述脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑包含氨基糖苷 和脂質(zhì)體，所述脂質(zhì)體由DPPC和膽固醇構(gòu)成，其中約55%至約75%的所述氨基糖苷是脂質(zhì) 體復(fù)合的。
57. 權(quán)利要求52-56中任一項(xiàng)的方法，其中所述脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑具有 通過ACI測(cè)量的約3. 2u m至約4. 2u m的MMAD，或通過NGI測(cè)量的約4. 4u m至約 4. 9 u m 的 MMAD ; 約1. 75至約1. 80的GSD ; 通過ACI測(cè)量的大于或等于約64%的FPF，或通過NGI測(cè)量的大于或等于約51 %的 FPF ;或 約35至約41的FPD。
58. 權(quán)利要求52-57中任一項(xiàng)的方法，其中約25%至約35%的所述脂質(zhì)體氨基糖苷氣 霧劑沉積在患者肺部的支氣管和肺泡區(qū)域中。
59. 權(quán)利要求52-58中任一項(xiàng)的方法，其中所述氨基糖苷的水性脂質(zhì)體分散體包含氨 基糖苷和脂質(zhì)體，所述脂質(zhì)體由DPPC和膽固醇構(gòu)成，其中多于約95%的所述氨基糖苷被包 封入脂質(zhì)體內(nèi)。
60. 權(quán)利要求52-59中任一項(xiàng)的方法，其中所述氨基糖苷的水性脂質(zhì)體分散體包含約 70至約75mg/mL的氨基糖苷；約32至約35mg/mL的DPPC ;和約16mg/mL至約17mg/mL的膽 固醇。
61. 權(quán)利要求52-60中任一項(xiàng)的方法，其中所述水性脂質(zhì)體分散體的體積為約8mL。
62. 權(quán)利要求52-61中任一項(xiàng)的方法，其中所述氨基糖苷為阿米卡星。
63. 權(quán)利要求52-62中任一項(xiàng)的方法，其中所述氨基糖苷為阿米卡星硫酸鹽。
64. 權(quán)利要求52-63中任一項(xiàng)的方法，其中約500mg至約650mg的氨基糖苷經(jīng)吸入被遞 送至患者肺部。
65. 權(quán)利要求52-63中任一項(xiàng)的方法，其中約550mg至約625mg的氨基糖苷經(jīng)吸入被遞 送至患者肺部。
66. 權(quán)利要求52-63中任一項(xiàng)的方法，其中約550mg至約600mg的氨基糖苷經(jīng)吸入被遞 送至患者肺部。
67. 權(quán)利要求52-63中任一項(xiàng)的方法，其中約560mg的氨基糖苷經(jīng)吸入被遞送至患者肺 部。
68. 權(quán)利要求52-63中任一項(xiàng)的方法，其中約580mg的氨基糖苷經(jīng)吸入被遞送至患者肺 部。
69. 權(quán)利要求52-63中任一項(xiàng)的方法，其中約590mg的氨基糖苷經(jīng)吸入被遞送至患者肺 部。
70. 權(quán)利要求52-63中任一項(xiàng)的方法，其中約600mg的氨基糖苷經(jīng)吸入被遞送至患者肺 部。
71. -種脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其包含氨基糖苷和脂質(zhì)體，所述脂質(zhì)體包含DPPC和 膽固醇，其中約65%至約75%的所述氨基糖苷是脂質(zhì)體復(fù)合的并以每分鐘大于約0. 53克 的速率生成所述脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑。
72. 權(quán)利要求71的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其以每分鐘大于或等于約0. 54克，每分鐘 大于或等于約〇. 55克，或每分鐘大于或等于約0. 60克的速率生成。
73. 權(quán)利要求71或72的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其以每分鐘約0. 60至約0. 70克的速 率生成。
74. 權(quán)利要求71-73中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其在單一給藥時(shí)段內(nèi)提供約 500mg或約560mg阿米卡星。
75. 權(quán)利要求74的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述給藥時(shí)段為每天一次。
76. 權(quán)利要求71-75中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述氣霧劑的MMAD通過 ACI測(cè)量為小于約4. 2 y m，或通過NGI測(cè)量為小于約4. 9 y m。
77. 權(quán)利要求71-76中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述氣霧劑的MMAD通過 ACI測(cè)量為約1. 0 ii m至約4. 2 ii m ;通過ACI測(cè)量為約2. 0 ii m至約4. 2 ii m ;通過ACI測(cè)量為 約3. 2 u m至約4. 2 u m ;通過NGI測(cè)量為約1. 0 u m至約4. 9 u m ;通過NGI測(cè)量為約2. 0 u m 至約4. 9 u m ;通過NGI測(cè)量為約4. 4 u m至約4. 9 u m。
