恩替卡韋的藥物組合物及制造方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療乙型肝炎病毒感染的無(wú)粘結(jié)劑藥物組合物，其包含至少一種基于鳥嘌呤的抗病毒活性藥物成分。更特別的是，本發(fā)明涉及包含以下的口服藥物組合物：包含治療有效量的恩替卡韋和至少一種顆粒內(nèi)藥學(xué)上可接受的賦形劑的無(wú)粘結(jié)劑顆粒；至少一種顆粒外藥物賦形劑及任選的防潮包衣。還公開(kāi)了制造無(wú)粘結(jié)劑藥物組合物的方法。
【專利說(shuō)明】恩替卡韋的藥物組合物及制造方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療乙型肝炎病毒感染的口服藥物組合物。更特別地，本發(fā)明涉 及無(wú)粘結(jié)劑藥物組合物和包括顆粒的藥物組合物（所述顆粒無(wú)粘結(jié)劑并包含基于鳥嘌呤 的抗病毒活性藥物成分）及所述藥物組合物的制造方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 恩替卡韋是一種用于治療乙型肝炎感染的口服抗病毒藥物。恩替卡韋是具有針對(duì) 乙型肝炎（HBV)的選擇活性的鳥苷核苷類似物，其抑制病毒復(fù)制過(guò)程中的逆轉(zhuǎn)錄、DNA復(fù)制 和轉(zhuǎn)錄。
[0004] 恩替卡韋還有助于防止乙型肝炎病毒倍增并感染新肝細(xì)胞，還用于治療HIV/AIDS 感染的成人的慢性乙型肝炎。
[0005] 恩替卡韋的化學(xué)名是2-氨基-1，9-二氫-9-[ (1S，3R，4S) -4-羥基-3-(羥基甲 基）-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮單水合物。其分子式是C12H 15N5O3 · H2O,對(duì)應(yīng)的分 子量為295. 3。
[0006] 恩替卡韋具有以下的結(jié)構(gòu)式：
[0007]
【權(quán)利要求】
1. 一種藥物組合物，其包含： a) 無(wú)粘結(jié)劑顆粒，其包含： i) 至少一種基于鳥嘌呤的抗病毒活性藥物成分； ii) 至少一種顆粒內(nèi)藥學(xué)上可接受的賦形劑； b) 至少一種顆粒外藥物賦形劑；和 c) 任選的防潮包衣； 其中所述組合物適于治療乙型肝炎病毒感染。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述基于鳥嘌呤的抗病毒活性藥物成分 選自由以下組成的抗病毒劑組：拉米夫定、聚乙二醇化干擾素、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫 定、替諾福韋及其組合。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述基于鳥嘌呤的抗病毒活性藥物成分是 恩替卡韋或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中恩替卡韋存在的量在約0. Img至約5. Omg 的范圍內(nèi)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述組合物包含約0. Img恩替卡韋。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述組合物包含約0. 5mg恩替卡韋。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述組合物包含約I. Omg恩替卡韋。
8. -種藥物組合物，其包含： a) 包含治療有效量的恩替卡韋和至少一種顆粒內(nèi)藥學(xué)上可接受的賦形劑的無(wú)粘結(jié)劑 顆粒； b) 至少一種顆粒外藥學(xué)上可接受的賦形劑，和 c) 任選的防潮包衣， 其中所述組合物意在治療乙型肝炎病毒感染。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的賦形劑 選自：填充物、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、包衣聚合物及其組合。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述填充物選自：微晶纖維素、纖維素、磷 酸二氫鈣、碳酸鈣、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、麥芽酚、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、 馬鈴薯淀粉及其組合。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述填充物是乳糖一水合物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中乳糖存在量的范圍在所述總組合物的約 30% w/w 至約 70% w/w 內(nèi)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述填充物是微晶纖維素。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中微晶纖維素存在量的范圍在所述總組合 物的約30% w/w至約70% w/w內(nèi)。
15. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述崩解劑選自：交聚維酮、羥基乙酸淀 粉鈉、預(yù)膠化淀粉鈉、改性玉米淀粉及其組合。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述崩解劑是交聚維酮。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中交聚維酮存在量的范圍在所述總組合物 的約2. 0% w/w至約10% w/w內(nèi)。
18. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述潤(rùn)滑劑選自：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鋁、山崳酸甘油酯、氫化植物油及其組合。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂并且存在量的范 圍在所述總組合物的約〇. 1% w/w至約2 % w/w內(nèi)。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述顆粒內(nèi)藥物賦形劑包含 填充物和崩解劑。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述填充物包括微晶纖維素和乳糖。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的藥物組合物，其中所述崩解劑包括交聚維酮。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1至8和20至22中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述顆粒外藥物 賦形劑包含填充物和崩解劑。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其中所述填充物包括微晶纖維素。
25. 根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的藥物組合物，其中所述崩解劑包括交聚維酮。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1至8和20至25中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物 包含潤(rùn)滑劑。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
28. 根據(jù)權(quán)利要求1至27中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述防潮包衣選自：基于 PVA 的 Opadry ?、Opadry ? AMB、Opadry ? 200 及其混合物。
29. -種用于口服施用的無(wú)粘結(jié)劑藥物組合物，其包含： a) 恩替卡韋； b) 乳糖； c) 微晶纖維素； d) 交聚維酮； e) 硬脂酸鎂，和 f) 任選的防潮包衣， 其中所述組合物意在治療乙型肝炎病毒感染。
30. 根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述口服藥物組合物是片 劑或膠囊。
31. 根據(jù)權(quán)利要求1至30中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物通過(guò)濕法制粒 法來(lái)制造。
32. -種制造根據(jù)權(quán)利要求1所述的無(wú)粘結(jié)劑藥物組合物的方法，其包括以下步驟： (1) 制備制粒溶液； (2) 制粒； (3) 干燥； (4) 顆粒外混合； (5) 潤(rùn)滑，和 ￠)壓制。
33. -種制造用于口服施用的包含無(wú)粘結(jié)劑顆粒、至少一種顆粒外藥物賦形劑和任選 的防潮包衣的藥物組合物的方法，所述無(wú)粘結(jié)劑顆粒包含治療有效量的恩替卡韋、至少一 種顆粒內(nèi)藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述方法包括以下步驟： (1) 將恩替卡韋溶解于含有脫水酒精和純化水的水醇溶液中； (2) 制備制粒溶液； (3) 添加填充物和崩解劑至高剪切制粒機(jī)中并混合； (4) 添加步驟（2)的制粒溶液至步驟（3)的混合共混物中； (5) 用脫水酒精和純化水沖洗容器并將該溶液在攪拌下添加至所述高剪切滾筒中； (6) 干燥從步驟（5)獲得的濕顆粒； (7) 篩選步驟（6)經(jīng)干燥的顆粒以獲得均勻塊狀的游離顆粒； (8) 添加步驟（7)的顆粒至箱式攪拌器中； (9) 添加填充物和崩解劑至步驟（8)的共混物中并混合； (10) 添加潤(rùn)滑劑至步驟（7)的顆粒中； (11) 添加步驟（10)的顆粒至步驟（9)的共混物中并混合； (12) 壓制步驟（11)的內(nèi)容物；和 (13) 任選地，用包衣分散體包覆步驟（12)的內(nèi)容物。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的制造藥物組合物的方法，其中步驟（3)中包括的填充物包 括乳糖和微晶纖維素。
35. 根據(jù)權(quán)利要求33或34所述的制造藥物組合物的方法，其中步驟（9)中包括的填充 物包括微晶纖維素。
36. 根據(jù)權(quán)利要求33至35中任一項(xiàng)所述的制造藥物組合物的方法，其中所述崩解劑是 交聚維酮。
37. 根據(jù)權(quán)利要求33至36中任一項(xiàng)所述的制造藥物組合物的方法，其中所述潤(rùn)滑劑是 硬脂酸鎂。
【文檔編號(hào)】A61K31/522GK104363896SQ201380030696
【公開(kāi)日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2013年5月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月31日
【發(fā)明者】M·菲利普, N·泰爾沃 申請(qǐng)人:制藥科學(xué)公司