抑制病毒聚合酶的組合物和方法
【專利摘要】本發(fā)明提供如本文所述的式I化合物：　　　　　　(I)式I化合物可用于抑制病毒RNA聚合酶活性和病毒復(fù)制的方法中。本發(fā)明還提供包含式I化合物的藥物組合物以及使用式I化合物治療病毒感染的方法。
【專利說明】抑制病毒聚合酶的組合物和方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng) 本申請(qǐng)要求2012年4月18日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/625, 994號(hào)的優(yōu)先權(quán)權(quán)益。
[0002] 發(fā)明背景 病毒造成包括哺乳動(dòng)物且特別是人類的動(dòng)物中的許多感染性疾病。與細(xì)菌感染不同， 對(duì)于病毒感染的預(yù)防和治療，只有相對(duì)較少的藥劑有效?，F(xiàn)在已經(jīng)充分了解了病毒性疾病 的生物學(xué)，包括病毒基因組轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)譯和復(fù)制。在含RNA的病毒中，一種重要的酶是RNA依 賴性RNA聚合酶，其負(fù)責(zé)病毒基因組復(fù)制。RNA依賴性RNA聚合酶為在具有負(fù)義RNA、且無 DNA階段的所有含RNA的病毒的基因組中編碼的必要蛋白。該酶催化與指定RNA模板互補(bǔ) 的RNA鏈的合成。因?yàn)椴《镜膹?fù)制依賴RNA聚合酶，所以該酶是新型抗病毒化合物的研發(fā) 中有前途的靶標(biāo)。
[0003] 發(fā)明概述 本發(fā)明提供在抑制病毒RNA聚合酶活性或病毒復(fù)制和治療病毒感染中使用的式I化合 物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽。所述化合物通過活性藥物成分的有利藥物動(dòng)力學(xué)、特別是結(jié) 合腸道施用，包括特別是口服來部分地表征。本發(fā)明還提供包含一種或多種式I化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物以及其制備方法。本發(fā)明還提供抑制病毒RNA聚合酶活 性、病毒復(fù)制和治療病毒感染的方法。
[0004] 附圖簡(jiǎn)述 圖1為描繪在將化合物12i (三角形，對(duì)照）和化合物30f (圓形，實(shí)驗(yàn)）單劑量口服 給大鼠之后化合物12i的血漿藥物動(dòng)力學(xué)的曲線圖，N = 4只/組。
[0005] 圖2為描繪化合物12i (CMPD 1)對(duì)被黃熱病毒感染的倉(cāng)鼠的存活率的影響的 曲線圖。**，與安慰劑相比較，Ρ〈〇·〇1。***，與安慰劑相比較，P〈〇.〇〇l。dpi (days post infection):感染后的天數(shù)。
[0006] 發(fā)明詳述 本發(fā)明的一方面為由式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
【權(quán)利要求】
1. 由式（I)表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中：
L1、L2、L3、L4、L5和L 6各自獨(dú)立地為鍵或-C (R°) 2-0_連接基團(tuán)； R°在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H或（C1-C6)烷基； R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自H、氨?；?、氨基硫?；?、酰基、R ltlOC (O)-、磷?；桶被柞?基； R1和R2合起來或R2和R3合起來選自羰基、硫羰基、磷?；停– 1-C6)烷基磷?；?； R4、R5和R6各自獨(dú)立地選自H、?；⒘柞；?、烷硫基、RltlOC(O)-和氨基烷基； R7為H ;或R6、R7和它們所連接的氮合起來代表-N=CR2qR21 ; Rltl在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、（C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基； R2tl和R21各自獨(dú)立地選自H、烷基、氨基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基； 條件是由式（I)表示的化合物不是
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中L4、L5、L6和L7各自為鍵；且R 4、R5、R6和R7各自為H。
3. 權(quán)利要求2的化合物，其中L1-R1和L2-R2相同。
4. 權(quán)利要求3的化合物，其中L1-R1和L2-R2各自為H。
5. 權(quán)利要求3的化合物，其中L3-R3為H。
6. 權(quán)利要求2的化合物，其中L2-R2和L3-R3相同。
7. 權(quán)利要求6的化合物，其中L2-R2和L3-R3各自為H。
8. 權(quán)利要求6的化合物，其中L1-R1為H。
9. 權(quán)利要求2的化合物，其中L1-R1和L3-R3相同。
10. 權(quán)利要求9的化合物，其中L1-R1和L3-R3各自為H。
11. 權(quán)利要求9的化合物，其中L2-R2為H。
12. 權(quán)利要求2的化合物，其中L1-!?1、L2-R2和L 3-R3相同。
13. 權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其中氨?；诿看纬霈F(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-C(=0) CH (NH2) (CH2) nCHR3〇R31，其中 η為0或1 ;且 R3tl和R31各自獨(dú)立地選自H、（C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基。
14. 權(quán)利要求13的化合物，其中R3tl和R31各自獨(dú)立地選自H和（C1-C 6)烷基。
15. 權(quán)利要求14的化合物，其中R3tl和R31各自獨(dú)立地為（C1-C 6)烷基。