78. 權(quán)利要求71-77中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述氣霧劑的細(xì)顆粒部 分（FPF)通過ACI測(cè)量為大于或等于約64%，或通過NGI測(cè)量為大于或等于約51%。
79. 權(quán)利要求71-78中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述氣霧劑包含大于或 等于約50%脂質(zhì)體復(fù)合的阿米卡星。
80. 權(quán)利要求71-79中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述氣霧劑包含大于或 等于約60%脂質(zhì)體復(fù)合的阿米卡星。
81. 權(quán)利要求71-80中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述氣霧劑包含約55% 至約85%脂質(zhì)體復(fù)合的阿米卡星。
82. 權(quán)利要求71-81中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述氣霧劑包含約55% 至約75%脂質(zhì)體復(fù)合的阿米卡星。
83. 權(quán)利要求71-82中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述脂質(zhì)體包含單層脂 囊、多層脂囊或它們的混合物。
84. 權(quán)利要求71-83中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述氨基糖苷選自 AC4437、阿米卡星、安普霉素、阿貝卡星、阿司米星、卡那霉素B、波爾霉素、妥布霉素、卷曲霉 素、地貝卡星、達(dá)替米星、依替米星、新霉素B、慶大霉素、H107、潮霉素、潮霉素B、肌胺霉素、 K-4619、異帕米星、KA-5685、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、plazomicin、核糖霉 素、西索米星、rhodestreptomycin、山梨醇菌素、大觀霉素、糖多孢菌素、鏈霉素、妥布霉素、 甲基姿蘇霉素、威替米星或它們的組合。
85. -種脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其包含氨基糖苷和多個(gè)脂質(zhì)體，所述脂質(zhì)體包含 DPPC和膽固醇，其中約65%至約75%的所述氨基糖苷是脂質(zhì)體復(fù)合的且所述多個(gè)脂質(zhì)體 具有通過光散射測(cè)量的約245nm至約290nm的直徑。
86. 權(quán)利要求85的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其以每分鐘大于約0. 53克的速率生成。
87. 權(quán)利要求85或86的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其在給藥時(shí)段內(nèi)提供約560mg阿米卡 星。
88. 權(quán)利要求85-87中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述給藥時(shí)段為每天一 次。
89. 權(quán)利要求85-88中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述氣霧劑的MMAD通過 ACI測(cè)量為約1. 0 ii m至約4. 2 ii m ;通過ACI測(cè)量為約2. 0 ii m至約4. 2 ii m ;通過ACI測(cè)量為 約3. 2 u m至約4. 2 u m ;通過NGI測(cè)量為約1. 0 u m至約4. 9 u m ;通過NGI測(cè)量為約2. 0 u m 至約4. 9 u m ;通過NGI測(cè)量為約4. 4 u m至約4. 9 u m。
90. 權(quán)利要求85-89中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述氣霧劑的MMAD通過 ACI測(cè)量為約3. 2 u m至約4. 2 u m，或通過NGI測(cè)量為約4. 4 u m至約4. 9 u m。
91. 權(quán)利要求85-90中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述氣霧劑的FPF通過 ACI測(cè)量為大于或等于約64%，或通過NGI測(cè)量為大于或等于約51 %。
92. 權(quán)利要求85-91中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述氣霧劑包含大于約 55%的脂質(zhì)體復(fù)合的阿米卡星、大于約60%的脂質(zhì)體復(fù)合的阿米卡星、大于約65%的脂質(zhì) 體復(fù)合的阿米卡星或大于約70%的脂質(zhì)體復(fù)合的阿米卡星。
93. 權(quán)利要求85-92中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述氣霧劑包含約55% 至約75%的脂質(zhì)體復(fù)合的阿米卡星。
94. 權(quán)利要求85-93中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述脂質(zhì)體包含單層脂 囊、多層脂囊或它們的混合物。
95. 權(quán)利要求85-94中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述氨基糖苷選自阿米 卡星、安普霉素、阿貝卡星、阿司米星、卷曲霉素、地貝卡星、新霉素B、慶大霉素、潮霉素B、 異帕米星、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、rhodestreptomycin、核糖霉素、西索米 星、大觀霉素、鏈霉素、妥布霉素、甲基姿蘇霉素或它們的組合。
96. 權(quán)利要求71-95中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其以每分鐘約0. 55至約0. 70 克的速率，或以每分鐘約〇. 60至約0. 70克的速率，或以每分鐘約0. 65至約0. 70克的速率 生成。
97. 權(quán)利要求85-96中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中通過光散射測(cè)量的平均 脂質(zhì)體尺寸為約265nm。
98. 權(quán)利要求30-51中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者具有囊性纖維化。
99. 權(quán)利要求30-51和98中任一項(xiàng)的方法，其中所述肺部感染為非結(jié)核性分枝桿菌感 染。
100. 權(quán)利要求30-51和98中任一項(xiàng)的方法，其中所述肺部感染為假單胞菌感染。
101. 權(quán)利要求30-51和98中任一項(xiàng)的方法，其中所述肺部感染為伯克霍爾德菌感染。
102.權(quán)利要求100的方法，其中所述假單胞菌感染為銅綠假單胞菌感染。
104. 權(quán)利要求101的方法，其中所述伯克霍爾德菌感染為以下細(xì)菌引起的感染：類 鼻疽伯克霍爾德菌（B. pseudomallei)、洋蔥伯克霍爾德菌（B.c印aci)、洋蔥伯克霍爾 德菌復(fù)合體（B.c印acia complex)、勉強(qiáng)伯克霍爾德菌（B.dolosa)、真菌伯克霍爾德菌 (B. fungorum)、唐菖蒲伯克霍爾德菌（B. gladioli)、多食伯克霍爾德菌（B. multivorans)、 越南伯克霍爾德菌（B.vietnamiensis)、類鼻疽伯克霍爾德菌（B. pseudomallei)、阿菲拉 伯克霍爾德菌（B. ambifaria)、須芒草伯克霍爾德菌（B. andropogonis)、B. anthina、巴西 伯克霍爾德菌（B. brasilensis)、卡萊多尼亞伯克霍爾德菌（B. caledonica)、卡瑞苯西伯 克霍爾德菌（B. caribensisor)或石竹伯克霍爾德菌（B. caryophylli)。
105. 權(quán)利要求99的方法，其中所述非結(jié)核性分枝桿菌感染為鳥分枝桿菌感染。
106. 權(quán)利要求105的方法，其中所述鳥分枝桿菌感染為鳥分枝桿菌人豬亞種 (Mycobacterium avium subsp. hominissuis)感染。
107. 權(quán)利要求99的方法，其中所述非結(jié)核性分枝桿菌感染為膿腫分枝桿菌感染。
108. 權(quán)利要求99的方法，其中所述非結(jié)核性分枝桿菌感染為鳥分枝桿菌復(fù)合體（鳥分 枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌）感染。
109. 權(quán)利要求99的方法，其中所述非結(jié)核性分枝桿菌感染選自鳥分枝桿菌 (M. avium)、鳥分枝桿菌人豬亞種（MAH)、膿腫分枝桿菌（M. abscessus)、龜分枝桿菌 (M. chelonae)、博氏分枝桿菌（M. bolletii)、堪薩斯分枝桿菌（M. kansasii)、潰瘍分 枝桿菌（M.ulcerans)、鳥分枝桿菌、鳥分枝桿菌復(fù)合體（M. avium complex, MAC)(鳥分 枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌）、出眾分枝桿菌（M. conspicuum)、堪薩斯分枝桿菌、夕卜來分枝 桿菌（M. peregrinum)、致免疫分枝桿菌（M. immunogenum)、蟾蜍分枝桿菌（M. xenopi)、 海分枝桿菌（M. marinum)、瑪爾摩分枝桿菌（M. malmoense)、海分枝桿菌、產(chǎn)粘液分 枝桿菌（M. mucogenicum)、不產(chǎn)色分枝桿菌（M. nonchromogenicum)、療病分枝桿菌 (M. scrofulaceum)、猿猴分枝桿菌（M. simiae)、恥垢分枝桿菌（M. smegmatis)、蘇爾加 分枝桿菌（M. szulgai)、土地分枝桿菌（M. terrae)、土地分枝桿菌復(fù)合體（M. terrae complex)、嗜血分枝桿菌（M. haemophilum)、日內(nèi)瓦分枝桿菌（M. genavense)、亞洲分枝桿 菌（M.asiaticum)、下出分枝桿菌（M.shimoidei)、戈登分枝桿菌（M.gordonae)、不產(chǎn)色 分枝桿菌、三重分枝桿菌（M. triplex)、緩黃分枝桿菌（M. lentiflavum)、隱藏分枝桿菌 (M. celatum)、偶然分枝桿菌（M. fortuitum)、偶然分枝桿菌復(fù)合體（M. fortuitum complex) (偶然分枝桿菌和龜分枝桿菌）或它們的組合。