16. 權(quán)利要求15的化合物，其中η為O ;且R3tl和R31各自獨(dú)立地為甲基。
17. 權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其中氨基硫?；诿看纬霈F(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-C(=S) CH (NH2) (CH2) nCHR3〇R31，其中 η為O或1 ;且 R3tl和R31各自獨(dú)立地選自H、（C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基。
18. 權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的化合物，其中?；诿看纬霈F(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-C(=0)R4°，其 中R40選自H、（C「C 6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基。
19. 權(quán)利要求18的化合物，其中R4tl為H。
20. 權(quán)利要求18的化合物，其中R4tl為（C1-C6)烷基。
21. 權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物，其中Rici在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H。
22. 權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物，其中Rltl在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為（C1-C6)烷基。
23. 權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)的化合物，其中氨基磷?；诿看纬霈F(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-P (=0) (0R5°) NR51R52,其中 R5tl選自H、（C1-C6)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳烷基和-(CH 2)mSC(=0) C (CH3) 2CH20H ； m為1或2 ; R51為H或（C「C6)烷基；且 R52選自H、（C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和-CR 6°R61C(=0)0R62,其中 R6tl和R61各自獨(dú)立地為H或（C1-C6)烷基；且 R62選自H、（C1-C6)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基。
24. 權(quán)利要求23的化合物，其中R5tl為H。
25. 權(quán)利要求23的化合物，其中R5tl為芳基。
26. 權(quán)利要求 23 的化合物，其中 R5tl 為 _(CH2)mSC(=0)C(CH3)2CH 20H。
27. 權(quán)利要求26的化合物，其中m為2。
28. 權(quán)利要求23-27中任一項(xiàng)的化合物，其中R51為H。
29. 權(quán)利要求23-28中任一項(xiàng)的化合物，其中R52為芳烷基。
30. 權(quán)利要求23-28中任一項(xiàng)的化合物，其中R52為-CR60R61C(=0)0R 62。
31. 權(quán)利要求30的化合物，其中R6tl為H ;R61為（C「C6)烷基；且R62為（C「C6)烷基。
32. 權(quán)利要求1的化合物，其中L1、L2和L3各自為鍵；且R1、R 2和R3各自為H。
33. 權(quán)利要求32的化合物，其中R7為H ;L4、L5和L6各自為鍵；且R4、R 5和R6中的任意 兩個(gè)各自為H。
34. 權(quán)利要求33的化合物，其中R4和R5各自為H。
35. 權(quán)利要求33的化合物，其中R5和R6各自為H。
36. 權(quán)利要求33的化合物，其中R4和R6各自為H。
37. 權(quán)利要求33-36中任一項(xiàng)的化合物，其中R4、R5和R6的任意R ltlOC(O)-的Rltl為H 或（C1-C6)烷基。
38. 權(quán)利要求33-36中任一項(xiàng)的化合物，其中R4、R5和R6的任意氨基烷基 為-CH 2N(CH3)20
39. 權(quán)利要求32的化合物，其中L4、L5和L6各自為鍵；且R6、R 7和它們所連接的氮合起 來代表-N=CR2qR21。
40. 權(quán)利要求39的化合物，其中R2tl為H且R21為氨基。
41. 權(quán)利要求39或40的化合物，其中R4和R5各自為H。
42. 權(quán)利要求32的化合物，其中R7為H ;L4、L5和L6中的至少一個(gè)為連接基團(tuán)；且與所 述至少一個(gè)連接基團(tuán)連接的任意R 4、R5或R6為磷酰基。
43. 權(quán)利要求1的化合物，其選自：
__M
殳其藥學(xué)上可接受的鹽。
44. 權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示：
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
45. 權(quán)利要求1的化合物，其選自： (S) - ((2R，3R，4S，5S) -2-氨基-3-甲基丁酸 5- (4-氨基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧 啶-7-基）_3, 4-二羥基吡咯烷-2-基）甲酯； (25,35)-((21?，31?，45,55)-2-氨基-3-甲基戊酸5-(4-氨基-5!1-吡咯并[3,2-(1]嘧 啶-7-基）_3, 4-二羥基吡咯烷-2-基）甲酯； (S) - ((2R，3R，4S，5S) -2-氨基-4-甲基戊酸 5- (4-氨基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧 啶-7-基）_3, 4-二羥基吡咯烷-2-基）甲酯； (2S，2' S) - (2S，3S，4R，5R)-雙（2-氨基-3-甲基丁酸）2- (4-氨基-5H-吡咯并[3, 2-d] 嘧啶-7-基）-5-(羥基甲基）吡咯烷-3, 4-二基酯； (S)-(2R，3R，4S，5S)-2-氨基-3-甲基丁酸 5-(4-氨基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧 啶-7-基）-4-羥基-2-(羥基甲基）吡咯烷-3-基酯； (S)-(2S，3S，4R，5R)-2-氨基-3-甲基丁酸 2-(4-氨基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧 啶-7-基）-4-羥基-5-(羥基甲基）吡咯烷-3-基酯；及 其藥學(xué)上可接受的鹽。
46. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和 藥學(xué)上可接受的載體。
47. 抑制病毒復(fù)制的方法，其包括： 使病毒與有效量的權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
48. 治療受試者的病毒感染的方法，其包括： 向有需要的受試者施用有效量的權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽。
49. 權(quán)利要求47或48的方法，其中所述病毒選自RNA病毒。
50. 權(quán)利要求49的方法，其中所述病毒選自正粘病毒科（orthomyxovirid)、副粘病毒 科（paramyxoviridae)、砂粒病毒科（arenaviridae)、布尼亞病毒科（bunyaviridae)、黃病 毒科（flaviviridae)、絲狀病毒科（filoviridae)、披膜病毒科（togaviridae)、小核糧核酸 病毒科（picornaviridae)和冠狀病毒科（coronaviridae)。
51. 權(quán)利要求50的方法，其中所述病毒選自腺病毒（adenovirus)、鼻病毒 (rhinovirus)、甲型肝炎病毒（hepatitis A virus)、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus)、 脊髓灰質(zhì)炎病毒（polio virus)、麻疫病毒（measles virus)、埃博拉病毒（Ebola virus)、 柯薩奇病毒（Coxsackie virus)、西尼羅病毒（West Nile virus)、天花病毒（smallpox virus)、黃熱病毒（yellow fever virus)、登革熱病毒（Dengue Fever virus)、甲型流 感病毒（influenza A virus)、乙型流感病毒（influenza B virus)、拉沙病毒（lassa virus)、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus)、胡 寧病毒（Junin virus)、machuppo 病毒（machuppo virus)、瓜納里多病毒（guanarito virus)、漢坦病毒（hantavirus)、立谷熱病毒（Rift Valley Fever virus)、拉克羅斯病 毒（La Crosse virus)、加利福尼亞腦炎病毒（California encephalitis virus)、克里 米亞-剛果病毒（Crimean-Congo virus)、馬爾堡病毒（Marburg virus)、日本腦炎病毒 (Japanese encephalitis virus)、基薩諾爾森林病病毒（Kyasanur Forest virus)、委內(nèi) 瑞拉馬腦炎病毒（Venezuelan equine encephalitis virus)、東方馬腦炎病毒（eastern equine encephalitis virus)、西方馬腦炎病毒（western equine encephalitis virus)、 嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS)病毒、副流感病毒 (parainfluenza virus)、呼吸道融合病毒（respiratory syncytial vitus)、龐塔托魯 病毒（Punta Toro virus)、塔卡里伯病毒（Tacaribe virus)和皮欽德病毒（Pichinde virus)〇
52. 權(quán)利要求51的方法，其中所述病毒選自腺病毒（adenovirus)、登革熱病毒（Dengue Fever virus)、馬爾堡病毒（Marburg virus)、甲型流感病毒（influenza A virus)、乙型 流感病毒（influenza B virus)、胡寧病毒（Junin virus)、麻疫病毒（measles virus)、副 流感病毒（parainfluenza virus)、皮欽德病毒（Pichinde virus)、龐塔托魯病毒（Punta Toro virus)、呼吸道融合病毒（respiratory syncytial vitus)、鼻病毒（rhinovirus)、 立谷熱病毒（Rift Valley Fever virus)、SARS 病毒、塔卡里伯病毒（Tacaribe virus)、委 內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒（Venezuelan equine encephalitis virus)、西尼羅病毒（West Nile virus)和黃熱病毒（yellow fever virus)。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述病毒選自埃博拉病毒（Ebola virus)、黃熱病 毒（yellow fever virus)、馬爾堡病毒（Marburg virus)、甲型流感病毒（influenza A virus)和乙型流感病毒（influenza B virus)。
【文檔編號(hào)】A61K31/706GK104379146SQ201380031507
【公開日】2015年2月25日 申請(qǐng)日期:2013年4月17日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月18日
【發(fā)明者】P.L.科蒂安, Y.S.巴布 申請(qǐng)人:拜奧克里斯特制藥公司