110. 權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述氨基糖苷的濃度為約50mg/mL或更大； 或約60mg/mL或更大；或約70mg/mL或更大。
111. 權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述氨基糖苷的濃度為約70mg/mL、約71mg/ mL、約 72mg/mL、約 73mg/mL、約 74mg/mL、約 75mg/mL、約 76mg/mL、約 77mg/mL、約 78mg/mL 或 約 79mg/mL。
112. 權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述氨基糖苷的濃度為約60mg/mL至約 80mg/mL〇
113. 權(quán)利要求110-112中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述氨基糖苷為阿米卡星。
114. 權(quán)利要求113的系統(tǒng)，其中所述氨基糖苷為阿米卡星硫酸鹽。
115. 權(quán)利要求30-70和98-109中任一項(xiàng)的方法，其中所述氨基糖苷的濃度為約50mg/ mL或更大；或約60mg/mL或更大；或約70mg/mL或更大。
116. 權(quán)利要求30-70和98-109中任一項(xiàng)的方法，其中所述氨基糖苷的濃度為約70mg/ mL、約 71mg/mL、約 72mg/mL、約 73mg/mL、約 74mg/mL、約 75mg/mL、約 76mg/mL、約 77mg/mL、約 78mg/mL 或約 79mg/mL。
117. 權(quán)利要求30-70和98-109中任一項(xiàng)的方法，其中所述氨基糖苷的濃度為約60mg/ mL 至約 80mg/mL。
118. 權(quán)利要求30-70和98-109中任一項(xiàng)的方法，其中所述氨基糖苷的濃度為約70mg/ mL 至約 80mg/mL。
119. 權(quán)利要求116-118中任一項(xiàng)的方法，其中所述氨基糖苷為阿米卡星。
120. 權(quán)利要求119的方法，其中所述氨基糖苷為阿米卡星硫酸鹽。
121. 權(quán)利要求71-97中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述氨基糖苷的濃度為 約50mg/mL或更大；或約60mg/mL或更大；或約70mg/mL或更大。
122. 權(quán)利要求71-97中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述氨基糖苷的濃度 為約 70mg/mL、約 71mg/mL、約 72mg/mL、約 73mg/mL、約 74mg/mL、約 75mg/mL、約 76mg/mL、約 77mg/mL、約 78mg/mL 或約 79mg/mL。
123. 權(quán)利要求71-97中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述氨基糖苷的濃度為 約 60mg/mL 至約 80mg/mL。
124. 權(quán)利要求71-97中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述氨基糖苷的濃度為 約 70mg/mL 至約 80mg/mL。
125. 權(quán)利要求122-124中任一項(xiàng)的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述氨基糖苷為阿米 卡星。
126. 權(quán)利要求125的脂質(zhì)體氨基糖苷氣霧劑，其中所述氨基糖苷為阿米卡星硫酸鹽。
127. 權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述肺部感染為非結(jié)核性分枝桿菌肺部感 染。
128. 權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述肺部感染為假單胞菌肺部感染。
129. 權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述肺部感染為伯克霍爾德菌肺部感染。
130. 權(quán)利要求128的系統(tǒng)，其中所述假單胞菌感染為銅綠假單胞菌肺部感染。
131. 權(quán)利要求129的系統(tǒng)，其中所述伯克霍爾德菌肺部感染為以下細(xì)菌的肺部感染， 所述細(xì)菌為：類鼻疽伯克霍爾德菌、洋蔥伯克霍爾德菌、洋蔥伯克霍爾德菌復(fù)合體、勉強(qiáng)伯 克霍爾德菌、真菌伯克霍爾德菌、唐菖蒲伯克霍爾德菌、多食伯克霍爾德菌、越南伯克霍爾 德菌、類鼻疽伯克霍爾德菌、阿菲拉伯克霍爾德菌、須芒草伯克霍爾德菌、B. anthina、巴西 伯克霍爾德菌、卡萊多尼亞伯克霍爾德菌、卡瑞苯西伯克霍爾德菌或石竹伯克霍爾德菌。
132. 權(quán)利要求127的系統(tǒng)，其中所述非結(jié)核性分枝桿菌肺部感染為以下細(xì)菌的肺部感 染：鳥分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、龜分枝桿菌、博氏分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、潰瘍分枝桿 菌、鳥分枝桿菌、鳥分枝桿菌復(fù)合體（MAC)(鳥分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌）、出眾分枝桿菌、 堪薩斯分枝桿菌、外來分枝桿菌、致免疫分枝桿菌、蟾蜍分枝桿菌、海分枝桿菌、瑪爾摩分枝 桿菌、海分枝桿菌、產(chǎn)粘液分枝桿菌、不產(chǎn)色分枝桿菌、瘰疬分枝桿菌、猿猴分枝桿菌、恥垢 分枝桿菌、蘇爾加分枝桿菌、土地分枝桿菌、土地分枝桿菌復(fù)合體、嗜血分枝桿菌、日內(nèi)瓦分 枝桿菌、亞洲分枝桿菌、下出分枝桿菌、戈登分枝桿菌、不產(chǎn)色分枝桿菌、三重分枝桿菌、緩 黃分枝桿菌、隱藏分枝桿菌、偶然分枝桿菌、偶然分枝桿菌復(fù)合體（偶然分枝桿菌和龜分枝 桿菌）或它們的組合。
133. 權(quán)利要求132的系統(tǒng)，其中所述非結(jié)核性分枝桿菌肺部感染為膿腫分枝桿菌肺部 感染。
134. 權(quán)利要求132的系統(tǒng)，其中所述非結(jié)核性分枝桿菌肺部感染為鳥分枝桿菌肺部感 染。
135. 權(quán)利要求134的系統(tǒng)，其中所述非結(jié)核性分枝桿菌肺部感染為鳥分枝桿菌人豬亞 種肺部感染。
137. 權(quán)利要求30-39、41和44-70任一項(xiàng)的方法，其中所述氨基糖苷選自AC4437、阿 米卡星、安普霉素、阿貝卡星、阿司米星、卡那霉素B、波爾霉素、妥布霉素、卷曲霉素、地貝 卡星、達(dá)替米星、依替米星、新霉素B、慶大霉素、H107、潮霉素、潮霉素B、肌胺霉素、K-4619、 異帕米星、KA-5685、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、plazomicin、核糖霉素、西索米 星、rhodestreptomycin、山梨醇菌素、大觀霉素、糖多孢菌素、鏈霉素、妥布霉素、甲基姿蘇 霉素、威替米星或它們的組合。
138. 權(quán)利要求1-3、6-29和110-114中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述氨基糖苷選自AC4437、 阿米卡星、安普霉素、阿貝卡星、阿司米星、卡那霉素B、波爾霉素、妥布霉素、卷曲霉素、地貝 卡星、達(dá)替米星、依替米星、新霉素B、慶大霉素、H107、潮霉素、潮霉素B、肌胺霉素、K-4619、 異帕米星、KA-5685、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龍霉素、plazomicin、核糖霉素、西索米 星、rhodestreptomycin、山梨醇菌素、大觀霉素、糖多孢菌素、鏈霉素、妥布霉素、甲基姿蘇 霉素、威替米星或它們的組合。
139. 權(quán)利要求1-29、110-114和138中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述水性分散體為脂質(zhì)體復(fù) 合的氨基糖苷的水性懸浮液。
140. 權(quán)利要求1-29、110-114和138中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述水性分散體為脂質(zhì)體復(fù) 合的氨基糖苷的水溶液。
141. 權(quán)利要求30-70U15-120和137中任一項(xiàng)的方法，其中所述水性分散體為脂質(zhì)體 復(fù)合的氨基糖苷的水性懸浮液。
142. 權(quán)利要求30-70U15-120和137中任一項(xiàng)的方法，其中所述水性分散體為脂質(zhì)體 復(fù)合的氨基糖苷的水溶液。
143. 權(quán)利要求30-51和98中任一項(xiàng)的方法，其中所述肺部感染與支氣管擴(kuò)張相關(guān)。
144. 權(quán)利要求143的方法，其中所述水性分散體為脂質(zhì)體復(fù)合的氨基糖苷的水性懸浮 液。
145. 權(quán)利要求143的方法，其中所述水性分散體為脂質(zhì)體復(fù)合的氨基糖苷的水溶液。
146. 權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的系統(tǒng)，其中所述肺部感染與支氣管擴(kuò)張相關(guān)。
【文檔編號(hào)】A61P11/00GK104349783SQ201380030763
【公開日】2015年2月11日 申請(qǐng)日期:2013年5月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月21日
【發(fā)明者】W.帕金斯, V.馬利尼恩, X.李, B.米勒, D.塞德爾, P.霍爾茲曼, H.舒爾茨, M.哈恩 申請(qǐng)人:英斯麥德公司